專利名稱：金銀花提取物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種金銀花提取物，以及從中藥金銀花中提取該金銀花提取物的方法，和該提取物的片劑、膠囊或注射劑等劑型以及在制備抗病毒感染藥物上的應(yīng)用，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來新的抗病毒藥物不斷出現(xiàn)，但是病毒性感染的發(fā)病率仍然持久不衰，特別是20世紀80年代艾滋病及其病原病毒的出現(xiàn)，21世紀SARS病毒的出現(xiàn)，對抗病毒藥物的開發(fā)提出了緊迫性要求。據(jù)調(diào)查，對于流感的治療，65％的消費者會選擇中成藥治療。在PPA事件后，因康泰克和康得等藥品禁用將騰出約64億元的市場空間。而消費者紛紛偏向服用中藥或中成藥。據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所的一份研究報告顯示，今年第二季度，上海、成都等城市中藥、中成藥的銷售金額上升了4.4％至8.8％。目前已知的流感病毒有甲、乙、丙型，已知的西藥金剛烷胺和金剛乙胺易產(chǎn)生耐藥性，同時也出現(xiàn)眩暈、失眠等不良反應(yīng)。由于以上等原因，仍然需要不斷開發(fā)新的高效低毒的治療藥物來滿足廣大人民群眾的健康需要。
金銀花，本品為忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.、紅腺忍冬Lonicera hypoglauca Miq.、山銀花Lonicera confusa DC.或毛花柱忍冬Loniceradasystyla Rehd.的干燥花蕾或帶初開的花。夏初花開放前采收，干燥；或用硫磺熏后干燥。多產(chǎn)于山東、河南，多為栽培。主要功效為清熱解毒。主治溫病發(fā)熱，熱毒血痢，癰腫疔瘡，喉痹及多種感染性疾病。近年來國內(nèi)外學(xué)者，應(yīng)用現(xiàn)代理論知識進行了全面分析和研究，作了大量的藥理臨床工作，從科學(xué)的角度，證實了金銀花具有廣譜抗菌、抗病毒、抗腫瘤、增強免疫、及解熱抗炎、利膽、保肝、降脂等多種藥理作用。由于它的特殊藥效，在2003年抗擊SARS的斗爭中，很受專家青睞，在國家中醫(yī)管理局推薦防治SARS的中藥處方中，大多數(shù)都有金銀花，它為抗擊SARS力下了汗馬功勞。目前含金銀花的產(chǎn)品大多為傳統(tǒng)中藥產(chǎn)品，組方復(fù)雜，雖具一定的療效，但也存在著服用量大、起效慢、使用不方便、藥效有限及質(zhì)量控制難等缺點。
金銀花的主要活性成分為綠原酸，我們的提取物中正是以綠原酸為主。文獻報道的傳統(tǒng)的金銀花提取物的制備方法有水提法、醇提法、水提醇沉法、醇提水沉法，由于金銀花藥材的成分復(fù)雜，含有很多綠原酸以外的成分，所以傳統(tǒng)的制法得到的綠原酸的含量一般較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對目前的技術(shù)狀況，提供一種金銀花提取物，該提取物中有效成分的含量高。
本發(fā)明的另一目的是提供種金銀花提取物的制備方法，該方法能夠提高活性成分含量，去除大量雜質(zhì)，同時重復(fù)性、穩(wěn)定性好，并且原料的得率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明還提供該金銀花提取物的應(yīng)用。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明研究制訂了如下技術(shù)方案。
一種金銀花提取物，其特征在于金銀花提取物中主要活性成分綠原酸的重量百分含量至少為25％。
上述金銀花提取物中綠原酸的重量百分含量為25～95％。
本發(fā)明的金銀花提取物與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑制成的任何一種制劑，如膠囊、片劑或注射劑等。
本發(fā)明金銀花提取物的制備方法，其制備過程如下取金銀花藥材，加8～20倍體積的水提取2～4次，每次0.5～1.5小時，調(diào)節(jié)提取液的pH為1～6，上大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫雜質(zhì)，再用10～70％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮，調(diào)節(jié)濃縮液pH為1～6，加乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，濃縮、干燥。
上述方法中所用大孔樹脂型號為D-101、D-201、D-301或AB-8。
上述方法中調(diào)節(jié)提取液的pH值的范圍為2～3；調(diào)節(jié)濃縮液的pH值的范圍為2～3。
