專利名稱：飽和脂肪多元醇或醇酸在成膜凝膠組合物中作為交聯(lián)劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝膠組合物中作為交聯(lián)劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
人體皮膚、口腔粘膜由于受割傷、擦傷、切口和燙傷等引起的損傷；受細(xì)菌、真菌或病毒感染引起的炎癥；各種原因引起的潰瘍以及各種原因引起的局部組織的疼痛等是人們?nèi)粘Ｉ钪械某Ｒ姴?。臨床上用于治療皮膚和口腔粘膜疾病的局部用藥物制劑通常為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、酊劑、糊劑、含漱液噴劑等，當(dāng)以上這些制劑在人體組織或口腔粘膜進(jìn)行局部治療時(shí)，由于患處及其周圍組織的正?；顒?dòng)，如摩擦，汗液、唾液的分泌和沖洗，會(huì)使這些藥劑溶解和/或溶蝕、移位、脫落，藥劑與患處保持時(shí)間較短，使得療效明顯降低，并需每日多次用藥。
成膜凝膠組合物特別適合于治療各種皮膚和粘膜組織的疾病和損傷，如嘴唇皸裂、唇皰疹、燙傷、割傷和擦傷；細(xì)菌、真菌、病毒感染引起的炎癥；未明原因引起的潰瘍；以及各種原因引起的局部組織的疼痛等，故又可稱這類凝膠劑為生物黏附性成膜凝膠組合物。有關(guān)這些成膜組合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公開。
其中一類局部成膜凝膠組合物通常是用羥烷基纖維素與酯化劑反應(yīng)形成纖維素酯，再通過交聯(lián)劑交聯(lián)，將所得的產(chǎn)物作為成膜材料。由于所采用交聯(lián)劑的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的不同，這類成膜凝膠組合物所形成黏附膜的物理性能如柔韌性、黏附性、抗磨損以及膜在患處的維持時(shí)間差異很大。USP 5081158公開的局部成膜凝膠組合物由以下組分組成1)羥丙基纖維素、2)無毒易揮發(fā)溶劑，如乙醇或水、3)酯化劑，如水楊酸和丹寧酸(又稱單寧酸)、4)交聯(lián)劑，如硼酸、5)藥物，如氫化可的松等。水楊酸和丹寧酸作為酯化劑可與羥丙基纖維素上的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)形成酯，其酯化產(chǎn)物與硼酸交聯(lián)后可產(chǎn)生以下效果①若不加交聯(lián)劑會(huì)形成二層膜，加了交聯(lián)劑后可將這二層膜結(jié)合在一起；②交聯(lián)后可形成較為堅(jiān)韌、結(jié)實(shí)的膜。據(jù)USP 5906814的報(bào)道以及我們對(duì)該專利實(shí)施例的研究，發(fā)現(xiàn)用硼酸作交聯(lián)劑所形成的膜比較厚而且脆弱，當(dāng)應(yīng)用到患處后會(huì)被體液或唾液溶蝕而引起膜破裂、脫落，其在口腔粘膜上的滯留時(shí)間只有4～5個(gè)小時(shí)。USP 5906814認(rèn)為造成這種現(xiàn)象的原因可能與硼酸的結(jié)構(gòu)性質(zhì)有關(guān)，硼酸上的三個(gè)羥基可與羥丙基纖維素酯上的三個(gè)位點(diǎn)交聯(lián)，由于硼酸上的三個(gè)羥基間距很近，所交聯(lián)的三個(gè)位點(diǎn)只是被硼原子的空隙所分開，結(jié)果導(dǎo)致交聯(lián)后的產(chǎn)物被緊緊地束縛在一起，形成了剛性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸對(duì)很多個(gè)體的皮膚和粘膜有刺激性。
因此，USP 5906814公開了一種局部成膜凝膠組合物，與USP 5081158的不同之處在于將月桂酸單甘酯取代硼酸作為交聯(lián)劑，其他的組分基本保持不變。當(dāng)羥丙基纖維素與酯化劑反應(yīng)形成羥丙基纖維素酯后(其反應(yīng)方式之一如圖1所示)，用月桂酸單甘油酯交聯(lián)后能形成較為柔韌的膜(其交聯(lián)方式如圖2所示)，可改善USP5081158膜的脆性。但我們發(fā)現(xiàn)用月桂酸單甘酯作交聯(lián)劑制成的局部成膜凝膠組合物，其膜的柔韌性雖有所增強(qiáng)，但黏附在機(jī)體組織或粘膜上的時(shí)間則比較短，如在口腔粘膜上形成的膜易被體液或唾液溶蝕/溶解，使得膜過早地破裂、脫落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滯留時(shí)間只有3～4個(gè)小時(shí)。