專利名稱：一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療和預(yù)防腦中風(fēng)的藥物，以及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
腦中風(fēng)是威脅人類健康的發(fā)病率較高的疾病。腦中風(fēng)是指由于各種腦血管病變引起的，以急性起病和腦功能缺失為共同特征的最常見的神經(jīng)科疾病，是因為出現(xiàn)了腦組織的缺血缺氧，根源在腦子的血管病變，包括栓塞、血栓、供血不足等。腦中風(fēng)有著高發(fā)病、高死亡、高致殘等特點，主要癥狀包括偏癱、偏身感覺障礙(麻木)、語言障礙、智力障礙，這些都影響著患者的生活質(zhì)量。
研究表明，腦中風(fēng)難治的一個重要的原因是治療“時間窗”很短，一般3到6小時。大多數(shù)患者入院時已超過最佳治療時期，腦組織已經(jīng)受到損害，難免不留下后遺癥了。另外，中風(fēng)治療中，預(yù)防性治療極為有效和關(guān)鍵。
三七總皂苷現(xiàn)已被廣泛用于治療腦中風(fēng)，其制劑有血塞通注射液、血塞通滴丸等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將黃芩苷與三七總皂苷合理配伍，用于治療治療和預(yù)防腦中風(fēng)，保護腦血管意外中的腦細(xì)胞同時，公開了以該藥物組合為基礎(chǔ)配合葛根素、阿魏酸、貫葉金絲桃素、槲皮素、姜黃素等治療糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、老年癡呆、血管性癡呆、肝纖維化、腎間質(zhì)纖維化等治療用途。
藥物的組方背景及依據(jù)黃芩《神農(nóng)本草經(jīng)》記載“主諸熱黃疸，腸癖泄痢，逐水，下血閉，惡瘡疽蝕火瘍。黃芩中含黃芩甙元、黃芩甙、漢黃芩素、漢黃芩甙、黃芩新素、苯甲酸、β-谷甾醇等。黃芩煎劑在體外有較廣的抗菌譜，對傷寒桿菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌、百日咳桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎雙球菌等均有抑制作用。對流感病毒、鉤端螺旋體及多種致病真菌亦有抑制作用。此外，還有解熱、降壓、利尿、鎮(zhèn)靜、利膽、保肝、降低毛細(xì)血管通透性，以及抑制腸管蠕動等功能。由黃芩中提取所得到黃芩苷，是黃芩中的主要藥理成份之一。
近年來的的研究表明黃芩苷具有抗菌、抗炎、抗氧化、解熱、防止糖尿病并發(fā)癥、保護心肌缺氧細(xì)胞、腦損傷的保護、抗腫瘤、抗HIV病毒、防止皮膚曬傷等種種作用?？梢钥闯觯S芩、黃芩苷藥理作用相當(dāng)廣泛。
三七藥理作用亦十分廣泛，包括1、三七對血液和造血系統(tǒng)的作用，有良好的止血功效，能明顯縮短出血和凝血時間。2、三七對心血管系統(tǒng)的作用，具有明顯的擴張血管、增加冠脈流量、減低冠脈阻力及降低心肌耗氧的功效，是理想的擴冠藥物。又有降低動脈壓及略減心率的作用，使心臟工作量減低。3、三七具有擴張周圍血管的作用，對動物腦、眼底血管及冠狀動脈也有擴張作用。三七可明顯減少心肌的耗氧量，故可增加強耐缺氧能力。4、對神經(jīng)系統(tǒng)的作用，三七地上部分含人參二醇型皂甙，對中樞神經(jīng)有一定的抑制作用，因而具有鎮(zhèn)靜、安定、催眠的作用。三七地下部分含有較多的人參三醇型皂甙，對中樞神經(jīng)有興奮作用，能提高腦力和體力活動，因而具有抗疲勞、提高學(xué)習(xí)和記憶能力的作用。5、抗炎癥作用，三七對于大鼠背部皮下植棉球引起的結(jié)締組織增生性炎癥及棉球引起的肉芽腫有非常明顯的抑制作用。6、三七對免疫系統(tǒng)的功用，具有免疫調(diào)節(jié)劑的作用，能使過高或過低的免疫反應(yīng)恢復(fù)到正常，但不干擾機體正常的免疫反應(yīng)。三七總皂甙能明顯地增加溶血空斑數(shù)。三七水煎劑或三七多糖對小鼠體內(nèi)抗原結(jié)合細(xì)胞的生成具有明顯的促進(jìn)作用。7、三七的抗腫瘤作用，三七Rb1及其它多種皂甙可通過對抗腫瘤壞死因子(TNF)引起的惡病質(zhì)而對腫瘤及其感染患者具有保護作用，可較完全地阻止TNF引起的脂肪細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化。皂甙Rb1可阻止TNF對機體攝取三?；视偷囊种谱饔?；皂甙Rb1還能阻止TNF對脂肪酸再酯化的抑制作用。三七皂甙的另一抗腫瘤作用可能為間接作用，即增強和刺激機體的免疫功能。三七多糖也具有刺激免疫功能而產(chǎn)生的抗腫瘤作用。8、抗衰老、抗氧化作用，機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物(LPO)的異常積累，將促進(jìn)衰老及動脈粥樣硬化等多種疾病的發(fā)生。實驗證明，三七能顯著降低大鼠腦組織和血液中LPO的含量，同時，還能明顯提高腦組織及血液中的SOD的活性。9、三七對物質(zhì)代謝的影響，三七皂甙有升高或降低血糖的作用。但三七皂甙對血糖的影響取決于動物狀態(tài)及機體血糖水平，因而具有自動雙向調(diào)節(jié)血糖的功能。10、三七皂甙可顯著延長小鼠的游泳時間，表現(xiàn)出較強的抗疲勞作用。11、據(jù)報道，三七提取物可增強機體的抗輻射能力，并減輕對造血系統(tǒng)的損傷。12、其他作用三七制劑對豚鼠、兔和人的離體子宮平滑肌以及人的離體圓韌帶有興奮作用。臨床上以三七制劑治療子宮脫垂、輸卵管阻塞已獲良效。總之，治療范圍相當(dāng)廣泛。
三七總皂甙注射液對腦血管病后遺癥，特別是急性缺血性腦血管病療效較好，表現(xiàn)為頭暈、頭痛、共濟失調(diào)、語言障礙等癥狀有明顯改善。其中，對腦動脈硬化癥、腦供血不足患者療效最好。另有報道，用三七治療腦震蕩取得了顯著療效。
三七總皂苷具有活血祛瘀，通脈活絡(luò)的作用，用于中風(fēng)偏癱，瘀血阻絡(luò)證；動脈粥狀硬化性血栓性腦梗塞，腦栓塞，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞見瘀血阻絡(luò)證者，已被批準(zhǔn)為藥物使用。
本發(fā)明解決的技術(shù)問題從以上可以看出，無論三七或黃芩、三七總皂苷或黃芩苷，藥理作用都非常廣泛，而這二者是否存在某些作用上的協(xié)同，及適宜的劑型，在本發(fā)明之前的文獻(xiàn)中未見報道，這也正是本發(fā)明要解決的技術(shù)問題之一。
