專利名稱：益心酮分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有益心酮的藥物組合物，是關(guān)于一種益心酮口服制劑的改進(jìn)技術(shù)。
背景技術(shù)：
下列定義適用于整個(gè)說(shuō)明書和權(quán)利要求書益心酮是由山楂葉提取的山楂總黃酮的通用名，已記載于中國(guó)藥典2000年版一部563頁(yè)。
內(nèi)加羧甲基淀粉鈉是指在制備益心酮崩解微粒時(shí)，所加入的羧甲基淀粉鈉，包含于每顆崩解微粒之中。
外加羧甲基淀粉鈉是指制成的益心酮崩解微粒，在制備成益心酮分散片時(shí)，再次加入的羧甲基淀粉鈉，它處于每顆益心酮崩解微粒之外，分布于各顆崩解微粒之間。
益心酮是由山楂葉中提取的總黃酮。山楂葉是薔薇科植物山里紅(CrataegusPinnatifida Bge.Var.majqr N.E.Br.)或山楂(C.Pinnatifida Bge.)的干燥葉。山楂葉早在東晉時(shí)代就有入藥治病的記載，《本草綱目》載“山楂莖葉煮汁治漆瘡”，《中藥大辭典》記載“葉和花泡茶服可治療高血壓”。
山楂化學(xué)成分的研究始見于1921年Anon，直至50年代研究較少，多集中在所含的維生素、鞣質(zhì)和三萜類等成分。50年代以后，發(fā)現(xiàn)山楂中所含的黃酮類成分對(duì)心血管系統(tǒng)有明顯的藥理活性。在此研究和應(yīng)用的基礎(chǔ)上，60年代開始對(duì)山楂葉中的化學(xué)成分進(jìn)行研究，尤其是黃酮類成分，到目前為止，報(bào)道的黃酮類成分有40余種。
山楂葉入藥治病早有記載，現(xiàn)代藥理研究表明山楂黃酮對(duì)心血管系統(tǒng)有多方面的作用①降壓；②增加冠脈流量；③降低膽固醇；④耐缺氧；⑤強(qiáng)心等。因此山楂果、葉和花提取物的制劑不斷出現(xiàn)，用于臨床。在國(guó)外50年代有報(bào)道西德Kavlstuhe schwabe藥廠研制生產(chǎn)注射劑Crataegutt和糖衣片Crataegutt用于臨床，治療冠心病、心肌梗塞等。西德Salzgitter Schapty Brummer化學(xué)制藥廠研制的注射劑Esbertcdrd用于臨床，治療冠脈循環(huán)疾病和心絞痛等。60年代報(bào)道英國(guó)研制的片劑Hawthorn和注射劑Esbericard用于臨床治療高血壓、老年性心臟衰弱、冠心病、高血脂等癥。70年代保加利亞也研制了類似制劑Crataemon用于臨床治療冠心病，并在許多國(guó)家申請(qǐng)了專利。日本三株式會(huì)社生產(chǎn)的類似制劑具有增強(qiáng)心肌收縮力、增強(qiáng)冠脈流量并有調(diào)節(jié)血壓、利尿等作用，適用于輕度的心力衰竭，其特點(diǎn)是沒(méi)有蓄積作用。國(guó)外這些制劑在臨床上應(yīng)用至今，歷經(jīng)不衰。日本和歐美一些國(guó)家還將山楂葉提取物作為食品添加劑和保健品使用，深受廣大消費(fèi)者歡迎。
國(guó)內(nèi)80年代中期開始有山楂葉提取物制劑即心安膠囊，臨床治療高血壓、心絞痛、冠心病、高血脂等癥。90年代山西太原制藥二廠研制了益心酮片，具有活血化瘀、宣通心脈、理氣舒絡(luò)之功效。用于胸悶憋氣、心悸健忘、眩暈耳鳴及冠心病、心絞痛、高血脂和腦動(dòng)脈供血不足等癥。
現(xiàn)有劑型中片劑，依照《中國(guó)藥典》2000年版規(guī)定，其溶出度為45min達(dá)標(biāo)示量的70％即為合格。崩解和溶出速度緩慢，影響了該藥物的充分吸收和生物利用度。液體制劑雖然吸收快，但使用不方便，且穩(wěn)定性差，包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存均不方便。因此有必要開發(fā)使用方便、吸收快，生物利用度高的新型益心酮制劑，更好地滿足臨床需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種服用方便，吸收快，生物利用度高的益心酮口服分散片制劑及其加工技術(shù)。
本發(fā)明以縮短片劑崩解時(shí)間、提高其溶出度入手，來(lái)提高人體對(duì)益心酮的吸收和生物利用度。本發(fā)明的解決方案是把益心酮配制成一種可迅速崩解的益心酮分散片。由于主藥性質(zhì)的差異對(duì)于分散片的崩解速度有很大的影響，因此要根據(jù)主藥的特性來(lái)設(shè)計(jì)每種分散片的組份。片劑和分散片的崩解速度測(cè)定均依據(jù)中國(guó)藥典2000年版中的規(guī)定進(jìn)行。