造成該膜滯留時(shí)間較短的原因可能與以下原因有關(guān)(1)月桂酸單甘油酯上只有二個(gè)可以提供交聯(lián)的羥基，可交聯(lián)的位點(diǎn)較少；(2)月桂酸單甘油脂分子中較長(zhǎng)的碳鏈結(jié)構(gòu)(12個(gè)碳的烷鏈)可能屏蔽了部分交聯(lián)位點(diǎn)，而且較長(zhǎng)的月桂酸碳鏈也不利于凝膠組合物內(nèi)部的緊密排列。以上這些因素減弱了凝膠組合物內(nèi)部的結(jié)合力，從而造成該膜較易破裂、溶解和/或溶蝕、以致較快消失。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題即是上述現(xiàn)有技術(shù)中以硼酸或月桂酸單甘酯為交聯(lián)劑制備的成膜凝膠組合物，形成的膜呈剛性、脆弱或易脫落、有效滯留時(shí)間短的問題，尋找一種物質(zhì)用作新的交聯(lián)劑。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝膠組合物中作為交聯(lián)劑的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的飽和脂肪多元醇或醇酸是指含有總數(shù)為4～8個(gè)的羥基、或羥基和羧基的C4～C8烷烴，其化學(xué)通式為CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l，其中，該n、m、l為整數(shù)，n≥m≥2，l≥0，m+l為4～8，n+l為4～8。
根據(jù)本發(fā)明，作為交聯(lián)劑的飽和脂肪多元醇或醇酸的上述通式中n+l較佳地是不超過6。
m+l一般也不超過6，即在4～6范圍。
可見，本發(fā)明飽和脂肪多元醇或醇酸可為C4～C6飽和脂肪多元醇，如日常所用的一些糖醇；或含有二個(gè)以上羥基的C4～C6飽和脂肪醇酸。
例如，上述分子式中n＝m＝l＝2，如酒石酸，其結(jié)構(gòu)式如下 酒石酸 C4H6O6分子量為150.09本發(fā)明另一較佳實(shí)施例的分子式中n＝m為5～6，如木糖醇、甘露醇或山梨醇，其結(jié)構(gòu)式如下
甘露醇 C6H14O6分子量為182.17 山梨醇 C6H14O6分子量為182.17 木糖醇 C5H12O5分子量為152.15本發(fā)明飽和脂肪多元醇或醇酸的分子量?jī)?yōu)選在122～250，更優(yōu)選150～183之間。
根據(jù)本發(fā)明，所說的成膜凝膠組合物是指由羥烷基纖維素與酯化劑酯化形成羥烷基纖維素酯，再通過交聯(lián)劑交聯(lián)形成的凝膠組合物。當(dāng)其應(yīng)用到物體表面，特別是機(jī)體組織表面時(shí)會(huì)形成一層光滑、堅(jiān)韌、耐磨、疏水的保護(hù)膜，故生物黏附性是其具有的優(yōu)越特性之一。其可以含或不含藥物活性成分，可用來治療皮膚或粘膜的損傷和疾病。
其中，不含藥物活性成分的成膜凝膠組合物可用作藥物載體或直接涂敷于皮膚、粘膜(例如口腔粘膜)的傷口處，從而形成一層保護(hù)膜以隔離或屏蔽傷口，有效地防止外界異物再次接觸傷口而引起疼痛或感染，并促進(jìn)了傷口的愈合。所說的傷口是指機(jī)體組織聯(lián)結(jié)的中斷，伴或不伴物質(zhì)的缺失，由機(jī)械或物理原因造成的細(xì)胞損壞，可為機(jī)械傷口、熱傷口、化學(xué)傷口以及輻射傷口等由外在因素造成的損傷，例如割傷、擦傷、刺傷、撕裂傷、咬傷、抓傷、凍傷及燙傷等，以及充血相關(guān)的傷口、注射處或手術(shù)切口、糖尿病傷口、口腔潰瘍等疾病相關(guān)的傷口。
而含藥物活性成分的成膜凝膠組合物又可稱為藥物成膜凝膠組合物。本發(fā)明所述的藥物活性成分可以是各類藥物，如局部麻醉劑(如苯佐卡因、利多卡因、達(dá)克羅寧等)、消炎鎮(zhèn)痛劑(雙氯芬酸二乙胺、布洛芬、吲哚美辛等)、抗生素包括抗細(xì)菌藥(紅霉素、克林霉素、氯霉素、新霉素等)、抗真菌藥(如硝酸益康唑、克霉唑、咪康唑、伊曲康唑、干擾素、制霉菌素等)和抗病毒藥(病毒唑、碘苷、阿昔洛韋、阿糖胞苷等)、止血?jiǎng)?云南白藥、氨甲苯酸等)、血管收縮劑(如偽麻黃堿等)、激素(氫化可的松、地塞米松、曲安奈德等)、消毒劑(醋酸氯己定、苯扎溴銨等)、其它局部用藥(安來占諾、異維A酸、磺胺嘧啶銀、聚維酮碘、鬼臼毒素、斑蝥素等)；當(dāng)然所述各類藥物還包括各種中藥活性成分，如莪術(shù)油、正紅花油、積雪苷、大蒜油等。其除了上述藥物載體成膜凝膠組合物的作用外，還具有加入的各種藥物的作用。