本發(fā)金銀花提取物在制備治療病毒感染藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點本發(fā)明運用大孔樹脂分離技術(shù)，采用水提液調(diào)pH上大孔吸附樹脂柱，水洗脫后再用10～70％的乙醇洗脫，最后再用乙酸乙酯精制的方法，取得良好的效果，此方法不但操作簡便，降低了成本，而且非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。大量研究表明，D-101、D-201、D-301或AB-8型大孔樹脂對綠原酸的吸附分離效果最好。
上述方法制得的金銀花提取物，與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合，按常規(guī)方法制成含有上述金銀花提取物為主要活性成分的口服制劑，如片劑、膠囊、滴丸、軟膠囊等，以及胃腸道外途徑給藥的制劑，如粉針、注射液等。
采用本發(fā)明制得的金銀花提取物中，其主要活性成分綠原酸，通過高效液相法測定，綠原酸的含量可占金銀花提取物的25～95％。藥效學(xué)試驗證明本發(fā)明的金銀花提取物總體上有很好的抗病毒的功效，與傳統(tǒng)的制劑相比，本發(fā)明治療病毒感染的有效劑量小，毒副作用小。
本發(fā)明由于采用了中藥現(xiàn)代化技術(shù)中的大孔吸附樹脂技術(shù)，不但使提取物中的活性成分的含量提高，提高了療效，而且去除了大量雜質(zhì)，既解決了中成藥常有的吸潮性大的問題，又減少了副作用。
本發(fā)明對金銀花提取物的制備方法在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上作了改進，針對現(xiàn)有的水提法、醇提法、水提醇沉及大孔樹脂吸附分離方法的不足，運用大孔吸附樹脂分離技術(shù)，采用水提液調(diào)pH上大孔吸附樹脂柱，水洗脫后再用10～70％的乙醇洗脫，最后再用乙酸乙酯精制的方法，取得良好的效果，此方法不但操作簡便，降低了成本，而且非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。大量研究表明，D-101、D-201、D-301或AB-8型大孔樹脂對綠原酸的吸附分離效果最好。
本發(fā)明制備的金銀花提取物的藥效試驗采用多種動物模型研究本發(fā)明(實施例6所制備)金銀花注射液的藥效，并和目前市場上主要的抗感冒藥雙黃連注射液對照，其方法和結(jié)果如下1對流感病毒感染小鼠的保護作用1.1對流感病毒鼠肺適應(yīng)株感染小鼠死亡的保護作用1.1.1方法取ICR小鼠114只，體重13～16g，♂♀各半，隨機分為6組，每組19只。(1)空白對照組等量NS 10ml/kg；(2)模型組等量NS 10ml/kg；(3)雙黃連組6g/kg；(4)金銀花注射液I組6.6g/kg；(5)金銀花注射液II組13.2g/kg；(6)金銀花注射液III組26.4g/kg。以上各組小鼠均腹腔注射給藥。各組每日給藥1次，連續(xù)給藥5日。末次給藥1h后除空白對照組外，其余各組在乙醚淺麻醉下，以病毒尿囊液給小鼠滴鼻感染，每鼠50μl(3個LD50致死量)，觀察14天內(nèi)動物感染后發(fā)病及死亡情況。
1.1.2結(jié)果實驗結(jié)果顯示金銀花注射液三個劑量組均可顯著降低流感病毒感染小鼠死亡數(shù)，26.4g/kg劑量組可明顯延長流感病毒感染小鼠的存活天數(shù)(P＜0.05)。表明金銀花注射液對流感病毒感染小鼠具有明顯的保護作用。見表1。
表1 金銀花注射液對流感病毒感染小鼠死亡的保護作用

##p＜0.01與空白對照組比較；*p＜0.05與模型組比較1.2對流感病毒感染小鼠肺指數(shù)及肺病變的影響1.2.1方法取ICR小鼠72只，體重18～22g，♂♀兼用。隨機分6組，每組12只。(1)空白對照組等量NS 10ml/kg；(2)模型組等量NS 10ml/kg；(3)雙黃連組6g/kg；(4)金銀花注射液I組6.6g/kg；(5)金銀花注射液II組13.2g/kg；(6)金銀花注射液III組26.4g/kg。以上各組小鼠均腹腔注射給藥，給藥容量10ml/kg。各組每日給藥1次，連續(xù)給藥5日。除空白對照組外，其余各組于給藥第1天，在乙醚淺麻醉下以病毒尿囊液滴鼻感染小鼠，每鼠50μl(20個LD50致死量)。然后繼續(xù)給藥4天。末次給藥后將小鼠禁食(不禁水)，次日進行下列實驗①小鼠稱重后脫頸處死，解剖，取全肺稱重，計算各鼠肺指數(shù)值(g/10g體重)和肺指數(shù)抑制率[(藥物組-模型組)/模型組×100％]；②取肺，用1％甲醛溶液固定后，常規(guī)取材，脫水，石蠟包埋，制片，HE染色后作病理組織學(xué)檢查，觀察肺部病變程度。
1.2.2結(jié)果1.2.2.1對流感病毒感染小鼠肺指數(shù)的影響實驗結(jié)果顯示金銀花注射液13.2g/kg和26.4g/kg劑量組均可明顯降低流感病毒感染小鼠的肺指數(shù)值，肺指數(shù)抑制率分別為15.60％和24.67％。表明金銀花注射液具有減輕流感病毒感染小鼠肺部病變的作用。見表2。
