專利名稱：含有肝素鋅的組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，涉及含有肝素鋅的組合物及其治療燒燙傷的用途。使用本發(fā)明組合物可以制備乳膏、油膏、凝膠、散劑、膜劑和涂膜劑，用于治療燒燙傷具有加快傷口愈合和減少瘢痕形成的優(yōu)點(diǎn)。
背景技術(shù)：
肝素來源于動(dòng)物組織，是一類硫酸糖胺聚糖，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其基本骨架是由糖醛酸和葡萄糖胺以糖苷鍵連接起來的重復(fù)二糖單位組成的多糖鏈，其中糖醛酸有艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸，各單糖殘基硫酸化和乙酰化情況變化較多，有N-硫酸基、N-乙酰基和不同位置的O-硫酸基(酯)。未分級(jí)肝素分子量3000～30000道爾頓，平均分子量12000～15000道爾頓，平均分子量為3000～8000道爾頓的產(chǎn)品稱為低分子肝素。抗凝血和抗血栓是肝素最主要的生理活性，同時(shí)有引起血小板減少和出血的副作用。低分子肝素由于抗凝血酶活性降低，在抗血栓形成的同時(shí)減少了出血的危險(xiǎn)，另外它還有生物利用度高，體內(nèi)半衰期長等優(yōu)點(diǎn)，成為目前肝素產(chǎn)品開發(fā)的熱點(diǎn)。肝素應(yīng)用于臨床已有近70年的歷史，主要用于抗凝血、防治血栓性疾病及改善局部微循環(huán)。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，肝素應(yīng)用于燒傷治療可以緩解疼痛、抗凝、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管再生、恢復(fù)局部供血、并能影響膠原的合成和降解，創(chuàng)面愈合后皮膚光滑、減少瘢痕和瘢痕攣縮，還能保護(hù)腸道屏障功能，保護(hù)及改善肺和腎的功能，提高肌體免疫力，預(yù)防感染。
目前上市的肝素產(chǎn)品為肝素鈉和肝素鈣，有注射液、乳膏和口含片等，其它的肝素鹽臨床還未見使用。臨床皮膚使用的肝素、低分子肝素及類肝素藥均為肝素鈉的制劑，主要用于淺表性靜脈炎、靜脈曲張性靜脈炎、靜脈曲張和硬化術(shù)后的輔助治療、血腫、挫傷、腫脹和水腫、血栓性靜脈炎，由靜脈輸液和注射引起的滲出、軟組織挫傷、凍瘡、皺裂、濕疹、抑制疤痕形成和軟化疤痕。眾所周知，鋅鹽應(yīng)用于皮膚創(chuàng)面具有收斂作用，可使創(chuàng)面干燥、結(jié)痂和促進(jìn)愈合，肝素鋅應(yīng)用于燒燙傷創(chuàng)面，集肝素和鋅鹽的作用于一體，可明顯加快愈合速度，減少感染和炎癥發(fā)生，改善創(chuàng)面愈合質(zhì)量，治療效果優(yōu)于肝素鈉鹽和肝素鈣鹽。肝素產(chǎn)品最主要的不良反應(yīng)是出血，有活動(dòng)性出血及潰瘍、有肝素過敏史或血小板減少、有出血體質(zhì)等情況為肝素的禁忌癥。然而實(shí)驗(yàn)證明，大劑量肝素鈉用于燒傷后早期(缺血、酸中毒期)，每天使用前測(cè)凝血時(shí)間15～30min為安全范圍，燒傷后早期采用局部用藥直到創(chuàng)面愈合，未發(fā)現(xiàn)明顯的抗凝陽性結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一系列含有肝素鋅的組合物，所述組合物用于制備治療燒燙傷的乳膏、油膏、凝膠、散劑、膜劑和涂膜劑，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，具有明顯加快愈合速度、減少感染和炎癥發(fā)生、改善創(chuàng)面愈合質(zhì)量等作用。
本發(fā)明含有肝素鋅的組合物，含有(按重量計(jì))a)0.1％到50％的肝素鋅作為活性成分；b)1％到90％的至少一種多糖，選自透明質(zhì)酸鹽，硫酸軟骨素鹽，殼聚糖和海藻酸鹽；c)其余量是藥物制劑常用的輔料。
本發(fā)明組合物中含有的肝素鋅優(yōu)選平均分子量范圍在3000～8000道爾頓的低分子肝素鋅。
本發(fā)明組合物中含有的透明質(zhì)酸鹽為透明質(zhì)酸納，透明質(zhì)酸鉀，透明質(zhì)酸鈣或透明質(zhì)酸鋅的一種。
本發(fā)明組合物中含有的硫酸軟骨素鹽為硫酸軟骨素納，硫酸軟骨素鉀，硫酸軟骨素鈣或硫酸軟骨素鋅的一種。