本發(fā)明所說的羥烷基纖維素是指在其主干的支鏈上至少含有1個(gè)以上羥丙氧基的纖維素，如羥丙基纖維素等，優(yōu)選平均摩爾分子量較佳地為80～100萬道爾頓的羥丙基纖維素。而酯化劑是指能和上述羥烷基纖維素支鏈上的羥基起酯化反應(yīng)的物質(zhì)，如有機(jī)羧酸，包括水楊酸、單寧酸等。該成膜凝膠組合物通常還含有溶解上述各種組分和酯化產(chǎn)物以及交聯(lián)產(chǎn)物的溶媒。當(dāng)然，根據(jù)需要，還可在凝膠組合物中加入烷基纖維素等增強(qiáng)劑和/或滲透促進(jìn)劑等其它添加劑。
本發(fā)明的成膜凝膠組合物的制備方法是將酯化劑攪拌溶解在適量的溶媒中，攪拌下慢慢加入羥烷基纖維素，使之完全溶解/溶脹，繼續(xù)攪拌使形成均勻的凝膠狀；然后加入交聯(lián)劑(需要時(shí)可加入增強(qiáng)劑)，繼續(xù)攪拌至完全均勻，補(bǔ)充剩余量的溶媒，攪拌均勻，脫氣，即得；如含有藥物活性成分，可將藥物同酯化劑一起溶解攪拌。
總而言之，除交聯(lián)劑由本發(fā)明的飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物替代外，其余羥烷基纖維素、酯化劑等其它組分的具體成分或含量均可參照現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所用的溶媒可為可揮發(fā)掉的醇溶劑，如乙醇、異丙醇任一種或其混合物，或醇溶劑與水。
本發(fā)明的飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝膠組合物中作為交聯(lián)劑，具有以下的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明所用的交聯(lián)劑分子量較小，如木糖醇、甘露醇、山梨醇、酒石酸的分子量在150～183之間，為含有羥基、或羥基和羧基總數(shù)為4～8個(gè)的C4～C8碳烷，由于交聯(lián)劑可交聯(lián)的羥基基本無空間位阻，其與羥烷基纖維素酯交聯(lián)后形成的氫鍵保持著合適的間距(其反應(yīng)方式之一如圖3所示)，使形成的膜具有較好的柔韌性。(2)本發(fā)明所用的交聯(lián)劑為含有至少4個(gè)羥基的飽和脂肪多元醇，或含有至少2個(gè)羥基、且羥基與羧基總數(shù)至少為4的飽和脂肪醇酸，如酒石酸含二個(gè)羥基和二個(gè)羧基，山梨醇、甘露醇及木糖醇均含5～6個(gè)羥基，由于這些交聯(lián)劑具有較多的羥基可將多個(gè)羥烷基纖維素酯分子有效地交聯(lián)在一起，形成內(nèi)部結(jié)合力更強(qiáng)、質(zhì)量更大的網(wǎng)絡(luò)狀復(fù)合物，使得整個(gè)交聯(lián)后的產(chǎn)物保持穩(wěn)定，從而有效地避免了用硼酸或月桂酸單甘酯作為交聯(lián)劑所產(chǎn)生的上述缺陷。(3)本發(fā)明選用作為交聯(lián)劑的飽和脂肪多元醇或醇酸，如酒石酸、山梨醇、甘露醇及木糖醇等均為藥用輔料或食品添加劑，生物相容性好，原料易得。
本發(fā)明飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物作為交聯(lián)劑制備的局部成膜凝膠組合物所形成的膜更具堅(jiān)韌性、耐磨性、持久性和疏水性，實(shí)驗(yàn)證明該成膜凝膠組合物可在口腔粘膜患處有效保留5個(gè)小時(shí)以上，在皮膚患處有效保留8個(gè)小時(shí)以上。


圖1為羥丙基纖維素(I)與水楊酸(II)發(fā)生酯化反應(yīng)生成羥丙基纖維素酯(III)和水(IV)的示意圖。
圖2為羥丙基纖維素酯(III)與交聯(lián)劑月桂酸單甘酯(V)交聯(lián)形成膜復(fù)合物(VI)的示意圖(點(diǎn)線表示氫鍵)。
圖3為本發(fā)明羥丙基纖維素酯(III)與交聯(lián)劑木糖醇(VII)交聯(lián)形成膜復(fù)合物(VIII)的示意圖(點(diǎn)線表示氫鍵)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于描述本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。其中未特殊說明的百分比均為重量百分比。
