專利名稱：一種高強(qiáng)度聚焦超聲治療用質(zhì)粒類助劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥及醫(yī)療領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及超聲治療領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及一種能夠增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)組織能量沉積的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
高強(qiáng)度聚焦超聲(High-intensity focused ultrasound，HIFU)技術(shù)作為一種治療腫瘤和其他疾病的新方法已經(jīng)得到臨床的認(rèn)可。它通過聚焦超聲波，在病灶上形成高強(qiáng)度、連續(xù)超聲能量，從而產(chǎn)生瞬態(tài)高溫效應(yīng)(65～100℃)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)和聲化學(xué)效應(yīng)，選擇性地使病灶組織凝固性壞死，使腫瘤失去增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的能力。
有研究表明，超聲波在人體組織中傳播的過程，其能量隨傳播距離的增加呈指數(shù)級(jí)衰減(劉寶琴等人，中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志，2002，18(8)565-568)。另外，超聲波在軟組織中傳播的能量衰減來自組織吸收、散射、折射、衍射等，其中最主要的能量損失來自于吸收和散射(馮若，王智彪主編，實(shí)用超聲治療學(xué)，北京中國(guó)科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2002.14)。因此，運(yùn)用HIFU技術(shù)治療位置較深、體積較大的腫瘤時(shí)，由于能量的衰減必將導(dǎo)致靶區(qū)能量偏低，治療效率下降，治療時(shí)間延長(zhǎng)。
當(dāng)然，為了提高治療效率，可以單純地加大超聲換能器的發(fā)射功率，但是，在高強(qiáng)度的超聲環(huán)境中，超聲波傳播通道上的正常組織被燒傷的可能性就會(huì)大大增加。
另外，目前臨床上在運(yùn)用HIFU技術(shù)治療聲通道上有肋骨阻擋的肝臟腫瘤時(shí)，為了增加治療靶區(qū)的能量沉積，提高治療速度和治療效果，常要在切除聲通道上的肋骨后再治療，這有悖于HIFU無創(chuàng)治療的理念，因而很難得到患者和醫(yī)生的認(rèn)可。
這些因素的存在必會(huì)在一定程度上影響和限制HIFU作為一門臨床適用技術(shù)的推廣和普及。因此，如何增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)的能量沉積，使得能高效率地治療深部腫瘤而又不損傷聲通道上的正常組織或在不切除肋骨的情況下治療被肋骨阻擋的肝臟腫瘤，就成為迫切需要解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種能夠增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)組織能量沉積的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供本發(fā)明HIFU治療用質(zhì)粒類助劑增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)能量沉積的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供本發(fā)明HIFU治療用質(zhì)粒類助劑用于增強(qiáng)HIFU治療疾病效果的用途。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種HIFU治療用質(zhì)粒類助劑。本發(fā)明的助劑能夠在施用給生物體后有助于加強(qiáng)待HIFU治療靶區(qū)吸收超聲能量，即能降低單位體積的靶組織(腫瘤/非腫瘤組織)被損傷所需的超聲能量的物質(zhì)。在本發(fā)明中，對(duì)作為HIFU治療用助劑的物質(zhì)的類型沒有過多的限制，只要該物質(zhì)是納米級(jí)生物相容性固體并在施用給靶組織后能改變?cè)摪薪M織的聲環(huán)境，促進(jìn)靶組織對(duì)治療性超聲能量的吸收和沉積即可。
具體而言，在本發(fā)明中作為HIFU治療用助劑的物質(zhì)優(yōu)選為納米級(jí)生物相容性固體，選自磁性生物材料如超順磁性納米粒子(SPIO)、羥基磷灰石(HAP)和碳酸鈣，更優(yōu)選為羥基磷灰石；所述助劑的粒徑為1～500nm，優(yōu)選為1～200nm，更優(yōu)選為10～100nm。