表2 金銀花注射液對流感病毒感染小鼠肺指數(shù)的影響(x±s)

##p＜0.01與空白對照組比較；*p＜0.05**p＜0.01與模型組比較1.2.2.2對流感病毒感染小鼠肺病變的影響用流感病毒復(fù)制的肺部炎性病變，主要表現(xiàn)為肺部炎癥性病變，包括急性支氣管炎及其周圍炎、小葉性肺炎及間質(zhì)性肺炎。本發(fā)明的金銀花注射液能減輕肺部炎癥的病變，各劑量組相比，以大劑量組減輕肺部炎癥的效果最好，其次為中劑量組，與模型組比較具有顯著性差異(p＜0.05，0.01)。表明金銀花注射液能減輕流感病毒所致小鼠的肺部感染，具有抗流感病毒的作用。
表3 金銀花注射液對流感病毒感染小鼠肺病變的影響

##p＜0.01與空白對照組比較；*p＜0.05，**p＜0.01與模型組比較注病變積分根據(jù)病變程度不同，依次標記為“-”、“+”、“++”、“+++”、“++++”。
“-”為無明顯改變，記為0分；“+”為輕度病變改變，記為1分；“++”為中度病理改變，記為2分；“+++”為重度病理改變，記為3分；“++++”為極重度病理改變，記為4分。積分值越高，表示病變程度越重。
2對金黃色葡萄球菌感染小鼠的保護作用2.1方法2.1.1菌液制備取臨床分離金黃色葡萄球菌接種于營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基中，置37℃孵箱培養(yǎng)18h。取出，劃線于血平板上(10％羊紅細胞營養(yǎng)瓊脂平板)，37℃孵箱培養(yǎng)20h。取出，用6ml 5％的胃膜素(pH 7.2)洗脫菌落，并用4ml生理鹽水溶液將血平板沖洗干凈，合并后吹打，使菌落分散并分別用生理鹽水配成0.33ml/ml、0.20ml/ml、0.11ml/ml、0.06ml/ml濃度菌液備用。
2.1.2選擇合適的菌液濃度取ICR小鼠40只，♀♂各半，體重18～22g。隨機分組，每組1個濃度，腹腔注射金黃色葡萄球菌菌液，每鼠0.5ml，觀察感染小鼠死亡數(shù)，結(jié)果感染小鼠死亡率分別為100％、90％、80％、40％。故實驗選用0.11ml/ml濃度菌液。
2.1.3對金黃色葡萄球菌感染小鼠的保護作用取18～22g ICR小鼠133只，隨機分組，每組19只，♀♂兼用。(1)正常對照組等量NS 10ml/kg；(2)模型組等量NS 10ml/kg；(3)雙黃連組6g/kg；(4)金銀花注射液I組6.6g/kg；(5)金銀花注射液II組13.2g/kg；(6)金銀花注射液III組26.4g/kg。以上各組小鼠均腹腔注射給藥，給藥容量10ml/kg。各組每日給藥1次，連續(xù)給藥5日。第3日給藥后1h，除空白對照組以外，其余各組均腹腔注射金黃色葡萄球菌培養(yǎng)液0.5ml/鼠(菌液濃度0.11ml/ml)。然后繼續(xù)給藥2日。觀察各組動物7日內(nèi)死亡情況。
2.2結(jié)果實驗結(jié)果顯示本發(fā)明金銀花注射液三個劑量組對金黃色葡萄球菌感染小鼠可降低其死亡率，13.2g/kg和26.4g/kg組可延長感染小鼠的存活天數(shù)，與模型組比較具有顯著性差異(P＜0.05)，表明本發(fā)明金銀花注射液對金黃色葡萄球菌感染小鼠具有明顯的保護作用。見表4。
表4 金銀花注射液對金黃色葡萄球菌感染小數(shù)死亡的保護作用


##p＜0.01與正常對照組比較；*p＜0.05**p＜0.01與模型組比較3、本申請人其他研究結(jié)果表明金銀花2、4、8g/kg耳緣靜脈給藥對內(nèi)毒素所致家兔發(fā)熱具有退熱作用，金銀花3.3、6.6、13.2g/kg腹腔注射對干酵母所致大鼠發(fā)熱也具有退熱作用，表明金銀花具有較明顯的解熱作用。金銀花6.6、13.2、26.4g/kg靜脈注射給藥，劑量依賴性抑制醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)，且大劑量組能顯著提高電刺激致痛小鼠的痛閾，表明金銀花具有較明顯的鎮(zhèn)痛作用。金銀花6.6、13.2、26.4g/kg靜脈注射給藥，明顯抑制巴豆油所致小鼠耳腫脹反應(yīng)，且對乙酸致小鼠毛細血管通透性增加有一定的抑制作用，表明金銀花注射液具有較明顯的抗炎作用。金銀花6.6、13.2、26.4g/kg腹腔注射給藥，連續(xù)7天，可明顯升高環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠單核巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬功能；26.4g/kg組也顯著增強環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠的遲發(fā)型超敏反應(yīng)；13.2、26.4g/kg對環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠的血清溶血素水平呈回升趨勢，表明金銀花對機體的免疫功能具有增強作用。
