專利名稱：聚焦超聲激發(fā)聲化學(xué)發(fā)光的腫瘤層析成像方法及裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)層析成像和醫(yī)療器械。更詳細(xì)地是一種聚焦超聲激發(fā)聲化學(xué)發(fā)光的腫瘤層析成像方法。
本發(fā)明還涉及實現(xiàn)上述方法所用的裝置。
背景技術(shù)：
腫瘤是一種常見、多發(fā)病，其中惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的一類疾病，其死亡率僅次于心血管疾病而居第2位。鑒于目前對腫瘤的病因和發(fā)病機(jī)理不清楚，有關(guān)腫瘤的治療方法都不能從根本上解決問題。所以醫(yī)學(xué)上惡性腫瘤的診斷必須依賴于臨床診斷、儀器診斷(如CT、MRI、B超等)、實驗室(腫瘤標(biāo)志物、基因檢測等)和病理診斷的綜合應(yīng)用，而不能通過某種單一的手段做出正確的判斷，診斷成本極高，且無法實現(xiàn)早期腫瘤診斷。
生物醫(yī)學(xué)光子學(xué)成像技術(shù)具有對人體無損傷、靈敏度高、能做到功能成像等優(yōu)點，而不足之處是穿透深度較小、生物自體熒光干擾較強(qiáng)。另一方面超聲在體內(nèi)穿透性能非常好，但目前基于超聲的成像技術(shù)(如B超)只能做到界面反射成像，且靈敏度較低。對于腫瘤組織的光學(xué)成像，一般采用激光誘導(dǎo)的藥物熒光成像方法，由于其使用波長較短的激發(fā)光源，因此產(chǎn)生無法克服的組織自體熒光干擾、穿透深度小等問題，此外利用此方法時將會不可避免地產(chǎn)生皮膚光毒性副作用，對患者損傷較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種聚焦超聲激發(fā)聲化學(xué)發(fā)光的腫瘤層析成像方法，利用聚焦超聲逐點掃描生物體，敏化在生物體內(nèi)腫瘤組織中的聲敏劑，產(chǎn)生聲化學(xué)發(fā)光，利用此內(nèi)源性發(fā)光進(jìn)行腫瘤組織的無損傷層析成像，本發(fā)明結(jié)合聚焦超聲對機(jī)體具有較強(qiáng)的穿透能力及光學(xué)成像，具有高靈敏度、無損傷的優(yōu)點，不會對生物體產(chǎn)生放射性損傷。
本發(fā)明的另一目的在于提供所述方法使用的裝置。
本發(fā)明的聚焦超聲激發(fā)聲化學(xué)發(fā)光的腫瘤層析成像方法包括如下步驟(1)將聚焦超聲作用于分布了化學(xué)發(fā)光試劑的生物體，生物體的分布了聲敏劑的腫瘤組織內(nèi)的聲敏劑產(chǎn)生活性氧自由基，與生物體內(nèi)的化學(xué)發(fā)光試劑反應(yīng)，在腫瘤組織處產(chǎn)生聲化學(xué)發(fā)光信號；(2)光接收組件將光信號轉(zhuǎn)換為電信號；電信號通過模數(shù)轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號；(3)利用三維掃描裝置，將聚焦超聲對生物體組織進(jìn)行逐點、逐行掃描；(4)處理來自各個掃描點的數(shù)字信號并進(jìn)行二維圖像重建，獲得單層腫瘤組織的分布圖像；(5)縱向移動三維掃描裝置，重復(fù)步驟(3)、(4)；(6)將各層腫瘤組織的分布圖像進(jìn)行三維重建，得到一個三維的腫瘤組織的像。
所述聲敏劑可以為卟啉衍生物類聲敏劑ATX-70、ATX-S10，可以為抗癌物質(zhì)類的聲敏劑Adriamycin，也可以為其它聲敏劑Rose Bengal或ErythosineB。
所述化學(xué)發(fā)光試劑是海熒熒光素類似物FCLA、MCLA或CLA。
所述聚焦超聲是由正弦信號源經(jīng)功率放大后驅(qū)動超聲換能器產(chǎn)生的連續(xù)聲場或脈沖聲場。