本發(fā)明不僅從中醫(yī)藥理論給出了二者配伍的意義，以同時以藥理試驗證實了兩者配伍后的協(xié)同作用，尤其是用于治療血管性癡呆、老年性癡呆，此前從未見任何公開。本發(fā)明同時公開了該藥物組合與阿魏酸、槲皮素、姜黃素、貫葉金絲桃素聯(lián)合治療糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病、肝纖維化、的用途與劑型。
本發(fā)明的組合物其特征在于主要是由下述重量百分比的原料藥制成黃芩苷35～75份、三七總皂苷25～65份；或優(yōu)選為黃芩苷50份、三七總皂苷50份；或黃芩苷50份、三七總皂苷25份；該組合物中，還可以配合阿魏酸鈉、或葛根素、或貫葉金絲桃素、或貫葉金絲桃提取物等一種或兩種以上。
本發(fā)明而且給出了將該藥物組合制成滴丸、及分散片的方法，從而更進(jìn)一步證明了本發(fā)明具備實用性。
滴丸的制法為取滴丸基質(zhì)基質(zhì)聚乙二醇6000加熱融化，控制溫度在65～85℃之間，將黃芩苷、三七總皂苷等加入，攪拌均勻，以每分鐘10～35滴的速度，保持滴距3～15cm，滴入冷卻液中成丸，除去冷卻劑即得。
滴丸基質(zhì)除聚乙二醇6000外，還可以是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯單硬脂酸、硬脂酸鈉或甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、蟲臘的一種或兩種以上。
基質(zhì)中可以加入泊洛沙姆、吐溫80、芐澤35、油酸一種或兩種作為滲透促進(jìn)劑，用以增加滴丸含服時的釋藥速度和生物利用度。
所述的滴丸冷卻劑為0～10℃的液體石蠟，或0～10℃二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油的一種或兩種以上。
中風(fēng)病與活血法與清熱法目前，臨床治療腦中風(fēng)，中醫(yī)采用多從活血化瘀論治，西以采用抗炎對癥治療。根據(jù)近代中醫(yī)大家劉渡舟所倡導(dǎo)的以“火劑”治療中風(fēng)的經(jīng)驗，七情內(nèi)郁之火，動而化風(fēng)，因此，清熱藥在治療中風(fēng)中的作用值得重視。又由于黃芩在藥效歸經(jīng)中主歸于少陽膽經(jīng)，中醫(yī)有“少陽之上，火氣治之”、“少陽本火而標(biāo)陽”等論述，因此，推斷黃芩苷作為黃芩的有效成分，亦具有“歸少陽”的特點。在此背景下，發(fā)明人創(chuàng)造性的將活血化瘀的三七總皂苷、與歸于少陽經(jīng)的清熱藥物黃芩苷配合使用，取得了該藥物組合用于治療治療和預(yù)防腦中風(fēng)的突出療效，并且發(fā)現(xiàn)，該藥物組合尚具有治療老年癡呆癥、糖尿病腎病等多種治療作用，因此，本藥物組合具有顯著的創(chuàng)造性。
劑型選擇本發(fā)明的藥物重點在于制成速效，或速釋的口服劑型。
滴丸是現(xiàn)代中藥新劑型，屬固體分散體系，具有比表面積大，溶出快，生物利用度高的特點。而且制造成本較低。本藥物組合選用滴丸，符合本品的用途需要。本發(fā)明并且給出制備該滴丸的具體方法。
現(xiàn)代藥劑可以達(dá)到速釋給藥的劑型較多，如針劑、輸液劑、氣霧劑等。但方便于患者自行使用，使用于緊急情況行無醫(yī)務(wù)人員在場的情況下，以滴丸、分散片劑較有，本發(fā)明完成了該兩種口服制劑的制備。同時，該藥物組合也可被制成其他口服制劑。
老年癡呆癥又稱阿爾茨海默病，病因及發(fā)病機制至今尚未完全明確，鋁中毒、鈣代謝紊亂以及免疫損傷等是近年來比較公認(rèn)的學(xué)說。中醫(yī)辨證老年癡呆為虛火灼傷腦絡(luò)，腦絡(luò)瘀阻所至。因此，治療上清熱化瘀并用。
已有大量研究表明鋁具有明顯的神經(jīng)毒性作用，對AD的發(fā)生發(fā)展有著直接的關(guān)系，給動物口服或注射三氯化鋁可使動物學(xué)習(xí)記憶能力下降、膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能下降，給兔子腦內(nèi)注射鋁可產(chǎn)生神經(jīng)纖維纏結(jié)及不動學(xué)習(xí)障礙等AD的一系列特征性表現(xiàn)，因而本發(fā)明選用了三氯化鋁進(jìn)行復(fù)制老年性癡呆模型觀察三七總皂苷-黃芩苷組合物防治AD的作用機制。
糖尿病中醫(yī)稱之為消渴，糖尿病在我國的發(fā)病率有上升的趨勢，在80年代，對全國30萬人進(jìn)行調(diào)查，患病率為0.6％，上海和北京的患病率已為1％。90年代糖尿病的患病率上升為3％～5％，有關(guān)媒體報道，我國以每年70萬人的速度增長。
糖尿病腎病(DN)，是糖尿病的常見的微血管并發(fā)癥。為我國維持性血液透析患者的第二位發(fā)病原因。治療一般采用(一)控制高血糖(二)治療高血壓可用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及鈣通道阻滯劑(CCB)，血壓應(yīng)控制在120-130/80mmHg；(三)限制飲食中蛋白質(zhì)的攝入(四)中醫(yī)藥辨證治療?？傮w均未有較為有效的治療手段。
糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病的并發(fā)癥之一，它嚴(yán)重影響糖尿病患者的視力，最終可導(dǎo)致失明。糖尿病視網(wǎng)膜病變主要與糖尿病的病程和血糖控制的程度有關(guān)。糖尿病發(fā)病5年以上者，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率為20％～50％；20年以上者為70％。
發(fā)明人根據(jù)中醫(yī)理論微觀辨證的指導(dǎo)思想，上述糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變在微觀辨證中均屬熱傷血絡(luò)，治宜活血清熱去瘀。根據(jù)中醫(yī)理論異病同治的思想，同樣適合三七總皂苷-黃芩苷組合物的應(yīng)用范圍。
滴丸劑是一種固體分散體系，具有比表面積大，溶出快，生物利用度高的特點。而且制造成本較低。滴丸劑型多為化學(xué)藥物使用，滴丸的研制，需通過大量試驗合理選擇基質(zhì)與制作流程。滴丸既可以口服又可以含服，含服時從口腔粘膜吸收，作用迅速，甚至超過注射給藥。