本發(fā)明所述的分散片是由益心酮、崩解劑羧甲基淀粉鈉、助懸劑微晶纖維素、粘合劑聚乙烯吡咯烷酮、潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂及表面活性劑十二烷基硫酸鈉等組分組成。其組分含量，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)為5.0～30.0wt％的益心酮，3.0～7.0wt％的羧甲基淀粉鈉，15.0～30.0wt％的微晶纖維素，40.0～75.0wt％的乳糖，0.5～1.0wt％的硬脂酸鎂，0.3～1.5wt％的十二烷基硫酸鈉，1.0～3.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明以羧甲基淀粉鈉為崩解劑，選用的羧甲基淀粉鈉其置換度通常為0.3-0.5左右，溶脹度為5ml/g。試驗(yàn)表明，羧甲基淀粉鈉加入量少于3.0wt％，對(duì)崩解速度的影響不明顯；而加入量大于8％，反而會(huì)延長(zhǎng)崩解時(shí)間，可能是因?yàn)轸燃谆矸垅c部分水解后產(chǎn)生膠狀物質(zhì)所致。因此本發(fā)明選用的羧甲基淀粉鈉加入量為3.0-7.0wt％。
本發(fā)明以微晶纖維素為混懸劑。微晶纖維素是由吡喃環(huán)D-葡萄糖構(gòu)成的直鏈多糖，其聚合度為200，溶脹度為3.4ml/g。微晶纖維素它具有良好的流動(dòng)性和崩解作用，遇水可迅速崩解形成均勻的粘性混懸液，具有崩解劑和混懸劑雙重作用。然而實(shí)驗(yàn)表明，片劑的崩解時(shí)間也和微晶纖維素的加入量有關(guān)，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1崩解劑比例與崩解時(shí)間的關(guān)系

從表1可以看出，羧甲基淀粉和微晶纖維素的加入量過(guò)大，會(huì)延長(zhǎng)崩解時(shí)間，可能是因?yàn)轸燃谆矸垅c和微晶纖維素遇水變稠的原因。外加的羧甲基淀粉鈉用量對(duì)崩解時(shí)間影響較大，微晶纖維素的用量對(duì)崩解時(shí)間的影響較羧甲基淀粉鈉為小。
進(jìn)一步對(duì)羧甲基淀粉鈉和微晶纖維素的加入比例作了優(yōu)化試驗(yàn)選擇，結(jié)果見表2表2崩解劑比例的部分優(yōu)化結(jié)果

所以本發(fā)明選用微晶纖維素的含量為15-30wt％，而羧甲基淀粉鈉與微晶纖維素的最佳重量比為1∶4-1∶5。通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選確定羧甲基淀粉鈉的內(nèi)加量為1.5-4.5wt％，外加量為2.0-3.6wt％為宜。如此制成的益心酮分散片，可在2分鐘內(nèi)完全崩解。
本發(fā)明選用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為25000-40000。聚乙烯吡咯烷酮親水性強(qiáng)，使用這種粘合劑可使片劑崩解加快，有利于藥物的溶出。表面活性劑十二烷基硫酸鈉具有增溶作用，它與聚乙烯吡咯烷酮同時(shí)使用，可促進(jìn)片劑的崩解和藥物的溶出。
本發(fā)明分散片的配制方法是首先把益心酮微粉化至300目以下，乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等均過(guò)100目篩；將聚乙烯吡咯烷酮溶于70％乙醇，配制成5％聚乙烯吡咯烷酮醇溶液，再加入十二烷基硫酸鈉，令其濃度為1％，制成兩者的混合溶液，保存?zhèn)溆谩?br> 接著將益心酮依次先與部分羧甲基淀粉鈉，以等量遞加法混勻，再與微晶纖維混勻，以消除益心酮微粉之間的靜電吸附，使益心酮與崩解劑充分混勻，最后加入乳糖研磨混合過(guò)篩，混勻。
然后，加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉的混合溶液，制成軟材。用30目篩制粒，在40℃烘干，再用30目篩整粒，制成粒徑小于0.5mm的益心酮崩解微粒。爾后，在這些干燥的崩解微粒中，再加入比例量的硬脂酸鎂和剩余的羧甲基淀粉鈉混合均勻，在5-8kg壓力下，壓片制得益心酮分散片。