另一方面，本發(fā)明提供了納米級(jí)生物相容性固體用于制備HIFU治療用助劑的用途，其中所述納米級(jí)生物相容性固體優(yōu)選選自磁性生物材料如超順磁性納米粒子(SPIO)、羥基磷灰石(HAP)和碳酸鈣，更優(yōu)選為羥基磷灰石，所述助劑的粒徑為1～500nm，優(yōu)選為1～200nm，更優(yōu)選為10～100nm。
對(duì)于該助劑的制備方法沒有特別的限制，例如，可將所需粒徑的納米級(jí)生物相容性固體，例如，磁性生物材料如超順磁性納米粒子(SPIO)、羥基磷灰石(HAP)和碳酸鈣，用水性介質(zhì)配成濃度在0.1-150g/L的懸浮液。在使用前，最好采用混合裝置如超聲振蕩儀將所述懸浮液勻化，以使納米級(jí)生物相容性固體完全均勻地分散在所述水性懸浮介質(zhì)中。
本文所用的術(shù)語“納米級(jí)”指粒徑為大于1nm而小于1000nm。
為了防止納米級(jí)生物相容性固體在水性介質(zhì)中發(fā)生聚集或沉淀，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案提供了一種HIFU治療用質(zhì)粒類助劑，該助劑包括由成膜材料包裹芯構(gòu)成的非連續(xù)相和水性介質(zhì)構(gòu)成的連續(xù)相，其中所述非連續(xù)相均勻地分散在所述連續(xù)相中，所述非連續(xù)相的粒徑為10～1000nm，優(yōu)選為10～500nm，更優(yōu)選為10～200nm；所述成膜材料在助劑中的含量為0.1～100g/L，優(yōu)選為0.5～20g/L，更優(yōu)選為0.1～10g/L；所述芯材料采用納米級(jí)生物相容性固體，選自磁性生物材料如超順磁性納米粒子(SPIO)、羥基磷灰石(HAP)和碳酸鈣，優(yōu)選為羥基磷灰石，所述納米級(jí)生物相容性固體的粒徑為1～500nm，優(yōu)選為1～200nm，更優(yōu)選為10～100nm；所述芯材料在助劑中的含量為0.1～150g/L，優(yōu)選為10～100g/L，更優(yōu)選為20～80g/L。
在本發(fā)明的上述技術(shù)方案中，所述成膜材料包括脂類，如3-sn-磷脂酰膽堿(卵磷脂)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基-鈉鹽、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酰酸-鈉鹽、1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、氫化磷脂酰絲氨酸、膽固醇、糖脂；糖類，包括(例如)葡萄糖、果糖、蔗糖、淀粉及其不同鏈長(zhǎng)的降解產(chǎn)物；蛋白類，包括(例如)白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白、血紅蛋白和植物蛋白的不同鏈長(zhǎng)的降解產(chǎn)物等。
在本發(fā)明的上述技術(shù)方案中，所述水性介質(zhì)為蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖溶液。所述葡萄糖溶液濃度可達(dá)50％(W/V)，但糖尿病患者使用的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑中水性介質(zhì)不可采用葡萄糖溶液。
在優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述助劑還可含有羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)或/和丙三醇(甘油)等，所述CMC-Na在助劑中的含量為0.01～10g/L，優(yōu)選為0.05～0.6g/L，更優(yōu)選為0.1～0.3g/L。所述丙三醇在助劑中的含量為5～100g/L。其他優(yōu)選助劑還可含有羧甲基纖維素鉀、羧乙基纖維素鈉、羧乙基纖維素鉀、羧丙基纖維素鈉、羧丙基纖維素鉀等。
在更為優(yōu)選的技術(shù)方案中，為了增加所述助劑的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)該助劑的pH值至3.0～6.5，優(yōu)選調(diào)至5.0～6.0。無機(jī)或有機(jī)的酸都可用于調(diào)節(jié)所述助劑的pH值，優(yōu)選使用乙酸來調(diào)節(jié)所述助劑的pH值。
另外，為了使本發(fā)明的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑靶向特定的腫瘤組織或病灶部位，還可在該助劑的中加入對(duì)所述的腫瘤組織或病灶部位有特異親和性的物質(zhì)，如腫瘤抗體等。