本發(fā)明組合物中含有的海藻酸鹽為海藻酸鈉，海藻酸鉀，海藻酸鈣或海藻酸銨的一種。
本發(fā)明組合物中含有的輔料選自聚乙烯醇、聚乙烯醇縮丁醛、丙二醇、甘油、凡士林、單甘酯，十八醇、石蠟油、吐溫、十二烷基硫酸鈉、十六烷基二甲基芐基溴化銨、2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚、醋酸氯己定、氮酮、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、芝麻油、蓖麻油、桐油、獾油、乙醇、蒸餾水及其混合物。
本發(fā)明組合物用于制備治療燒燙傷用途的藥物，可以制成適合臨床使用的乳膏、油膏、凝膠、散劑、膜劑或涂膜劑等劑型。
具體實(shí)施例方式1.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅10g和透明質(zhì)酸鈉89g和醋酸氯己定1g。肝素鋅和透明質(zhì)酸鈉混合粉碎，過200目篩，加入醋酸氯己定，按常法分散、混勻制成散劑，分裝入鋁塑袋，封口，即得。
2.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅5g，殼聚糖83.95g，透明質(zhì)酸鈉10g和2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚0.05。肝素鋅、透明質(zhì)酸鈉和殼聚糖先粉碎，過200目篩，加入2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚，按常法分散、混勻制成散劑，分裝入鋁塑袋，封口，即得。
3.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅10g，硫酸軟骨素鈉89g和醋酸氯己定1g。肝素鋅和硫酸軟骨素鈉先粉碎，過200目篩，加入醋酸氯己定，按常法分散、混勻制成散劑，分裝入鋁塑袋，封口，即得。
4.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅5g，殼聚糖85g和硫酸軟骨素鈉9.5g和醋酸氯己定0.5g。肝素鋅、殼聚糖和硫酸軟骨素鈉混合粉碎，過200目篩，加入醋酸氯己定，按常法分散、混勻制成散劑，分裝入鋁塑袋，封口，即得。
5.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅1g，透明質(zhì)鈉0.5g，丙二醇4g，凡士林7g，單甘酯5g，十八醇8g，石蠟油5.5g，十二烷基硫酸鈉0.8g，氮酮2g，對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.3g，其余為蒸餾水。按常法乳化制成乳膏，分裝入鋁管，封口，即得。
6.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅1.5g，硫酸軟骨素鈉0.5g，丙二醇4g，凡士林8g，單甘酯5g，十八醇8g，石蠟油6.5g，十二烷基硫酸鈉0.8g，氮酮3g，對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.3g，其余為蒸餾水。按常法乳化制成乳膏，分裝入鋁管，封口，即得。
7.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅1g，硫酸軟骨素鈣0.5g，凡士林89.5g和石蠟油9g。肝素鋅和硫酸軟骨素鈣混合粉碎，過200目篩，按常法分散、混勻制成油膏，分裝入鋁管，封口，即得。
8.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，肝素鋅1g，透明質(zhì)酸鈣0.5g，凡士林85g和芝麻油13.5g。肝素鋅先和透明質(zhì)酸鈣混合粉碎，過200目篩，按常法分散、混勻制成油膏，分裝入鋁管，封口，即得。
9.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅2g，透明質(zhì)酸鋅1g，凡士林70g和桐油28g。肝素鋅和透明質(zhì)酸鋅混合粉碎，過200目篩，按常法分散、混勻制成油膏，分裝入鋁管，封口，即得。
10.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅3g，硫酸軟骨素鋅1g和獾油96g。肝素鋅和硫酸軟骨素鋅混合粉碎，過200目篩，按常法分散、混勻制成油膏，分裝入鋁管，封口，即得。
