專利名稱：黃芪甲苷與環(huán)糊精形成的包合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域，涉及一種黃芪甲苷與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物及其制備方法與應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，通過使用合適的環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物，可實現(xiàn)黃芪甲苷的水溶解度的提高，從而制備醫(yī)療所需的各種液體制劑。
背景技術(shù)：
黃芪甲苷(AstragalosideIV)是一種來源于豆科黃芪屬的多種植物如膜莢黃芪、蒙古黃芪、綿毛黃芪以及其他科屬植物如多序巖黃芪的四環(huán)三萜皂苷類的天然產(chǎn)物，常用補氣中藥黃芪以及含黃芪的中成藥均以黃芪甲苷作為其質(zhì)量控制的指標成分。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實黃芪甲苷具有增強免疫力、抗炎、抗衰老、抗氧化、強心、改善血液流變學(xué)等多種藥理活性，是一種極具開發(fā)潛力的天然生物活性物質(zhì)。
盡管黃芪甲苷顯示出很有前景的生物效應(yīng)和顯著的藥理活性，但它的醫(yī)療應(yīng)用的實現(xiàn)，目前尚存在一定的困難，主要是因為黃芪甲苷口服給藥生物利用度極低，不能滿足臨床需要，若靜脈給藥則藥效明顯提高。因此將其制備成各種注射劑型，是目前業(yè)界人士努力的目標。但黃芪甲苷為一種三萜皂苷類物質(zhì)，其水中溶解性極差，不能滿足制備液體制劑特別是注射劑型的要求。
已知改善上述不利特性的方法有加入乙醇、丙二醇和甘油等有機溶劑助溶或冷凍干燥(張衛(wèi)東等，發(fā)明專利CN 1543976A)等等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是通過使用合適的環(huán)糊精和/或環(huán)糊精的衍生物和/或其混合物，對黃芪甲苷進行包合，改善其黃芪甲苷幾乎不溶于水的物理特性，實現(xiàn)黃芪甲苷在水中溶解度顯著提高的目的。
本發(fā)明還要研究對黃芪甲苷進行包合的可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。同時本發(fā)明進一步研究了含有效量的用作活性成分的黃芪甲苷與環(huán)糊精衍生物進行包合后的包合物，在制備液體制劑藥物方面的應(yīng)用。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供下述技術(shù)方案一種黃芪甲苷與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物。該黃芪甲苷與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物在水中的溶解度顯著提高。其特征在于由下述原料按重量比組成黃芪甲苷∶環(huán)糊精衍生物＝1∶1-150；較佳的配比為黃芪甲苷∶環(huán)糊精衍生物＝1∶1-50。
本發(fā)明所述環(huán)糊精包括β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精，可溶性陰離子-甲基-β-環(huán)糊精，琥珀酰-甲基-β-環(huán)糊精等以及其它環(huán)糊精衍生物，在這些衍生物中優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精，采用這種環(huán)糊精衍生物形成的包合物可用于注射給藥途徑。
黃芪甲苷與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物的制備方法，包括a)在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將黃芪甲苷與一種環(huán)糊精衍生物反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；可通過過濾，離心，冷凍干燥，噴霧干燥或真空干燥，將包合物從混合物中分離出來。或制備的黃芪甲苷與一種環(huán)糊精衍生物包合物，也可不將包合物分離出來，用原本已知的方法直接制備成所需的藥物制劑。或b)以固體形式，將黃芪甲苷與一種環(huán)糊精衍生物反應(yīng)；或c)黃芪甲苷與一種環(huán)糊精衍生物進行高能研磨，即將黃芪甲苷溶液加入環(huán)糊精衍生物中，加入適量水研磨，低溫干燥得包合物。也可采用冷凍干燥，噴霧干燥或真空干燥。
β-環(huán)糊精衍生物如羥丙基-β-環(huán)糊精，具有桶狀分子結(jié)構(gòu)，分子量為1540，極易溶于水，包合量大，無溶血反應(yīng)，毒性低，可應(yīng)用于注射劑。經(jīng)反復(fù)實驗證明黃芪甲苷與環(huán)糊精衍生物，特別是羥丙基-β-環(huán)糊精按一定的重量比包合后，由很難溶于水達到極易溶于水，穩(wěn)定性也有了較大的提高。
本發(fā)明的包合物中黃芪甲苷與環(huán)糊精衍生物重量比為1∶1-150，其中以1∶10-50比例溶解度最大，羥丙基-β-環(huán)糊精用量最少。而兩者的重量比為1∶1時即有包合物形成，但此時包合率較低，藥物損失較大。
本發(fā)明包合物的檢測方法為HPLC，檢測器為蒸發(fā)光散射檢測器，也可通過差式掃描量熱法等方法檢測包合物的形成情況。
本發(fā)明將含有效量的用作活性成分的黃芪甲苷與一種環(huán)糊精衍生物包合物，應(yīng)用于制備注射劑。例如可應(yīng)用于小針、輸液、注射液或粉針等藥物制劑。它顯著改善了黃芪甲苷在水中溶解度，從而提供了可供注射用黃芪甲苷環(huán)糊精衍生物包合物，滿足了臨床的需要。
本發(fā)明所述的注射液是含有效量的黃芪甲苷與羥丙基-β-環(huán)糊精所形成的包合物，及注射用水而制備的注射液，PH5-7。