分散片在常溫下3分鐘內(nèi)可完全崩解，藥物有效成分溶出迅速?？晒腆w狀態(tài)服用，也可液體狀態(tài)服用，服用方便。這種服用方便，對于中風(fēng)病患者或后遺癥患者、老年癡呆癥患者是非常有意義的。分散片的研制，需要克服提取浸膏吸潮影響崩解的難點，本發(fā)明通過篩選輔料，從而達(dá)到成品質(zhì)量穩(wěn)定，崩解迅速的特點。
初步穩(wěn)定性考察及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定從2002年5月至2004年10月，進(jìn)行連續(xù)的室溫留樣觀察，該復(fù)方組合物滴丸、分散片均十分穩(wěn)定。無明顯外觀變化。滴丸含量、分散片崩解時限均未發(fā)生明顯變化。符合《中國藥典》2000版滴丸項下、及片劑項下的規(guī)定。
根據(jù)《中國藥典》2000版測定滴丸粒重差異符合規(guī)定。三七總皂苷、黃芩苷含量測定采用HPLC測定，二者之間無干擾。
藥理研究資料一般藥理資料三七總皂苷-黃芩苷滴丸對小白鼠常壓耐缺氧的存活時間有明顯的延長作用；對結(jié)扎大白鼠冠狀動脈引起的急性心肌梗塞，能減輕ST段異常的程度；對血清LDH和CKP的含量有減少的趨勢，能減少缺血心肌占全心肌的百分率；對蛙巴因引起的豚鼠心律失常，三七總皂苷-黃芩苷滴丸對豚鼠出現(xiàn)VT和Vf時蛙巴因的用量明顯增強，出現(xiàn)的時間明顯延長，與模型對照組比較有顯著性差異；三七總皂苷-黃芩苷滴丸和血塞通片(三七總皂苷)同等劑量組抗蛙巴因至豚鼠心律失常作用相當(dāng)時，使用量較低。
主要藥效學(xué)試驗表明(1)三七總皂苷-黃芩苷滴丸能夠治療局部及全腦缺血所致的腦組織損傷，減輕腦壞死面積和腦水腫。與血塞通片在相同劑量下無明顯差異。三七總皂苷-黃芩苷組合物可降低缺血再灌小鼠和全腦缺血小鼠腦組織中MDA的生成，提示該藥具有抑制腦缺血再灌及全腦缺血時過氧化物生成的作用，其中以大劑量作用最為明顯，有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，作用與血塞通片相同。該藥可明顯升高腦組織ATP含量，降低ATPase活性。三七總皂苷-黃芩苷滴丸有促進(jìn)不完全性腦缺血再灌小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的作用，以小劑量組作用明顯。
(2)三七總皂苷-黃芩苷滴丸大劑量可以延長體內(nèi)血栓形成小鼠的存活時間，減少血栓性缺氧狀態(tài)下的死亡率，與血塞通片效應(yīng)相同，而使用量減少。
(3)三七總皂苷-黃芩苷對正常小鼠具有一定延長凝血時間的作用，以各劑量作用均明顯。
(4)三七總皂苷-黃芩苷在治療劑量下用藥7天可降低外周血小板粘附性。與生理鹽水組比較有顯著性差異，與血塞通片相比無顯著性差異。
急性毒性研究資料長期毒性研究資料急性毒性試驗試驗結(jié)果表明，三七總皂苷-黃芩苷原料的LD50值測不出，只能做其最大給藥量試驗。實驗采用昆明種小鼠20只，體重20-22g，雌雄各半。以最大給藥體積0.8ml/20g體重，最大給藥濃度(0.4g/ml)一次灌胃給予小鼠三七總皂苷-黃芩苷滴丸原料21g/kg，為臨床給常用藥量(6.24mg三七總皂苷/kg)的2000倍，觀察一周，未見任何毒性反應(yīng)癥狀和死亡情況，表明三七總皂苷-黃芩苷組合物毒性甚小。
長期毒性試驗對大鼠的長期毒性試驗分高(500mg三七總皂苷-250mg黃芩苷/kg)，中(249.6mg三七總皂苷-125mg黃芩苷/kg)、低(125mg三七總皂苷-72.5mg黃芩苷/kg)三個劑量組，約分別為人臨床用藥量(6.24mg三七總皂苷/kg)的80倍、40倍及20倍?？瞻讓φ战M給藥等體積飲用水(1ml/100g)，每天給藥一次，連續(xù)十二周，結(jié)果對大鼠(Wistar)存活率、體重增長，血象、肝腎功能及十四種臟器組織均無明顯影響。兩周恢復(fù)期后，高劑量組的血象、生化指標(biāo)及病理組織觀察同對照組比較沒有明顯差異。表明三七總皂苷-黃芩苷組合物毒性甚小，臨床應(yīng)用安全可靠。
滴丸基質(zhì)、輔料制備工藝研究本發(fā)明人經(jīng)過滴丸基質(zhì)篩選、工藝過程的試驗對比，最終確定生產(chǎn)方法為取滴丸基質(zhì)基質(zhì)聚乙二醇6000加熱融化，控制溫度在65～85℃之間，將黃芩苷、三七總皂苷加入，攪拌均勻，以每分鐘10～35滴的速度，保持滴距3～15cm，滴入冷卻液中成丸，除去冷卻劑即得。
滴丸基質(zhì)的選擇試驗對比了明膠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000及多種復(fù)合基質(zhì)，以聚乙二醇6000為優(yōu)選，尤其以聚乙二醇6000配合一定比例的泊洛沙姆為優(yōu)，有力于滴丸成形，并且泊洛沙姆對于滴丸的粘膜吸收速率的提高，有一定作用。
關(guān)于滴丸透皮促進(jìn)的選擇試驗同時對于吐溫80、芐澤35、油酸、蛋黃卵磷脂等其他透皮促進(jìn)劑做了比較，仍以泊洛沙姆、蛋黃卵磷脂為優(yōu)。
同時比較了黃芩苷與其倍達(dá)環(huán)糊精包合物所制成滴丸的吸收差異，發(fā)現(xiàn)黃芩苷倍達(dá)環(huán)糊精制成的滴丸，口服后血藥濃度曲線達(dá)峰時間可顯著提前，且血藥濃度峰值略有提高。提示黃芩苷倍達(dá)環(huán)糊精制成的滴丸吸收效果較好。
具體實施例方式實施例1三七總皂苷-黃芩苷組合物用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病糖尿病性視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者后期的嚴(yán)重并發(fā)癥，病情復(fù)雜而多變，視力預(yù)后較差?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療主要是降血糖為主，但對后期效果不理想。隨著病情的加重，視力急劇下降。采用黃芩苷-三七總皂苷滴丸、黃芩苷-三七總皂苷-葛根素滴丸治療64例糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，取較好效果。對照組采用相同服用劑量血塞通片對照，或血塞通片+黃芩苷片對照。