11.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅1g，海藻酸鈉2g，透明質(zhì)酸鉀0.5g，吐溫800.1g，十六烷基二甲基芐基溴化銨0.1g，其余為蒸餾水。按常法制成凝膠，分裝入鋁管，封口，即得。
12.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅1.5g，海藻酸鈣2g，硫酸軟骨素鉀1g，吐溫80 0.1g，十六烷基二甲基芐基溴化銨0.1g，其余為蒸餾水。按常法制成凝膠，分裝入鋁管，封口，即得。
13.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅1g，透明質(zhì)酸鈉0.5g，聚乙烯醇10g，三乙醇胺3g，乙醇40g，醋酸氯己定0.02g，其余為蒸餾水。按常法制成涂膜劑，分裝入塑料瓶，封口，即得。
14.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅1g，硫酸軟骨素鈉0.5g，聚乙烯醇縮丁醛4g，乙醇75g，2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚0.01g，其余為蒸餾水。按常法制成涂膜劑，分裝入塑料瓶，封口，即得15.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅0.5g，海藻酸銨5g，2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚0.01g，乙醇30g，其余為蒸餾水。按常法制成涂膜劑，分裝入塑料瓶，封口，即得。
16.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅0.5g，海藻酸鉀5g，乙醇35g，其余為蒸餾水。按常法制成涂膜劑，分裝入塑料瓶，封口，即得。
17.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅2g，透明質(zhì)酸鈉10g，聚乙烯醇68g，蓖麻油20g。聚乙烯醇先溶解于100mL 20％的乙醇溶液，再投入肝素鋅和透明質(zhì)酸鈉，攪拌溶解，最后投入蓖麻油攪拌混勻，按常法涂膜、烘干制成厚度為0.2mm膜劑，裁成小塊，分裝入透氣紙袋，封口，環(huán)氧乙烷滅菌，即得。
18.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅2g，硫酸軟骨素鈉20g，聚乙烯醇66g，甘油12g。聚乙烯醇先溶解于100mL 20％的乙醇溶液，再投入肝素鋅、甘油和硫酸軟骨素鈉，攪拌溶解，按常法涂膜、烘干制成厚度約為0.2mm的膜劑，裁成小塊，分裝入透氣紙袋，封口，環(huán)氧乙烷滅菌，即得。
19.本發(fā)明組合物，處方以100g計(jì)，含肝素鋅1g，殼聚糖86g，醋酸氯己定0.5g和甘油12.5g。殼聚糖先溶解于100mL 1％的醋酸溶液，再投入肝素鋅和甘油，攪拌溶解，按常法涂膜、烘干制成厚度約為0.2mm的膜劑，裁成小塊，分裝入塑料袋，封口，即得。
本發(fā)明組合物治療燒燙傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1.增生性瘢痕動(dòng)物模型在新西蘭白兔兔耳腹面手術(shù)切除2cm×5cm全層皮膚缺損創(chuàng)面，作長期瘢痕模型〔具體操作方法參考Morris(1997)Acute and chronic animal models for excessive dermalscarringquantitative studies〕。對(duì)照組創(chuàng)面用1％磺胺嘧啶銀乳膏外敷包扎至痊愈，換藥1次/周，試驗(yàn)組創(chuàng)面用1％肝素鋅乳膏(本發(fā)明實(shí)施例5)外敷包扎至痊愈，亦換藥1次/周。術(shù)后12個(gè)月內(nèi)觀察創(chuàng)面愈合情況，愈合標(biāo)準(zhǔn)為痂殼小于創(chuàng)面的5％。取瘢痕組織作Masson染色，光學(xué)顯微鏡下觀察并測(cè)定創(chuàng)面上皮化后的真皮厚度(Da)及鄰近正常組織中的真皮厚度(Db)，計(jì)算瘢痕指數(shù)＝(Da-Db)/Db。結(jié)果見下表。