所述聚焦超聲頻率范圍為0.5-12MHz，產(chǎn)生的焦斑束腰直徑約為0.05-3mm，焦斑長度為0.5-4mm。
所述的掃描方法包括平移聚焦超聲換能器對組織進(jìn)行三維直線掃描，轉(zhuǎn)動加平移聚焦超聲換能器對組織進(jìn)行三維掃描，利用多元相控聚焦超聲換能器對組織進(jìn)行三維掃描。所述三維掃描裝置上固定了聚焦超聲換能器，聚焦超聲換能器可由三維掃描裝置帶動作，所述三維掃描裝置與計算機(jī)連接，由計算機(jī)對其進(jìn)行控制。
所述的光接收組件可以在聚焦超聲激發(fā)區(qū)前向接收聲化學(xué)發(fā)光，也可以在聚焦超聲激發(fā)區(qū)后向接收聲化學(xué)發(fā)光。
實現(xiàn)所述方法的裝置由超聲發(fā)生組件、光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器、三維掃描裝置、計算機(jī)構(gòu)成，超聲發(fā)生組件、三維掃描裝置與計算機(jī)電氣連接，光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器與計算機(jī)依次電氣連接；所述光接收組件由照像鏡頭與探測器連接構(gòu)成；所述三維掃描裝置上固定了聚焦超聲換能器。
所述超聲發(fā)生組件由函數(shù)發(fā)生器、功率放大器和聚焦超聲換能器電氣連接構(gòu)成，所述聚焦超聲換能器為單一的聚焦超聲換能器、或多元線性陣列相控聚焦超聲換能器。
本發(fā)明的基本原理是通過聚焦超聲對生物體內(nèi)該分布了聲敏劑的腫瘤組織進(jìn)行逐點掃描，并敏化腫瘤組織中的聲敏劑產(chǎn)生活性氧自由基；利用生物體內(nèi)分布的化學(xué)發(fā)光試劑直接實時地把聲敏化過程中活性氧自由基轉(zhuǎn)化為光子輻射出來，在此基礎(chǔ)上，利用光學(xué)檢測技術(shù)進(jìn)行腫瘤的在體層析成像。分布的方式可以是注射或其他方式。
所述聲敏劑是指能在超聲作用下產(chǎn)生活性氧自由基的物質(zhì)，對人體無毒無害，是通過超聲來檢測腫瘤的常用藥如卟啉衍生物類聲敏劑ATX-70、ATX-S10等，抗癌物質(zhì)類的聲敏劑如Adriamycin等，其它的聲敏劑如RoseBengal、Erythosine B等，以上這些藥物出自文獻(xiàn)(Ionel Rosenthal，Joe Z.Sostaric，Peter Riesz.Sonodynamic therapy-a review of the synergistic effects ofdrugs and ultrasound.Ultrasonics Sonochemistry，2004，11(6)349-363.)。
所述化學(xué)發(fā)光試劑是指能與活性氧自由基發(fā)生化學(xué)反應(yīng)發(fā)光并可以在體應(yīng)用的物質(zhì)，對人體無毒無害，是通過超聲來檢測腫瘤的常用藥。如海熒熒光素類似物FCLA、MCLA、CLA等，以上這些藥物出自文獻(xiàn)(Yonghong He，Da Xing，Guihong Yan，Ken-ichi Ueda. FCLA chemiluminescence fromsonodynamic action in vitro and in vivo. Cancer Letters，2002，182(2)141-145.)。
所述超聲發(fā)生組件由函數(shù)發(fā)生器、功率放大器和聚焦超聲換能器電氣連接構(gòu)成。所述聚焦超聲換能器可以為單一的聚焦超聲換能器，也可以為多元線性陣列相控聚焦超聲換能器，其特征如文獻(xiàn)所述(Yin B Z，Xing D，Wang Yet al.Fast photoacoustic imaging system based on 320-element linear transducerarray.Phys.Med.Biol.2004，49(7)1339-1346)。聚焦超聲換能器的焦斑尺寸與超聲頻率和超聲換能器的直徑有關(guān)，聚焦超聲頻率范圍為0.5-12MHz，超聲換能器的直徑為0.05-6cm，產(chǎn)生的焦斑束腰直徑約為0.05-3mm，焦斑長度為0.5-4mm。