所述的凍干粉針是在黃芪甲苷與羥丙基-β-環(huán)糊精所形成的包合物溶液中加入適當?shù)闹С謩┗蛸x型劑，可以是常規(guī)的一種或一種以上的混合物如甘露醇、乳糖等，通過冷凍干燥而成。
所述的無菌粉針是在黃芪甲苷與羥丙基-β-環(huán)糊精所形成的包合物溶液，通過噴霧或真空干燥，得到的粉末進行無菌分裝，而成。也可在黃芪甲苷與羥丙基-β-環(huán)糊精所形成的包合物溶液中加入適當?shù)馁x型劑，可以是一種或一種以上的混合物，再進行干燥，得到的粉末進行無菌分裝，而成。
所述的輸液是在黃芪甲苷與羥丙基-β-環(huán)糊精所形成的包合物溶液中加入一種或任何一種以上的適量等滲調(diào)節(jié)物如葡萄糖、氯化鈉等制備而成。
具體實施例方式
本發(fā)明可用下述實施例加以闡述，但不局限于這些實施例。
實施例1室溫下，在20ml 40％的羥丙基-β-環(huán)糊精中處理200mg的黃芪甲苷約4小時，得略帶渾濁的溶液，用0.2μ微孔濾膜過濾至澄清，溶液中黃芪甲苷的濃度可高達8-10mg/ml(檢測方法為HPLC，檢測器為蒸發(fā)光散射檢測器)。該溶液灌裝于安瓿中，滅菌后放置18個月，質(zhì)量無明顯變化。
實施例2室溫下，將羥丙基-β-環(huán)糊精30g溶解在80ml的水中，處理300mg的黃芪甲苷約3小時，得略帶渾濁的溶液，用0.2μ微孔濾膜過濾至澄清，取澄清的溶液進行冷凍干燥，得白色粉末，遏水可復(fù)溶。通過差式掃描量熱法可證明白色粉末為包合物的形式，包合率為90％。
實施例3黃芪甲苷8mg和β-環(huán)糊精76mg，在50％乙醇5中充分研磨至形成均勻膏體，經(jīng)真空干燥后得白色粉末，該粉末的水中溶解性能較未包合的黃芪甲苷提高了10倍。
實施例4黃芪甲苷80mg和羥丙基-β-環(huán)糊精540mg，在10ml70％乙醇中充分攪拌8小時，過濾，濾液經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥除去溶劑，得白色粉末。該粉末經(jīng)差式掃描量熱法可證明白色粉末為包合物，包合率為95％。這種黃芪甲苷包合物可作為活性成分制備液體制劑，而使制劑中不含有有機溶劑。
實施例5根據(jù)本發(fā)明得到黃芪甲苷的30％羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液可作為濃縮液進行稀釋。
黃芪甲苷130mg，在20ml 30％的羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中攪拌6小時，將所得溶液經(jīng)0.45μ微孔濾膜過濾至澄清，灌裝于安瓿中，流通蒸氣滅菌30分鐘制備成注射劑。該滅菌溶液可用生理可接受的稀釋劑進一步稀釋至所需濃度，溶液仍能保持澄清。
本注射液5支(1ml∶5mg)加入到250、500ml規(guī)格的5％葡萄糖輸液和0.9％氯化鈉輸液中未出現(xiàn)渾濁等異?，F(xiàn)象，溶液的澄明度仍能符合有關(guān)要求。
權(quán)利要求
1.一種黃芪甲苷與環(huán)糊精衍生物形成的包合配合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合配合物，其特征在于由下述原料按重量比組成，黃芪甲苷∶環(huán)糊精衍生物＝1∶1-150。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的包合配合物，其特征在于由下述原料按重量比組成黃芪甲苷∶環(huán)糊精衍生物＝1∶1-50。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的包合配合物，其中所用環(huán)糊精衍生物包括β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精，可溶性陰離子-甲基-β-環(huán)糊精，琥珀酰-甲基-β-環(huán)糊精及其它環(huán)糊精衍生物。
5.黃芪甲苷與環(huán)糊精衍生物形成包合物的制備方法，包括a)在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將黃芪甲苷與一種環(huán)糊精衍生物反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或b)以固體形式，將黃芪甲苷與一種環(huán)糊精衍生物反應(yīng)；或c)黃芪甲苷與一種環(huán)糊精衍生物進行高能研磨。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中可通過過濾，離心，冷凍干燥，噴霧干燥或真空干燥，將包合物從混合物中分離出來或不將包合物分離出來，直接制備成所需的藥物制劑。
7.一種含有效量的用作活性成分的黃芪甲苷與一種環(huán)糊精衍生物包合物，在制備注射劑藥物方面的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述的注射劑為注射液、輸液、小針、凍干粉針或無菌粉針。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種黃芪甲苷與環(huán)糊精衍生物形成的包合物。它由下述原料按重量比組成黃芪甲苷∶環(huán)糊精衍生物＝1∶1－150；在水或含水乙醇介質(zhì)中，將黃芪甲苷與一種環(huán)糊精衍生物反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或進行高能研磨制備而成。本發(fā)明的黃芪甲苷環(huán)糊精包合物，它顯著改善了黃芪甲苷在水中的溶解度，從而可制備醫(yī)療所需的各種液體制劑，以滿足臨床的需要。
文檔編號A61P39/00GK1864695SQ20051001354
公開日2006年11月22日 申請日期2005年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月20日
發(fā)明者王亞靜 申請人:天津藥物研究院