組別對(duì)照組 試驗(yàn)組創(chuàng)面愈合時(shí)間(天)27.1±2.73(n＝8)22.3±1.98(n＝8)*瘢痕指數(shù)60天2.58±0.57(n＝6)2.37±0.95(n＝6)180天 3.13±0.68(n＝6)2.46±0.76(n＝6)**與對(duì)照組比較，差異有顯著性(p＜0.05)。
2.燒傷動(dòng)物模型大鼠5％水合氯醛腹腔麻醉后背部脫毛，90℃水蒸氣燙10秒，造成20％面積的深二度燙傷〔具體操作方法參考陸樹良主編(2003)燒傷創(chuàng)面愈合機(jī)制與新技術(shù)〕，傷后1小時(shí)腹腔注射生理鹽水1mL補(bǔ)充血容量。對(duì)照組創(chuàng)面涂1％磺胺嘧啶銀乳膏至痊愈，厚度0.5～1mm，換藥1次/日，試驗(yàn)組創(chuàng)面涂1％肝素鋅乳膏(本發(fā)明實(shí)施例5)至痊愈，厚度0.5～1mm，亦換藥1次/日。傷后間隔時(shí)間取樣，用重量法測(cè)定創(chuàng)面組織濕重(Ga)和經(jīng)80℃烘72小時(shí)的組織干重(Gb)，計(jì)算燒傷創(chuàng)面含水量W＝(Ga-Gb)/Ga×100％，W值表示水腫的程度；用氯胺T氧化法〔參考許志勤(1990)組織羥脯氨酸測(cè)定方法的改進(jìn)〕測(cè)定創(chuàng)面羥脯氨酸含量，羥脯氨酸含量反映創(chuàng)面膠原的含量。結(jié)果見下表。


#與對(duì)照組比較，差異有顯著性(p＜0.05)。
*與正常組比較，差異有顯著性(p＜0.01＝。
權(quán)利要求
1.含有肝素鋅的組合物，按重量計(jì)含有a)0.1％到50％的肝素鋅作為活性成分；b)1％到90％的至少一種多糖，選自透明質(zhì)酸鹽、硫酸軟骨素鹽、殼聚糖和海藻酸鹽；c)余量是藥物制劑常用的輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中含有的肝素鋅優(yōu)選平均分子量范圍在3000～8000道爾頓的低分子肝素鋅。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中含有的透明質(zhì)酸鹽選自透明質(zhì)酸納、透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì)酸鈣或透明質(zhì)酸鋅。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中含有的硫酸軟骨素鹽選自硫酸軟骨素納、硫酸軟骨素鉀、硫酸軟骨素鈣或硫酸軟骨素鋅。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中含有的海藻酸鹽選自海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣或海藻酸銨。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中含有的輔料選自聚乙烯醇、聚乙烯醇縮丁醛、丙二醇、甘油、凡士林、單甘酯，十八醇、石蠟油、吐溫、十二烷基硫酸鈉、十六烷基二甲基芐基溴化銨、2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚、醋酸氯己定、氮酮、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、芝麻油、蓖麻油、桐油、獾油、乙醇和蒸餾水及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有肝素鋅的組合物及其治療燒燙傷的應(yīng)用。本發(fā)明組合物含有(按重量計(jì))a)0.1％到50％的肝素鋅作為活性成分；b)1％到90％的至少一種多糖，選自透明質(zhì)酸鹽，硫酸軟骨素鹽和海藻酸鹽；c)其余量是藥物制劑常用的輔料。使用本發(fā)明組合物可以制備乳膏、油膏、凝膠、散劑、膜劑和涂膜劑，用于治療燒燙傷具有加快傷口愈合和減少瘢痕形成的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1723914SQ200510044068
公開日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月13日
發(fā)明者凌沛學(xué), 賀艷麗, 陳建英, 汪敏, 龐曉陽, 王雷 申請(qǐng)人:凌沛學(xué)