所述光接收組件是用于探測光的裝置。光接收組件由照像鏡頭與探測器連接構(gòu)成；例如光電倍增管接收模塊、CCD成像系統(tǒng)、光共聚焦掃描系統(tǒng)。
模數(shù)轉(zhuǎn)換可以用通用的模數(shù)轉(zhuǎn)換器實現(xiàn)，例如National Instruments公司生產(chǎn)的系列圖像采集卡，或Princeton Instruments公司生產(chǎn)的CCD控制器。圖像重建可以用通用的圖像處理軟件結(jié)合計算機(jī)實現(xiàn)，例如用NationalInstruments公司開發(fā)的LabVIEW軟件或Princeton Instruments公司開發(fā)的WINVIEW軟件實現(xiàn)。
計算機(jī)內(nèi)裝有數(shù)據(jù)處理軟件，用于生物體或組織圖像重建及處理。例如用National Instruments公司的LabVIEW平臺開發(fā)的自動化圖像采集處理軟件。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有下列優(yōu)點(1)本發(fā)明方法結(jié)合了聚焦超聲對機(jī)體具有較強(qiáng)的穿透能力及光學(xué)成像具有高靈敏度、無損傷的優(yōu)點，不會對生物體產(chǎn)生放射性損傷，所以與傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)影像診斷方法相比具有無損傷、靈敏度高的優(yōu)點；(2)由于此方法中是探測無自體熒光背景噪聲的聲化學(xué)發(fā)光，診斷信噪比得到很大提高。
(3)聚焦超聲場在組織內(nèi)穿透較大并且可以進(jìn)行組織腫瘤掃描層析成像，同時也是一種良好的治療激發(fā)源。
(4)應(yīng)用無光敏作用的卟啉類聲敏劑可減小皮膚光化學(xué)毒性副作用。
(5)本發(fā)明的裝置的各組件的造價較低，所以整體裝置的造價亦相對較低，其結(jié)構(gòu)簡單，所以生產(chǎn)裝配較為容易，使用操作亦比較方便。


圖1是本發(fā)明的腫瘤聲化學(xué)發(fā)光層析成像裝置的結(jié)構(gòu)方框圖；圖2通過模擬腫瘤的聚焦超聲行掃描得到的發(fā)光曲線；圖3豬肉組織中模擬腫瘤的二維重建圖像。
具體實施例方式
圖1為本發(fā)明腫瘤的聲化學(xué)發(fā)光層析成像裝置的結(jié)構(gòu)方框圖，由圖1可見，本裝置由超聲發(fā)生組件1、光接收組件2、模數(shù)轉(zhuǎn)換器3、三維平臺4、計算機(jī)5組成，其中超聲發(fā)生組件1由函數(shù)發(fā)生器1-1、功率放大器1-2、聚焦超聲換能器1-3依次序電氣連接構(gòu)成；光接收組件2由照像鏡頭2-1與探測器2-2連接構(gòu)成；超聲發(fā)生組件1、三維平臺4與計算機(jī)5電氣連接，光接收組件2、模數(shù)轉(zhuǎn)換器3與計算機(jī)5依次電氣連接；6為被測生物體(或組織)、7為暗室。選用各構(gòu)件連接組成本裝置，其中函數(shù)發(fā)生器1-1選用Tektronix公司制造的AFG320型任意函數(shù)發(fā)生器；功率放大器1-2選用ENI公司制造的2100L型寬帶功率放大器；聚焦超聲換能器1-3選用中國廣州Meza公司制造的超聲換能器，其主頻為1MHz，外形直徑為5cm，焦斑的束腰直徑小于1mm，焦斑長度小于4mm；照像鏡頭2-1選用適用于弱光拍攝的Nikon公司制造的大數(shù)字孔徑鏡頭(50mm，f/1.2型)；探測器2-2選用美國Princeton Instruments公司制造的增強(qiáng)型的致冷ICCD-576-S/1型CCD；模數(shù)轉(zhuǎn)換器3選用美國Princeton Instruments公司制造的ST-130型控制器；計算機(jī)5選用Pentium IV微機(jī)。