結(jié)果顯示黃芩苷-三七總皂苷滴丸、黃芩苷-三七總皂苷-葛根素滴丸治療效果顯著優(yōu)于血塞通片或黃芩苷片對照組。血糖指標(biāo)、視力指標(biāo)均有顯著差異。
1臨床資料1.1一般資料治療組42例(76只眼)均為糖尿病思者，男25例，女17例；年齡30～65歲，平均51.6歲；并發(fā)視網(wǎng)膜病變6個月-15年，部分患者做過眼底血管造影，其中6例曾經(jīng)激光治療。血糖10～18mmol/L者31例，7～10mmol/L 11例；視力＜0.1計4眼，0.1～0、3計40眼，0.4～0.6計32眼。
參照1985年中華醫(yī)學(xué)會第三屆眼科學(xué)會制定的診斷分期標(biāo)準(zhǔn)，I期24眼，II期27眼，III期12眼，VI期9眼，V期3眼。
對照組22例(40只眼)均為糖尿病思者，男15例，女7例；雙眼18例，單眼4例；年齡29～64歲，平均49.8歲；并發(fā)視網(wǎng)膜病變6個月～18年，部分患者做過眼底血管造影。血糖10～18mmol/L者12例，7～10mmol/L 8例；視力＜0.1計3眼，0.1～0.3計20眼，0.4～0.6計17眼。
1.2治療及給藥方法治療組與對照組間無顯著性差異。
將治療組隨機分稱黃芩苷-三七總皂苷滴丸治療組、與黃芩苷-三七總皂苷-葛根素滴丸治療組。
將對照組隨機分為血塞通治療組與黃芩苷片治療組各11例(20只眼)。
各組給藥劑量見下表

2.1療效評定標(biāo)參照《中藥新藥治療搪尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究指導(dǎo)原則》；分顯效、有效、無效3級。
其中顯效自決癥狀明顯改善，視力提高4～6行，血糖恢復(fù)或接近正常，眼底血管造影示視網(wǎng)膜病變顯著好轉(zhuǎn)，出血滲出物大部分吸收；有效自決癥狀減輕，視力提高2～4行，眼底血管造影示視網(wǎng)膜病變減輕，出血滲出物部分吸收；無效視力無提高，眼底、血糖無改善；2.2效果2.2.1總療效治療組42例76眼經(jīng)30～60天治療，顯效44眼占58％，有效24眼，占32％，無效8例，占10％，總有效率81％。
對照組22例40眼經(jīng)30～60天治療，顯效14眼占35％，有效18眼，占45％，無效8例，占20％，總有效率81％。

兩治療組間差異不顯著，，但與對照組差異顯著。
2.2.2四組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)改變

2.2.3四組患者治療前后視網(wǎng)膜中央動靜脈血流參數(shù)改變

結(jié)論兩組間血尿常規(guī)、電解質(zhì)、心電圖均無明顯改變。
治療組血液流變學(xué)指標(biāo)改變、視網(wǎng)膜中央動靜脈血流參數(shù)改變優(yōu)于對照組。(p＜0.05)實施例2三七總皂苷-黃芩苷組合物用于治療血管性癡呆的臨床試驗血管性癡呆(vascular dementia，VD)是中國老年癡呆中最常見的一種，約占老年癡呆總數(shù)的68％。大約25％的腦卒中患者伴有程度不等的智能障礙，嚴(yán)重者不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且增加了社會和家庭的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。目前對本病尚無療效確切的藥物及方法。
1對象和方法設(shè)計采用完全隨機設(shè)計兩階段交叉試驗方法，以血塞通片做對照，雙盲給藥，自身前后交叉試驗的方法。
對象納入標(biāo)準(zhǔn)均經(jīng)頭顱CT或MRI證實患有腦血管??；符合以下西醫(yī)和中醫(yī)的VD診斷標(biāo)準(zhǔn)；且中醫(yī)辨證為肝熱血瘀；＞45歲的老年前期及老年期患者納入試驗病例。
西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國神經(jīng)病學(xué)(APA)修訂的《神經(jīng)病診斷和統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)。參考長谷川癡呆量表(HDS)和簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)進(jìn)行。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行診斷。
排除標(biāo)準(zhǔn)①阿爾茨海默病或其他類癡呆。
②合并嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙者。
③患有癌癰或精神病患者。
④有嚴(yán)重神經(jīng)缺損患者。
⑤對本藥過敏者。
⑥vD終末期患者。
⑦凡不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性評價者。
主要結(jié)果觀察指標(biāo)主要結(jié)局神經(jīng)功能缺損積分值變化采用全國第四屆腦血管病學(xué)會議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》。
次要結(jié)局①智能障礙程度變化采用HDS和簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE～R)，ADL-R進(jìn)行癡呆的診斷和評價藥物改善智力的療效。
②中醫(yī)癥候和臨床癥狀變化主要參考國家衛(wèi)生部《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》，和《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行辨證分型，制定癥狀積分表，采用5級記分法。
統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用STATA 7.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用t檢驗.計數(shù)資料采用X2檢驗。
本研究入選24例VD患者，其中男16例，女8例；年齡54～71歲，平均(67.5±4.77)歲；文化程度大學(xué)3例，中學(xué)16例，小學(xué)4例，文盲1例；癡呆病程1～7年，平均(3.13±2.12)年；腦卒中次數(shù)1～3次，平均(1.5±0.79)次。