綜上，本發(fā)明的金銀花注射液具有較好的抗菌抗病毒、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、鎮(zhèn)咳和增強免疫功能的作用，對于流行性感冒有顯著的治療作用。
此外，本發(fā)明克服了中藥傳統(tǒng)工藝的缺陷，運用中藥現(xiàn)代化技術(shù)中的大孔樹脂吸附技術(shù)，提供了了一種含量高、成分明確、質(zhì)量可控、療效確卻、副作用小的金銀花提取物及其制備方法，為一種高效、低毒的現(xiàn)代化中藥。本發(fā)明的制備工藝重現(xiàn)性、穩(wěn)定性都好，原料的得率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為金銀花提取物中綠原酸對照品HPLC圖譜。
圖2為本發(fā)明金銀花提取物中供試品HPLC圖譜。
具體實施方法實施例中，金銀花藥材分別購自山東平邑縣，均符合《中國藥典》2005版一部中“金銀花”項下的規(guī)定。
提取物中綠原酸測定方法照高效液相色譜法HPLC(《中國藥典》2005版一部附錄VID)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)為流動相；檢測波長為327nm。理論板數(shù)按綠原酸峰計算應(yīng)不低于1000。
對照品溶液的制備精密稱取綠原酸對照品適量，置棕色瓶中，加50％甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得(10℃以下保存)。
提取物供試品溶液的制備精密稱取提取物0.1g，置100ml棕色量瓶中，加50％甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，加50％乙醇至刻度，搖勻，即得。
測定方法分別精密吸取對照品溶液及供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得圖1、圖2。
下列實施例旨在進一步描述本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1取金銀花藥材(產(chǎn)地山東平邑)100kg，分別加水1000L、800L提取2次，每次1.5小時，將提取液調(diào)pH1，上D101大孔吸附樹脂柱，用水充分洗脫至流出液為澄清且無還原糖反應(yīng)后，再用10％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮，濃縮液調(diào)pH3，加乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，濃縮、干燥，得金銀花提取物2.24kg。
經(jīng)HPLC法測定上述實驗所得金銀花提取物中綠原酸含量為72％。
實施例2取金銀花藥材(產(chǎn)地山東平邑)100kg，分別加水1500L、1000L、1000L提取3次，每次1小時，將提取液調(diào)pH至3，上D201大孔吸附樹脂柱，用水充分洗脫至流出液為澄清且無還原糖反應(yīng)后，再用30％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮，濃縮液調(diào)pH至1，加乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，濃縮、干燥，得金銀花提取物2.30kg。
經(jīng)HPLC法測定上述實驗所得金銀花提取物中綠原酸含量為80％。
實施例3取金銀花藥材(產(chǎn)地山東平邑)100kg，分別加水2000L、800L、800L、800L提取4次，每次0.5小時，將提取液調(diào)pH至6，上D301大孔吸附樹脂柱，用水充分洗脫至流出液為澄清且無還原糖反應(yīng)后，再用70％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮，濃縮液調(diào)pH至6，加乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，濃縮、干燥，得金銀花提取物2.42kg。
經(jīng)HPLC法測定上述實驗所得金銀花提取物中綠原酸含量為76％。
實施例4取金銀花藥材(產(chǎn)地山東平邑)100kg，分別加水2000L、1000L、1000L、1000L提取4次，每次0.5小時，將提取液調(diào)pH至2，上AB-8大孔吸附樹脂柱，用水充分洗脫至流出液為澄清且無還原糖反應(yīng)后，再用20％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮，濃縮液調(diào)pH至3，加乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，濃縮、干燥，得金銀花提取物2.28kg。
經(jīng)HPLC法測定上述實驗所得金銀花提取物中綠原酸含量為84％。