實(shí)施例1～10及對(duì)比實(shí)施例表1 分別將表1中實(shí)施例1-10及對(duì)比實(shí)施例中的酯化劑攪拌溶解在處方量的溶媒中，攪拌下慢慢加入羥丙基纖維素，使完全溶解/溶脹后，繼續(xù)攪拌使形成均勻的凝膠狀；然后加入交聯(lián)劑(對(duì)比實(shí)施例不加入交聯(lián)劑)，繼續(xù)攪拌使完全均勻；補(bǔ)充可揮發(fā)掉的溶媒，使達(dá)到處方量，攪拌均勻，脫氣，即制得均為100克的各種本發(fā)明成膜凝膠組合物。
實(shí)施例11～15表2

以苯佐卡因(Benzocaine)、曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)、硝酸益康唑(Econazole Nitrate)、氨來占諾(Amlexanox)和醋酸氯己定(Chlorhexidine Acetate)作為模型藥物，將表2中的組分按實(shí)施例1中的制備方法分別制得藥物成膜凝膠組合物100克，其中，藥物與酯化劑一起加入溶媒中。
表2中制得的藥物成膜凝膠組合物均能在皮膚或粘膜上形成一層光滑、堅(jiān)韌、耐磨、黏附持久的疏水膜。
上述實(shí)施例中的各種組分原料均為常規(guī)市售產(chǎn)品。
效果實(shí)施例1將上述實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例制得的成膜凝膠組合物分別進(jìn)行體外黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較。取內(nèi)徑16mm、厚0.6mm的模圈固定在載玻片上，分別將凝膠組合物涂布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥后取出模圈，載玻片上形成一層膜。將以上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國(guó)藥典溶出度測(cè)定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rpm。觀察載玻片上膜的黏附性能、溶蝕現(xiàn)象、在載玻片上的滯留時(shí)間等情況。
試驗(yàn)結(jié)果顯示實(shí)施例1能在載玻片上形成一層黏附膜；在水中浸泡2個(gè)小時(shí)后，只有極少量細(xì)小固體被溶蝕脫落到水中，但整張膜保持完整；10小時(shí)后膜仍緊緊地黏附在載玻片，未見破損，整張膜保持完整。對(duì)比實(shí)施例能在載玻片上形成一層黏附膜；但在水中浸泡20分鐘左右后，部分的固體從膜上溶蝕脫落下來，1個(gè)小時(shí)后膜部分溶蝕并開始破損，2個(gè)小時(shí)后整張破損的膜從載玻片上剝離并脫落到水中。
效果實(shí)施例2將上述實(shí)施例2～10的處方制備的成膜凝膠組合物，進(jìn)行體外口腔粘膜黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較。取3×4cm大小、新鮮的beagel犬口腔粘膜，修剪去粘膜內(nèi)側(cè)的血管和結(jié)締組織，用生理鹽水浸泡、洗滌，晾干；將內(nèi)徑16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分別將樣品涂布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥成膜后，取出模圈，將該粘膜固定在載玻片上。將以上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國(guó)藥典溶出度測(cè)定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rpm。觀察載玻片上膜的情況，試驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3

表3的結(jié)果表明實(shí)施例2-10均能在粘膜上形成一層黏附膜，除實(shí)施例3外，其余實(shí)施例在水中放置10個(gè)小時(shí)以上，膜基本保持完整并且仍緊緊黏附在粘膜上。