腦血管病分類多發(fā)性腦梗死14例，單一腦梗死6例，出血性腦梗死4例；癡呆程度輕度癡呆14例，中度癡呆10例；HIS評分7～15分，平均(9.78±2.65)分。
1、治療方法①藥物提供血塞通片與黃芩苷-三七總皂苷-貫葉金絲桃素分散片經(jīng)薄膜包衣，使外觀、口味相同。研究者在整個試驗過程中只知藥物代號(1號和II號)，待各項指標(biāo)統(tǒng)計完成后方解密。
②藥物黃芩苷-三七總皂苷-貫葉金絲桃素分散片和血塞通片。
③給藥方法將24例患者隨機分為A組12例，B組12例，以血塞通片對照，雙盲給藥，自身前后交叉試驗。第1階段A組給I號藥，B組給II號藥，均每日早、晚2次空腹口服，療程3個月。經(jīng)過1個月的洗脫期后進(jìn)入第2階段，兩組交叉給藥，即A組給II號藥，B組給I號藥，用法、療程同上，每一階段3個月，給藥前后進(jìn)行各項檢查、量表評分。
2結(jié)果2.1對臨床療效指數(shù)的影響 以24例患者經(jīng)該分散片、血塞通片治療前后的MMSE積分計算療效指數(shù)顯示該分散片的療效指數(shù)介于26％～85％[平均(42±17)％]，其中顯效8例，有效10例，無效6例，總有效率75％(18/24)；安慰劑的療效指數(shù)介于8％～67％，其中顯效3例，有效11例，無效10例。經(jīng)X2檢驗，分散片與血塞通片差異具有顯著性意義(p＜0.05)。見表。
用藥前后總體療效比較表

2.2對智力量成績表、生活自理能力改善明顯優(yōu)于對照組，中醫(yī)癥候評分如下

2.3對各種伴有癥狀分析顯示 所有伴有癥狀治療前后均有所改善，其中頭暈耳鳴，口角流涎自汗盜汗，食欲不振，神色、聲音等改善明顯，治療后有50％以上患者癥狀消失；而偏身不遂，肢體麻木，爪甲毛發(fā)等癥狀治療后尚有15％以上患者癥狀末見變化；其余癥狀均有不同程度緩解。另外，有4例患者伴見飲水嗆咳癥狀，經(jīng)該方治療后均明顯減輕。
2.4安全性檢測 檢測其用藥前后血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素氮、肌酐均末見明顯改變(p＞0.05)。外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板均在正常范圍內(nèi)。尿常規(guī)末見異常變化。治療前后安全性檢測結(jié)果比較無明顯變化(p＞0.05)。
實施例3三七總皂苷-黃芩苷組合物用于治療糖尿病腎病糖尿病腎病對糖尿病患者的預(yù)后有嚴(yán)重影響。動物實驗證實，腎組織內(nèi)多元醇通路的限速酶一AR活性增高，使其山梨醇含量增多，肌醇含量減少，是導(dǎo)致糖尿病腎病多種病理改變的重要機制。因此，本發(fā)明人選用具有AR活性抑制作用的中藥提取物黃芩苷與黃芩苷-三七總皂苷-阿魏酸對照治療糖尿病腎病患者74例，并進(jìn)行療效觀察。結(jié)果顯示與黃芩苷-三七總皂苷-阿魏酸連用，優(yōu)于黃芩苷單獨治療糖尿病腎病。
1資料與方法1.1臨床資料 選擇住院治療的糖尿病患者74例，男35例，女39例；年齡27～69(41.4±24.8)歲；病程5～11(8.2±3.5)年。I型糖尿病21例，II型糖尿病53例，均符合以下條件①按1985年WHO標(biāo)準(zhǔn)確診為糖尿?。虎诓〕淘?年以上；③尿白蛋白排泄率＞20ug/h，但無臨床蛋白尿④無原發(fā)性腎小球疾病病史及泌尿系感染、結(jié)締組織病。
將74例隨機分為黃蘋貳治療組(黃芩苷-三七總皂苷-阿魏酸組)和常規(guī)黃芩苷治療組(對照組)，兩組病例的年齡、性別、病程、類型及血糖均元顯著差異(P＞0.05)，除10例失訪外，完成治療觀察者黃蘋貳組34例、對照組30例。
1.2治療與觀察方法實驗前先根據(jù)糖尿病類型及病情選擇降糖藥物及非藥物治療方法，血糖穩(wěn)定后維持糖尿病常規(guī)治療。黃芩苷組加服黃芩苷膠囊3g/d，含黃芩苷300mg；治療組服用黃芩苷三七總皂苷-阿魏酸組(滴丸)，每次10粒，(含黃芩苷50mg，阿魏酸25mg，三七總皂苷25mg)一日三次總療程4～6個月。實驗開始和結(jié)束時分別測定患者的空腹血糖、外周血紅細(xì)胞AR活性、24小時尿微量白蛋白及肝腎功能。
外周血紅細(xì)胞AR活性測定采用熒光法，取受試者空腹肘靜脈血1ml加入預(yù)冷EDTA抗凝管中，加10倍冷等滲鹽水清洗3遍，離心收集紅細(xì)胞，制成溶血液，4℃、離心(10000r/min)30分鐘，取上清液測AR活性。酶活性用U/gHb表示，正常值為0～1.08U/gHb。尿微量白蛋白測定采用放射免疫分析法，血糖、血肌酐、尿素氮測定采用全自動生化分析儀。計量資料用X±S表示，采用t檢驗進(jìn)行比較。
2.1兩組治療前后血糖變化 見表1。治療開始時黃芩苷對照組患者的空腹血糖均輕度升高，治療6個月時均略有降低，但與開始時比較及組間比較元顯著差異(P＞0.05)。
2.2AR活性變化 見表。治療開始時兩組患者的AR活性均明顯高于正常值(P＜0.05)，但兩組間無差異(P＞0.05)。治療4個月后黃芩苷三七總皂苷-阿魏酸組AR活性明顯低于治療開始時(P＜0.05)，而對照組較前略有降低(P＞0.05)；兩組相比，黃三七總皂苷-阿魏酸組組明顯低于對照組(P＜0.01)。
兩組治療前后紅細(xì)胞AR活性的變化

2.3不良反應(yīng) 患者對黃芩苷的耐受性較好，對照組個別于用藥最初幾天內(nèi)有便稀外，治療組未見明顯胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常等不良反應(yīng)。
目前，糖尿病腎病尚缺乏理想的治療方法。3期(微白蛋白尿期)以上的糖尿病腎病多屬不可逆病變，其主要治療目的是防止進(jìn)入4期(臨床蛋白尿期)，而4期患者的治療目的則是防止腎小球濾過率(GFR)進(jìn)行性下降，避免其進(jìn)入5期(終末期腎病)。
糖尿病腎病的發(fā)病機理是多方面的，包括多種代謝紊亂、血流動力學(xué)改變和微血管結(jié)構(gòu)損害等，其中多元醇通路激活是重要發(fā)病機理之一。生理狀態(tài)下，通過多元醇通路代謝的葡萄糖很少，糖尿病時細(xì)胞內(nèi)高血糖刺激AR活性增高，AR主要存在于腎髓質(zhì)、腎小球基底膜、腎小球系膜細(xì)胞。AR活性升高使大量葡萄糖還原為山梨醇，后者極性較強而難以透過細(xì)胞膜，又不能迅速在山梨醇脫氫酶作用下生成果糖，因此細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積，形成高滲狀態(tài)，干擾肌醇代謝，降低Na-k-ATP酶活性，累及腎小球系膜而導(dǎo)致腎小球高灌注、GFR升高及腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚。