將上述裝置應(yīng)用于對實驗樣品是一塊4*4*2cm3的豬的脂肪組織，中間黑塊是一塊0.5*0.5*0.5*cm3的血塊，代表組織中的腫瘤。脂肪組織和血塊中都均勻注射有濃度為10uM的FCLA溶液。實驗時，把實驗樣品放置在暗室7內(nèi)關(guān)上暗室，把待檢測的血塊所在的樣品平面平放在聚焦超聲的束腰上。通過計算機(jī)調(diào)節(jié)函數(shù)發(fā)生器產(chǎn)生頻率為1MHz的正弦信號，輸出幅度為3.2v時，功率放大器的示數(shù)為46W，聚焦超聲換能器1-3焦斑束腰出的強(qiáng)度為3.4W，產(chǎn)生的超聲遠(yuǎn)低于美國FDA的超聲對人體安全標(biāo)準(zhǔn)23bar，相當(dāng)于19.32W/cm2，在超聲的敏化作用下，腫瘤組織產(chǎn)生聲化學(xué)發(fā)光。為消除雜散光的影響，將聚焦超聲換能器與樣品之間的水溶液用黑墨水染黑，這樣ICCD在整個探測區(qū)所采集的散射光就來自于試驗樣品中聚焦超聲焦斑處。探測器2-2通過照像鏡頭2-1記錄發(fā)光信號5s并將發(fā)光信號轉(zhuǎn)化為電信號，模數(shù)轉(zhuǎn)換器3對電信號進(jìn)行模數(shù)轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號后將其輸入計算機(jī)，在計算機(jī)中利用Princeton Instruments公司開發(fā)的WINVIEW軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。通過三維可移動平臺調(diào)節(jié)聚焦超聲換能器在水平平面內(nèi)的位置，平臺每步移動0.5mm，然后是用同樣強(qiáng)度的超聲作用5s，用ICCD紀(jì)錄新作用點的發(fā)光，依次重復(fù)，逐點逐行進(jìn)行掃描，可以得到組織內(nèi)血塊所在平面各點的發(fā)光強(qiáng)度。圖2為通過模擬腫瘤的聚焦超聲行掃描得到的發(fā)光曲線，曲線中凹下去的部分就代表聚焦超聲的焦斑掃過脂肪中埋藏血塊的位置和寬度。圖3為模擬腫瘤的二維重建圖像。由圖3可見，本發(fā)明方法可以對模擬腫瘤組織成像，圖像非常清晰。如果平臺進(jìn)行三維移動和利用焦斑尺寸更小的超聲源，可實現(xiàn)組織內(nèi)腫瘤的三維成像。
權(quán)利要求
1.一種聚焦超聲激發(fā)聲化學(xué)發(fā)光的腫瘤層析成像方法，其特征在于包括如下步驟(1)將聚焦超聲作用于分布了化學(xué)發(fā)光試劑的生物體，生物體的分布了聲敏劑的腫瘤組織內(nèi)的聲敏劑產(chǎn)生活性氧自由基，與生物體內(nèi)的化學(xué)發(fā)光試劑反應(yīng)，在腫瘤組織處產(chǎn)生聲化學(xué)發(fā)光信號；(2)光接收組件將光信號轉(zhuǎn)換為電信號；電信號通過模數(shù)轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號；(3)利用三維掃描裝置，將聚焦超聲對生物體組織進(jìn)行逐點、逐行掃描；(4)處理來自各個掃描點的數(shù)字信號并進(jìn)行二維圖像重建，獲得單層腫瘤組織的分布圖像；(5)縱向移動三維掃描裝置，重復(fù)步驟(3)、(4)；(6)將各層腫瘤組織的分布圖像進(jìn)行三維重建，得到一個三維的腫瘤組織的像。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述聲敏劑可以為卟啉衍生物類聲敏劑ATX-70、ATX-S10，可以為抗癌物質(zhì)類的聲敏劑Adriamycin，也可以為其它聲敏劑Rose Bengal或Erythosine B。