本發(fā)明的一個(gè)重要特點(diǎn)是制片前，分散片中的組分均進(jìn)行微粉化處理，使益心酮微粉化至300目以下。微粉化之后可以提高顆粒的比表面積，使分散片崩解后藥物能更快、更充分地溶入體液中。
本發(fā)明的另一個(gè)特點(diǎn)是益心酮首先制成粒徑小于0.5mm的崩解微粒，然后再壓制成易于崩解的分散片。所說(shuō)的崩解微粒中包含有部分羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉等組分；分散片中除上述崩解微粒之外，還加入另一份羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂。這里的崩解劑羧甲基淀粉鈉是分兩部分加入，一部分是加在崩解微粒之中，稱內(nèi)加；另一份則在壓片時(shí)加入，包含在崩解微粒之外，分布于這些微粒之間，稱外加。內(nèi)加與外加羧甲基淀粉鈉的優(yōu)選相對(duì)比例為1∶1-1∶2。
當(dāng)然也可以將各組分按比例一次性混勻后壓制成分散片。但是按本發(fā)明的方式構(gòu)成的益心酮分散片，服用后，片劑很快崩解成粒徑0.5mm左右的崩解微粒，接著這些崩解微粒再迅速地二次崩解為細(xì)小的益心酮微粉，從而提高了片劑的崩解速度，縮短了片劑的崩解時(shí)間。并由于崩解微粒中的微晶纖維素與表面活性劑十二烷基硫酸鈉等助劑的增溶作用，提高了主藥益心酮的溶出度。
為表明本發(fā)明的進(jìn)步性，我們做了本發(fā)明益心酮分散片的崩解時(shí)間和溶出度試驗(yàn)，并與益心酮片劑作了比較。片劑選購(gòu)山西金甲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的益心酮片。溶出度測(cè)定方法采用中國(guó)藥典2000年版二部附錄xc第二法，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分。試驗(yàn)結(jié)果見表3和表4。
表3益心酮分散片與片劑崩解速度比較

表4益心酮分散片與片劑溶出度比較

從表3中可以看出，本發(fā)明益心酮分散片的崩解速度比益心酮片劑提高了5-6倍。
從表4可以看出，本發(fā)明益心酮分散片5分鐘溶出度即達(dá)87％以上，約為片劑的17.5倍。
我們也做了本發(fā)明益心酮分散片的穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)取三批試驗(yàn)樣品，置光照(4500LX)、高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)的條件下放置10天，分別于5天、10天取樣測(cè)定其分散均勻性、溶出度。試驗(yàn)結(jié)果見表5。
表5益心酮分散片穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，樣品在光照、高溫、高濕條件下放置10天，其崩解速度與溶出度均無(wú)顯著性差異。
總之，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是很明顯的，本發(fā)明的益心酮分散片崩解速度快，其崩解時(shí)限小于2分鐘，藥物溶出速度快，生物利用度高，其5分鐘的溶出度達(dá)87％以上，是片劑的17.5倍，本制劑穩(wěn)定性好，運(yùn)輸、貯存和使用方便，可以更好地滿足臨床用藥的需要。
具體實(shí)施例方式
下面再以實(shí)施例方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但是并不是旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
先將益心酮微粉化至300目以下，乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等過(guò)100目篩；稱取3.1克聚乙烯吡咯烷酮和1.4克十二烷基硫酸鈉溶于70％乙醇中配制成混合溶液，備用。其中含5％聚乙烯吡咯烷酮和1％十二烷基硫酸鈉。