現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，部分中草藥提取物尋有明顯的AR抑制活性，其中黃芩苷的作用較強，動物實驗證明，黃芩苷可使糖尿病大鼠紅細(xì)胞山梨醇含量明顯下降，表明該藥在動物體內(nèi)也有AR抑制作用。
本實驗證明黃芩苷-三七總皂苷-阿魏酸組(滴丸)聯(lián)合使用，效果優(yōu)于黃芩苷單獨使用。作用藥理，與三七總皂苷-阿魏酸改善微循環(huán)、血脂狀態(tài)及滴丸吸收途徑有關(guān)。
實施例4三七總皂苷-黃芩苷滴丸的制備藥物及輔料組成黃芩苷2500mg
三七總皂苷5000mg聚乙二醇6000 52.500g制成 1000粒。
規(guī)格為10每粒重60mg。每次服用10～20粒，一日三次。
制備方法取滴丸基質(zhì)基質(zhì)聚乙二醇6000加熱融化，控制溫度在65～85℃之間，將黃芩苷、三七總皂苷加入，攪拌均勻，以每分鐘20滴的速度，保持滴距5cm，滴入冷卻液中成丸，除去冷卻劑即得。
實施例5三七總皂苷-黃芩苷滴丸的制備藥物及輔料組成黃芩苷 2500mg三七總皂苷 2500mg聚乙二醇600022.500g泊洛沙姆2.5g制成1000粒。
規(guī)格為10每粒重30mg。每次服用10～20粒，一日三次。
制備方法取滴丸基質(zhì)基質(zhì)聚乙二醇6000、泊洛沙姆加熱融化，控制溫度在65～85℃之間，將黃芩苷、三七總皂苷加入，攪拌均勻，以每分鐘10滴的速度，保持滴距3cm，滴入冷卻液中成丸，除去冷卻劑即得。
上述泊洛沙姆之外，還可使用吐溫80、芐澤35、油酸一種或兩種作為滲透促進(jìn)劑。
實施例6三七總皂苷-黃芩苷滴丸的制備藥物及輔料組成黃芩苷 7500mg三七總皂苷 2500mg聚乙二醇600052.500g制成1000粒。
規(guī)格為10每粒重62.5mg。每次服用10～20粒，一日三次。
制備方法取滴丸基質(zhì)基質(zhì)聚乙二醇6000加熱融化，控制溫度在65～85℃之間，將黃芩苷、三七總皂苷加入，攪拌均勻，以每分鐘35滴的速度，保持滴距15cm，滴入冷卻液中成丸，除去冷卻劑即得。
實施例7三七總皂苷-黃芩苷滴丸的制備藥物及輔料組成黃芩苷 3500mg三七總皂苷 6500mg聚乙二醇6000105g制成2000粒。
規(guī)格為10每粒重58mg。每次服用10～20粒，一日三次。
制法同實施例4。
實施例8三七總皂苷-黃芩苷滴丸的制備藥物及輔料組成黃芩苷 2500mg三七總皂苷 5000mg倍達(dá)環(huán)糊精 15g聚乙二醇6000 32.500g泊洛沙姆 2.5g制成 1000粒。
規(guī)格為10每粒重55mg。每次服用10～20粒，一日三次。
制備方法取黃芩苷，加適量乙醇溶解，倍達(dá)環(huán)糊精加水使溶解，將黃芩苷乙醇溶液緩慢加入快速攪拌中的倍達(dá)環(huán)糊精飽和溶液，繼續(xù)攪拌充分。冷藏靜置，抽濾，沉淀低溫干燥，獲得黃芩苷倍達(dá)環(huán)糊精包合物。
取滴丸基質(zhì)基質(zhì)聚乙二醇6000、泊洛沙姆加熱融化，控制溫度在65～85℃之間，將黃芩苷倍達(dá)環(huán)糊精包合物、三七總皂苷加入，攪拌均勻，以每分鐘20滴的速度，保持滴距5cm，滴入冷卻液中成丸，除去冷卻劑即得。
實施例9三七總皂苷-黃芩苷-葛根素的藥物組合滴丸的制備黃芩苷 2500mg三七總皂苷 5000mg葛根素 3000mg倍達(dá)環(huán)糊精 15g聚乙二醇600032.500g泊洛沙姆2.5g制成1000粒。
制備方法取黃芩苷，加適量乙醇溶解，倍達(dá)環(huán)糊精加水使溶解，將黃芩苷乙醇溶液緩慢加入快速攪拌中的倍達(dá)環(huán)糊精飽和溶液，繼續(xù)攪拌充分。冷藏靜置，抽濾，沉淀低溫干燥，獲得黃芩苷倍達(dá)環(huán)糊精包合物。
取滴丸基質(zhì)基質(zhì)聚乙二醇6000、泊洛沙姆加熱融化，控制溫度在65～85℃之間，將黃芩苷倍達(dá)環(huán)糊精包合物、三七總皂苷、葛根素加入，攪拌均勻，以每分鐘20滴的速度，保持滴距5cm，滴入冷卻液中成丸，除去冷卻劑即得。
該藥物組合的滴丸除具備治療三七總皂苷-黃芩苷組合物所適應(yīng)的疾病外，尚可用于治療心絞痛，心肌缺氧癥等心腦血管癥狀。
實施例10三七總皂苷-黃芩苷-葛根素的藥物組合滴丸的制備黃芩苷2500mg三七總皂苷5000mg阿魏酸鈉 3000mg聚乙二醇6000 32.500g泊洛沙姆 2.5g制成 1000粒。
制備方法同實施例4或5。
該藥物組合的滴丸除具備治療三七總皂苷-黃芩苷組合物所適應(yīng)的疾病外，尚可用于治療心絞痛，心肌缺氧癥等心腦血管癥狀；以及治療病毒性肝損傷，各種微循環(huán)障礙及腎間質(zhì)纖維化。
實施例11三七總皂苷-黃芩苷-槲皮素的藥物組合滴丸的制備黃芩苷2500mg三七總皂苷5000mg槲皮素3000mg聚乙二醇6000 32.500g泊洛沙姆 2.5g制成 1000粒。
制備方法同實施例4或5。
該藥物組合的滴丸除具備治療三七總皂苷-黃芩苷組合物所適應(yīng)的疾病外，尚可用于治療腎間質(zhì)纖維化及心絞痛，心肌缺氧癥等心腦血管癥狀；以及治療病毒性肝損傷，各種微循環(huán)障礙、動脈粥樣硬化。
實施例12三七總皂苷-黃芩苷-槲皮素的藥物組合滴丸的制備黃芩苷2500mg三七總皂苷5000mg姜黃素3000mg聚乙二醇6000 32.500g泊洛沙姆 2.5g制成 1000粒。
制備方法同實施例4或5。
該藥物組合的滴丸除具備治療三七總皂苷-黃芩苷組合物所適應(yīng)的疾病外，尚可用于治療腎間質(zhì)纖維化及心絞痛，心肌缺氧癥等心腦血管癥狀；以及治療病毒性肝損傷，肝纖維化、及各種微循環(huán)障礙、動脈粥樣硬化。
本滴丸的臨床試驗效果三七總皂苷-黃芩苷-姜黃素滴丸用于治療肝纖維化慢性肝炎、肝纖維化，中醫(yī)多稱之為“積聚”、“箔痛”，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為其發(fā)病機理以濕熱部阻，氣滯血液，經(jīng)絡(luò)受阻，肝、脾、腎功能失調(diào)互相混雜而致。本發(fā)明人研制開發(fā)了通過研究證實中藥三七總皂苷-黃芩苷-姜黃素滴丸具有益氣活血，軟堅散結(jié)，化瘀通絡(luò)，清熱解毒，消炎鎮(zhèn)痛的功效；其組方特點為活血化瘀，該藥運用臨床抗肝纖維化觀察，在恢復(fù)肝功能、蛋白比值，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善癥狀，回縮脾臟等方面有較好的功效。