效果實(shí)施例3取實(shí)施例11制得的苯佐卡因成膜凝膠組合物、實(shí)施例12制得的曲安奈德成膜凝膠組合物、實(shí)施例14制得的氨來占諾成膜凝膠組合物、市售的Zilactin-B成膜凝膠組合物(USP5081158專利產(chǎn)品)(美國(guó)Zila ParmacuticalsInc.，配方苯佐卡因10％、羥丙基纖維素、水楊酸、丹寧酸、硼酸、乙醇等)、按美國(guó)專利USP5906814的實(shí)施例制備的樣品(簡(jiǎn)稱USP Gel，配方苯佐卡因10％、羥丙基纖維素、水楊酸、丹寧酸、月桂酸單甘酯、乙醇等)進(jìn)行體外口腔粘膜黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較。取3×4cm大小、新鮮的beagel犬口腔粘膜，修剪去粘膜內(nèi)側(cè)的血管和結(jié)締組織，用生理鹽水浸泡、洗滌，晾干；將內(nèi)徑16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分別將以上5個(gè)樣品涂布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥成膜后，取出模圈，將該粘膜固定在載玻片上。將以上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國(guó)藥典溶出度測(cè)定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rpm。觀察載玻片上膜的情況，結(jié)果見表4。
表4體外黏附性能、溶蝕時(shí)間和滯留時(shí)間的比較

以上的結(jié)果表明Zilactin-B和USP Gel均能在粘膜上形成一層黏附膜，但在水中會(huì)被溶蝕、破損。本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物、曲安奈德成膜凝膠組合物、氨來占諾成膜凝膠組合物形成的膜均具有極強(qiáng)的生物黏附性和疏水性，即使在水中放置10個(gè)小時(shí)以上，膜基本保持完整并且仍緊緊黏附在粘膜上。
效果實(shí)施例4取上述效果實(shí)施例3的樣品進(jìn)行家兔口腔粘膜體內(nèi)黏附性能、溶蝕狀況和滯留時(shí)間的比較。
將15只實(shí)驗(yàn)家兔，隨機(jī)分成5組，每組3只，用張口器將家兔口腔固定，用干凈紗布擦干口腔頰窩粘膜表面的水分，分別將5個(gè)樣品以涂薄層的方式涂在已處理過的口腔粘膜上，張口正常呼吸1～2分鐘后，5個(gè)樣品均能形成一層黏附膜，隨后取下張口器，考察期間實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可自由飲水。觀察膜的黏附性能、溶蝕狀況和在粘膜上的滯留時(shí)間(以膜面積消失1/2計(jì))，結(jié)果見表5。
表5.家兔粘膜黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較

試驗(yàn)結(jié)果顯示，5個(gè)樣品均能在家兔口腔粘膜上形成一層黏附膜，Zilactin-B所形成的膜略顯緊繃，可能與該膜柔軟性較差有關(guān)，USP Gel的膜易被溶解，3小時(shí)后已有1/2左右的膜消失。本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物、曲安奈德成膜凝膠組合物、氨來占諾成膜凝膠組合物形成的膜無論在溶蝕狀況和滯留時(shí)間上明顯優(yōu)于兩個(gè)對(duì)照樣品。
效果實(shí)施例5取實(shí)施例13的曲安奈德/硝酸益康唑成膜凝膠組合物、實(shí)施例15的醋酸氯己定成膜凝膠組合物、市售的Zilactin-B成膜凝膠組合物、USP Gel進(jìn)行體外皮膚黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較。取3×4cm大小、新鮮的大鼠背部皮膚，修剪去粘膜內(nèi)側(cè)的血管和結(jié)締組織，用生理鹽水浸泡、洗滌，晾干；將內(nèi)徑16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分別將以上4個(gè)樣品涂布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥成膜后，取出模圈，將該皮膚固定在載玻片上。將以上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國(guó)藥典溶出度測(cè)定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rpm。觀察載玻片上膜的情況，結(jié)果見表6。
表6.體外皮膚黏附性能、溶蝕時(shí)間和滯留時(shí)間的比較