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述化學(xué)發(fā)光試劑是海熒熒光素類似物FCLA、MCLA或CLA。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述聚焦超聲是由正弦信號源經(jīng)功率放大后驅(qū)動超聲換能器產(chǎn)生的連續(xù)聲場或脈沖聲場。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述聚焦超聲頻率范圍為0.5-12MHz，產(chǎn)生的焦斑束腰直徑約為0.05-3mm，焦斑長度為0.5-4mm。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的掃描方法包括平移聚焦超聲換能器對組織進(jìn)行三維直線掃描，轉(zhuǎn)動加平移聚焦超聲換能器對組織進(jìn)行三維掃描，利用多元相控聚焦超聲換能器對組織進(jìn)行三維掃描。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的光接收組件在聚焦超聲激發(fā)區(qū)前向接收聲化學(xué)發(fā)光或在聚焦超聲激發(fā)區(qū)后向接收聲化學(xué)發(fā)光。
8.權(quán)利要求1所述方法使用的裝置，其特征在于由超聲發(fā)生組件、光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器、三維掃描裝置、計算機(jī)構(gòu)成，超聲發(fā)生組件、三維掃描裝置與計算機(jī)電氣連接，光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器與計算機(jī)依次電氣連接；所述光接收組件由照像鏡頭與探測器連接構(gòu)成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的裝置，其特征在于所述超聲發(fā)生組件由函數(shù)發(fā)生器、功率放大器和聚焦超聲換能器電氣連接構(gòu)成，所述聚焦超聲換能器為單一的聚焦超聲換能器、或多元線性陣列相控聚焦超聲換能器。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種腫瘤的聲化學(xué)發(fā)光層析成像方法，是利用聲敏劑在腫瘤組織中分布后，通過聚焦超聲進(jìn)行逐點掃描并敏化在腫瘤組織中產(chǎn)生活性氧自由基；利用化學(xué)發(fā)光試劑直接實時地把聲敏化過程中活性氧自由基轉(zhuǎn)化為光子輻射出來，在此基礎(chǔ)上，利用光學(xué)檢測技術(shù)進(jìn)行模擬腫瘤組織的成像。其裝置由超聲發(fā)生組件、光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器、三維掃描裝置、計算機(jī)構(gòu)成，超聲發(fā)生組件、三維掃描裝置與計算機(jī)電氣連接，光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器與計算機(jī)依次電氣連接；本發(fā)明結(jié)合聚焦超聲對機(jī)體具有較強(qiáng)的穿透能力及光學(xué)成像具有高靈敏度、無損傷的優(yōu)點，不會對生物體產(chǎn)生放射性損傷。
文檔編號A61B8/13GK1663535SQ20051003347
公開日2005年9月7日 申請日期2005年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月11日
發(fā)明者邢達(dá), 譚毅 申請人:華南師范大學(xué)