現(xiàn)將臨床觀察結(jié)果報告如下。
1.資料與方法1.1一般資料 本組病例120例。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)會肝病分會于2000年9月修訂的《病毒性肝炎防治方案》中慢性乙型肝炎和肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
采用隨機方法分為治療組、對照組。
其中治療組80例，年齡32～64歲之間，平均年齡39歲，病程2～7年，平均5.4年，其中慢性肝炎輕度5例，中度24例，重度23例，肝硬化早期18例，中期10例。
對照組男40例，年齡26～62歲，平均年齡38歲，病程3～5.6年，平均5年，慢性肝炎輕度3例，中度14例，重度15例，肝硬化早期5例，中期3例。
經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，兩組在性別、年齡、病程等方面比較差異無顯著性，具有可比性。
1.2治療方法對照組采用保肝對癥治療，靜點肝利欣40ml，每日1次，復(fù)方丹參注射液30ml，每日1次，有黃疸者加用門冬氨酸鉀鎂20ml，每日1次。對照治療中藥采用黃芩苷片，每次50mg，每日2次。
治療組在上述基礎(chǔ)上，治療中藥改用三七總皂苷-黃芩苷-姜黃素滴丸，每次10～20粒，口服。
以上療程均為3個月。對兩組病理治療前后的肝功、AST、ALT、TbiL、ACL(酶動力學(xué)法檢測)、HA、PCIII(放射免疫測定發(fā))，肝膽B(tài)超進(jìn)行對比，療效判定。
1.3統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)以X±s表示，采用SPSS10.0軟件分析2.結(jié)果2.1療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床癥狀消失，肝功正常，蛋白比例正常，血清HA、PCIII正常，B超肝內(nèi)回聲由粗糙變?yōu)樵鰪娋鶆?，為顯效；臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能輕度異常(不超過正常值2倍以上)，白蛋白值32.0g/L以上，血清HA、PCIII下降為治療前50％以上為有效；達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)者為無效。
2.2兩組療效比較 見表1、表2、表3。
治療組80例，顯效39例，有效27例，無效14例，總有效率78.5％；對照組40例，顯效8例，有效20例，無效12例，總有效率為70％，兩組顯效率和總有效率比較差異有非常顯著性(P＜0.01)。
表一兩組治療前后趕功能指標(biāo)變化比較

表二治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較

表三兩組治療前后B超肝內(nèi)回聲變化情況比較

結(jié)論說明
肝纖維化的發(fā)生是多種慢性肝病特別是病毒性肝炎的常見病理變化，是肝細(xì)胞變性、壞死導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，刺激纖維組織增生及肝細(xì)胞再生而形成的。這種以細(xì)胞外間質(zhì)異常過度沉積為主要特征的病理改變，將損傷正常肝組織的結(jié)構(gòu)和功能，是肝硬化的前期改變。
三七總皂苷、黃芩苷、姜黃素均有阻止上述病理改變的藥理作用。
能使肝內(nèi)膠原和層粘連蛋白含量減少，抑制膠原合成，增強膠原酶活性，促進(jìn)膠原蛋白降解，減少肝內(nèi)膠原蛋白沉積，就可以阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬比。
三七總皂苷、黃芩苷、姜黃素從微觀有作用于細(xì)胞生理的協(xié)同，從宏觀具有定向歸經(jīng)、活血清熱扶正的特點，故療效顯著。
實施例13三七總皂苷-黃芩苷-葛根素的藥物組合滴丸的制備黃芩苷 2500mg三七總皂苷 5000mg貫葉金絲桃素 3000mg聚乙二醇6000 32.500g泊洛沙姆 2.5g制成 1000粒。
制備方法同實施例4或5。
該藥物組合的滴丸除具備治療三七總皂苷-黃芩苷組合物所適應(yīng)的疾病外，尚可用于治療老年性癡呆或老年抑郁癥及血管性癡呆。
該滴丸劑型有利于貫葉金絲桃素保持穩(wěn)定，克服了貫葉金絲桃素本身易于分解的缺點。從而拓展了貫葉金絲桃素的應(yīng)用。
常溫下貫葉金絲桃素2～3個月完全分解。制成滴丸后，經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗證實2～3年貫葉金絲桃素?zé)o顯著分解。
本滴丸用于改善心臟神經(jīng)官能癥患者的抑郁狀態(tài)的隨機對照實驗心臟神經(jīng)官能癥是以心血管疾病為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥狀。該病患者大多伴有抑郁癥，合并焦慮等，但病理檢查往往無器質(zhì)性證據(jù)。
中醫(yī)理論，肝主情致，五質(zhì)不暢，內(nèi)生郁火，火灼脈絡(luò)，漸生瘀阻。本滴丸活血化瘀通脈、貫葉金絲桃素養(yǎng)心舒肝、黃芩肝清郁火。
因此，發(fā)明人將本滴丸用于31例心臟神經(jīng)官能癥患者的抑郁患者，收到良好療效。
1資料與方法1.1病例及分組64例患者，男26例，女48例，年齡32～52歲，平均38.8歲。病例均符合中國精神障礙分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版(CCMD-III)對抑郁障礙癥的診斷，并經(jīng)心電圖證實，排除心臟器質(zhì)性病變。病人隨機編號，奇偶數(shù)隨機分為治療組和對照組，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)驗證，無顯著差異，具有可比性。
1.2治療方法治療組口服本滴丸每次10粒，每天3次，連用4周。不用抗抑郁藥。