稱取經(jīng)微粉化的益心酮32.0克，先與3.0克羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入31克微晶纖維素充分混勻后，加入129克乳糖混合，過(guò)篩，加入上述的混合溶液制成軟材。用30目篩制粒，并在40℃下烘干，再以30目篩整粒制成粒徑小于0.5mm的崩解微粒。然后加入1.4克硬脂酸鎂和4.1克羧甲基淀粉鈉混勻。在測(cè)量顆粒中益心酮的百分含量計(jì)算片重后，在5-8kg壓力下壓制成片。如此可壓制出1000片益心酮分散片。其崩解時(shí)間為1.4分鐘，5分鐘溶出度為87％。
下面再用幾個(gè)實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，下述實(shí)例是以生產(chǎn)1000片益心酮分散片的配方例。


權(quán)利要求
1.一種益心酮分散片，含有粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑和崩解劑組分，其特征在于所說(shuō)分散片的組成含量，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)為5.0～30.0wt％的益心酮，3.0～7.0wt％的羧甲基淀粉鈉，15.0～30.0wt％的微晶纖維素，40.0～75.0wt％的乳糖，0.5～1.0wt％的硬脂酸鎂，0.3～1.5wt％的十二烷基硫酸鈉，1.0～3.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮。
2.依照權(quán)利要求1所述的分散片，其特征在于所說(shuō)的羧甲基淀粉鈉與微晶纖維素的相對(duì)重量比為1∶4——1∶5。
3.依照權(quán)利要求1所述的分散片的配制方法，其特征在于包括以下主要配制步驟(1)將益心酮微粉化至300目以下，乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等均過(guò)100目篩；(2)制備崩解微粒i)將益心酮與內(nèi)加量的羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，再依次加入微晶纖維素和乳糖，進(jìn)行混合、過(guò)篩，備用；ii)將聚乙烯吡咯烷酮和表面活性劑十二烷基硫酸鈉溶于70％乙醇中，制成混合溶液，其中含5％聚乙烯吡咯烷酮和1％十二烷基硫酸鈉；iii)將上述混合溶液加入i)的混合物中，制成軟材，用30目篩網(wǎng)制粒、烘干；再以30目篩整粒，制成粒徑小于0.5mm的益心酮崩解微粒；(3)制備益心酮分散片將硬脂酸鎂和外加量的羧甲基淀粉鈉與干燥的益心酮崩解微?；旌暇鶆?，壓片制成本發(fā)明益心酮分散片。
4.依照權(quán)利要求1或2所述的分散片，其特征在于所說(shuō)的羧甲基淀粉鈉分別在制備崩解微粒和分散片時(shí)分兩部分加入，其中內(nèi)加羧甲基淀粉鈉與外加羧甲基淀粉鈉的相對(duì)比例為1∶1——1∶2。
5.依照權(quán)利要求1或2所述的分散片，其特征在于其中內(nèi)加羧甲基淀粉鈉的含量，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)為1.5～4.5wt％。
6.依照權(quán)利要求1或2所述的分散片，其特征在于其中外加羧甲基淀粉鈉的含量，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)為2.0～3.6wt％。
全文摘要
一種益心酮分散片，是先把微粉化至300目以下的益心酮與乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉和部分羧甲基淀粉鈉制成粒徑小于0.5mm的崩解微粒，然后再加入硬脂酸鎂和剩余的羧甲基淀粉鈉壓制成分散片。服用后，分散片很快崩解成粒徑0.5mm左右的崩解微粒，接著這些崩解微粒再迅速地二次崩解為細(xì)小的益心酮微粉，從而提高了片劑的崩解速度，其崩解時(shí)限小于2分鐘，藥物溶出速度快，生物利用度高，其5分鐘的溶出度達(dá)87％以上。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1823944SQ20051004251
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日
發(fā)明者丁杏苞, 王曉靜, 杜成林, 孫敏躍, 唐文昭 申請(qǐng)人:山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所