以上的結(jié)果表明Zilactin-B和USP Gel均能在皮膚上形成一層黏附膜，但在水中會(huì)被溶蝕、破損。本發(fā)明曲安奈德/硝酸益康唑成膜凝膠組合物和醋酸氯己定成膜凝膠組合物形成的膜具有極強(qiáng)的生物黏附性和疏水性，即使在水中放置10個(gè)小時(shí)以上，膜基本保持完整并且仍緊緊黏附在皮膚上。
效果實(shí)施例6取上述效果實(shí)施例5的樣品進(jìn)行大鼠皮膚黏附性能、溶蝕狀況和滯留時(shí)間的比較。
將16只實(shí)驗(yàn)大鼠，隨機(jī)分成4組，每組4只，剪掉大鼠背部的毛并用剃胡刀刮盡表面的細(xì)毛，用酒精消毒，干燥后，分別將4個(gè)樣品以涂薄層的方式涂在已處理過的皮膚上，4個(gè)樣品均能形成一層黏附膜。觀察膜的黏附性能、溶蝕狀況和在皮膚上的滯留時(shí)間(以膜面積消失1/2計(jì))，結(jié)果見表7。
表7.皮膚黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較

試驗(yàn)結(jié)果顯示，4個(gè)樣品均能在皮膚上形成一層黏附膜，但在皮膚上的滯留時(shí)間，本發(fā)明的本曲安奈德/硝酸益康唑成膜凝膠組合物和醋酸氯己定成膜凝膠組合物明顯優(yōu)于Zilactin-B和USP Gel。
效果實(shí)施例7觀察實(shí)施例11制備的苯佐卡因成膜凝膠組合物對(duì)口腔潰瘍引起的疼痛的鎮(zhèn)痛作用。
將8名其它方面都健康的皰疹性口炎患者分成試驗(yàn)組和空白對(duì)照組，每組4人。每位患者口含橙汁15秒，二組的患者在橙汁刺激后潰瘍處疼痛都大大增強(qiáng)。隨后試驗(yàn)組的患者用水漱口并用干凈的紗布吸干潰瘍處及周圍粘膜的水分，將苯佐卡因成膜凝膠組合物以涂膜的方式涂敷到潰瘍部位，張口正常呼吸1分鐘后在潰瘍表面及周圍形成了一層白色的膜。
試驗(yàn)結(jié)果表明試驗(yàn)組患者在膜形成后疼痛很快地由輕微地到顯著地減弱。3小時(shí)后再次用橙汁刺激，空白對(duì)照組患者仍發(fā)生劇烈疼痛，而試驗(yàn)組患者的未感覺到明顯的疼痛。
權(quán)利要求
1.一種飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝膠組合物中作為交聯(lián)劑的應(yīng)用，其特征在于該飽和脂肪多元醇或醇酸的化學(xué)通式為CnH2n+2-m-1(OH)m(COOH)1，其中，該n、m、l為整數(shù)，n≥m≥2，l≥0，m+l為4～8，n+l為4～8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于上述n+l不超過6。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于上述m+l不超過6。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于上述n＝m＝l＝2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于該飽和脂肪多元醇或醇酸為酒石酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于上述n＝m為5～6。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于該飽和脂肪多元醇或醇酸為木糖醇、甘露醇或山梨醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于該飽和脂肪多元醇或醇酸的分子量在122～250之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求8任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于該飽和脂肪多元醇或醇酸的分子量在150～183之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝膠組合物中作為交聯(lián)劑的應(yīng)用，該飽和脂肪多元醇或醇酸的化學(xué)通式為C
文檔編號(hào)A61P17/00GK1887280SQ20051002722
公開日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2005年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月29日
發(fā)明者馬晉隆, 陳志明, 倪旻 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院