實施例5金銀花凍干的制備取實施例1所得金銀花提取物1.12kg，加適量注射用水，再加入活性炭0.02g，加熱煮沸15分鐘，濾過，加水至9L，用1％的NaOH調(diào)pH至5.5，靜置，冷藏，過夜，濾過，濾液加入NHSO30.02g.加注射用水至10L，分裝成5000瓶，冷凍干燥，壓蓋密封即得。用法用量為每日1次，靜脈注射或加入生理鹽水或5％～10％的葡萄糖溶液中靜脈滴注。
實施例6
金銀花注射液的制備取實施例2所得金銀花提取物1.15kg，加適量注射用水，再加入活性炭0.02g，加熱煮沸15分鐘，濾過，加水至9L，用1％的NaOH調(diào)pH至6，靜置，冷藏，過夜，濾過，濾液加入NHSO30.02g，加注射用水至10L，精濾，罐裝(10ml/支)，滅菌，即得。用法用量為每日1次，靜脈注射或加入生理鹽水或5％～10％的葡萄糖溶液中靜脈滴注。
實施例7金銀花膠囊的制備取實施例3的金銀花提取物900g，淀粉225g，β-環(huán)糊精225g混勻，制粒，過篩，干燥后裝成5000粒膠囊(0.27g/粒)，即得。用法用量口服，每次2粒，每日1次。
實施例8金銀花片的制備方法取實施例3的金銀花提取物900g，淀粉225g，β-環(huán)糊精225g混勻，制粒，過篩，干燥后壓成5000片(0.27g/片)，即得。用法用量口服，每次2片，每日1次。
權(quán)利要求
1.一種金銀花提取物，其特征在于金銀花提取物中主要活性成分綠原酸的重量百分含量至少為25％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金銀花提取物，其特征在于所述金銀花提取物中綠原酸的重量百分含量為25～95％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金銀花提取物，其特征在于該金銀花提取物與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑制成的任何一種制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的金銀花提取物，其特征在于所述制劑為膠囊、片劑或注射劑。
5.權(quán)利要求1所述的金銀花提取物的制備方法，其制備過程如下取金銀花藥材，加8～20倍體積的水提取2～4次，每次0.5～1.5小時，調(diào)節(jié)提取液的pH為1～6，上大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫雜質(zhì)，再用10～70％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮，調(diào)節(jié)濃縮液pH為1～6，加乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，濃縮、干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的金銀花提取物的制備方法，其特征在于大孔樹脂型號為D-101、D-201、D-301或AB-8。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的金銀花提取物的制備方法，其特征在于調(diào)節(jié)提取液的pH值的范圍為2～3；調(diào)節(jié)濃縮液的pH值的范圍為2～3。
8.權(quán)利要求1所述的金銀花提取物在制備治療病毒感染藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種金銀花提取物，以及該提取物的制備方法，該方法能夠提高活性成分含量，去除大量雜質(zhì)，同時重復(fù)性、穩(wěn)定性好，并且原料的得率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。該金銀花提取物中主要活性成分綠原酸的重量百分含量至少為25％。該金銀花提取物的制備過程如下取金銀花藥材，加8～20倍體積的水提取2～4次，每次0.5～1.5小時，調(diào)節(jié)提取液的pH為1～6，上大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫雜質(zhì)，再用10～70％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮，調(diào)節(jié)濃縮液pH為1～6，加乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，濃縮、干燥。該不但提取物中的活性成分的含量提高，提高了療效，而且去除了大量雜質(zhì)，既解決了中成藥常有的吸潮性大的問題，又減少了副作用。
文檔編號A61K9/08GK1730015SQ200510041298
公開日2006年2月8日 申請日期2005年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月2日
發(fā)明者張現(xiàn)濤, 邵文豪, 王瑋, 賈樹田, 錢淑蕓 申請人:南京海陵中藥制藥工藝技術(shù)研究有限公司