對照組給予谷維素，加血塞通滴丸，每日3次，每次谷維素2粒*20mg，血塞通50mg，連用4周。不用抗抑郁藥。
1.3療效評定根據(jù)中國精神障礙分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版(CCMD-III)對抑郁障礙癥的診斷評分標(biāo)準(zhǔn)和臨川療效評定標(biāo)準(zhǔn)。分別在第4周和治療后3個月隨訪時進(jìn)行評定。
2結(jié)果2.1改善心絞痛癥狀的臨床療效分析所有病人均無不良反應(yīng)。治療組顯效17例，有效11例，無效4例?？傆行?7.5％。對照組顯效5例，有效9例，無效18例?？傆行?3.8％。兩族療效用Ridit分析，2組間差異顯著(U＞2.56，p＜0.01)。
2.2治療前后癥狀頻率(次/天)的比較顯示治療組可減少癥狀出現(xiàn)的頻率。
表1癥狀出現(xiàn)頻率

2.3治療前后抑郁量(SDS)評分比較表2治療前后抑郁量(SDS)評分比較

抑郁量表評分顯示，兩組差別顯著，治療組遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定。治療組治療前后差異顯著。(P＜0.05)實施例14三七總皂苷-黃芩苷-阿魏酸鈉分散片的制備藥物組成及輔料黃芩苷 25g三七總皂苷 50g阿魏酸鈉 30mg
乳糖 55g微晶纖維素45g甘露醇20g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮7g羧甲淀粉鈉10g微分硅膠 3g十二烷基硫酸鈉1g9％聚乙烯吡咯烷酮65％乙醇溶液 適量將黃芩苷、三七總皂苷細(xì)粉與填充劑乳糖、微晶纖維素、甘露醇混合均勻，以9％聚乙烯吡咯烷酮65％乙醇溶液潤濕制軟材，18～24目制粒，優(yōu)選18目，顆粒60℃以下干燥，整粒，加入崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，微分硅膠、十二烷基硫酸鈉，混合均勻，壓片，即得三七總皂苷-黃芩苷分散片。
實施例15三七總皂苷-黃芩苷分散片-分散片的制備藥物組成及輔料黃芩苷25g三七總皂苷50g阿魏酸鈉 25g乳糖 55g微晶纖維素45g甘露醇20g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮7g羥丙甲基纖維素10g微分硅膠 3g十二烷基硫酸鈉1g9％聚乙烯吡咯烷酮65％乙醇溶液 適量制成1000片，規(guī)格每片重0.25g。制備方法同實施例14。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物，其特征在于主要是由下述重量百分比的原料藥制成黃芩苷35～75份、三七總皂苷25～65份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物，其中主要是由下各原料的重量百分比是黃芩苷50份、三七總皂苷50份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物，其特征在于該藥物中還含有阿魏酸鈉、或葛根素、或貫葉金絲桃素、或貫葉金絲桃、或姜黃素提取物等一種或兩種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物，其特征在于該藥物的劑型是口服劑型，或優(yōu)選為滴丸劑，或分散片劑。
5.一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物滴丸的制備方法，其特征在于取滴丸基質(zhì)基質(zhì)聚乙二醇6000加熱融化，控制溫度在65～85℃之間，將黃芩苷、三七總皂苷等加入，攪拌均勻，以每分鐘10～35滴的速度，保持滴距3～15cm，滴入冷卻液中成丸，除去冷卻劑即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物滴丸的制備方法，其特征在于其所述的滴丸基質(zhì)除聚乙二醇6000外，還可以是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯單硬脂酸、硬脂酸鈉或甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、蟲臘的一種或兩種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物滴丸的制備方法，其特征在于其所述的基質(zhì)中可以加入泊洛沙姆、吐溫80、芐澤35、油酸一種或兩種作為滲透促進(jìn)劑，增加滴丸含服時的釋藥速度和生物利用度；所述的冷卻劑為0～10℃的液體石蠟，或0～10℃二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油的一種或兩種以上。
8.一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物的用途，原料主要由黃芩苷黃芩苷35～75份、三七總皂苷25～65份組成，可用于制備治療糖尿病腎病的藥物或糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物。
9.一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物的用途，原料主要由由黃芩苷35～75份、三七總皂苷25～65份組成，可用于制備治療老年癡呆癥或血管性癡呆的藥物。
10.一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物的用途，原料主要由由黃芩苷35～75份、三七總皂苷25～65份組成，可用于制備治療肝纖維化的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病的天然藥物提取物組合物及其用途，由黃芩苷、三七總皂苷組成，可以制成滴丸或分散片。該藥物組合還可增加葛根素、阿魏酸鈉、貫葉金絲桃素、姜黃素等用于治療糖尿病腎病、腦中風(fēng)、血管性癡呆、老年呆癥、心肌缺血癥狀等。本發(fā)明的配方配比合理，劑型選擇恰當(dāng)，吸收迅速，生物利用度及療效高。
文檔編號A61P3/10GK1813777SQ20051004168
公開日2006年8月9日 申請日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月4日
發(fā)明者宋春光, 黃明, 王穩(wěn)奇, 夏昭星 申請人:宋春光