本發(fā)明提供的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑優(yōu)選采用脂類(更優(yōu)選磷脂)包裹納米級(jí)磁性生物材料、羥基磷灰石和/或碳酸鈣，這使得該助劑能夠經(jīng)靜脈注射，順利通過血液循環(huán)，并很快被人體內(nèi)富含網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的組織所吞噬，一定時(shí)間里能夠大量沉積于人體組織內(nèi)，從而能顯著改變?nèi)梭w組織的聲環(huán)境，進(jìn)而顯著增強(qiáng)人體組織對(duì)聲波的吸收特性，增加了HIFU治療時(shí)靶區(qū)組織的能量沉積，最終可顯著提高HIFU治療腫瘤的效率。
本發(fā)明所用的納米級(jí)生物相容性固體可從市場(chǎng)上購得，也可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將生物相容性固體制備成納米級(jí)顆粒。
對(duì)于本發(fā)明有膜包裹的納米級(jí)生物相容性固體，可以按下述步驟制備(1)分別按照0.1～100g/L、0.1～150g/L的含量計(jì)算稱取成膜材料和納米級(jí)生物相容性固體，加入水性介質(zhì)至預(yù)定體積并攪拌，形成混合液；(2)將上述步驟(1)所得的混合液置于聲振儀中，在功率為400～800W的條件下進(jìn)行聲振2～3分鐘，形成均勻分散、穩(wěn)定的混懸液。優(yōu)選的是，對(duì)所述混合液進(jìn)行兩次聲振以形成更加分散均勻的、更加穩(wěn)定的混懸液。
在本發(fā)明HIFU治療用質(zhì)粒類助劑的制備方法中，在所述步驟(1)加入水性介質(zhì)前，優(yōu)選加入羧甲基纖維素鈉或/和丙三醇。在更為優(yōu)選的技術(shù)方案中，在所述步驟(1)加入水性介質(zhì)攪勻后，加入乙酸調(diào)節(jié)混合液的pH值至3.0～6.5，優(yōu)選調(diào)至5.0～6.0。
本發(fā)明提供的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑的制備方法，只需把生物相容性固體制備成納米級(jí)顆粒；采用聲振儀即可實(shí)現(xiàn)非連續(xù)相在水性介質(zhì)中的均勻分散，還可解決納米級(jí)顆粒易于凝聚使粒徑增大的問題，設(shè)備投入少，操作簡(jiǎn)單，均勻分散效果好，生產(chǎn)成本低。
本發(fā)明還提供了一種增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)能量沉積的方法，其特征在于，在HIFU治療前0～168小時(shí)通過靜脈連續(xù)快速滴注或團(tuán)注方式給患者注射有效劑量的本發(fā)明HIFU治療用質(zhì)粒類助劑。所述的有效劑量會(huì)隨腫瘤類型、患者的體重、腫瘤位置、腫瘤體積等因素有所變化。但是，醫(yī)師或藥劑師有能力為不同的患者確定出合適的注射量。例如，可在0.1～10ml助劑/kg體重的范圍內(nèi)選擇，優(yōu)選在0.1～5ml助劑/kg體重的范圍內(nèi)選擇，更優(yōu)選在0.5～5ml/kg體重的范圍內(nèi)選擇。
本文所用的術(shù)語“損傷”是指腫瘤或正常組織的生理狀態(tài)發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，通常是指腫瘤或正常組織的凝固性壞死。所述單位體積的靶組織被損傷所需的超聲能量的多少，可用能效因子(energyefficiency factor，EEF)來量化。EEF＝ηPt/V(J/mm3)，即定義為損傷單位體積的腫瘤或正常組織所需的超聲能量。式中η表示HIFU換能器聚焦系數(shù)，它反映HIFU換能器對(duì)超聲能量匯聚的能力，取η＝0.7；P是HIFU源總聲功率(W)；t是治療總時(shí)間(s)；V是損傷體積(mm3)。在一種物質(zhì)施用給靶組織后，如果靶組織的能效因子下降程度的越大，該物質(zhì)越適合用作本發(fā)明的HIFU助劑。
本發(fā)明的HIFU治療用助劑，在施用給靶組織后，能使靶組織的EEF下降，從而該組織在施用HIFU助劑前測(cè)得的基礎(chǔ)EEF(即，EEF(基礎(chǔ))與該組織在施用HIFU助劑后測(cè)得的EEF(即，EEF(測(cè)量))間的比率大于1，優(yōu)選大于2，更優(yōu)選大于4。對(duì)于該比率的上限沒有限制，應(yīng)該是越大越好。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1分別稱取粒徑范圍為1～100nm的HAP(購自四川大學(xué)生物材料工程研究中心)2.5g、注射用卵磷脂(購自上?；瘜W(xué)試劑公司)0.3g和CMC-Na(購自上?；瘜W(xué)試劑公司)0.3g，混合，加入蒸餾水至100ml?；旌暇鶆蚝螅靡宜嵴{(diào)節(jié)混合液的pH值至5.0。將上述混合液置于聲振儀的聲振室內(nèi)，聲振儀的發(fā)射頭置于混合液的液面下1.5cm處，在聲振功率400W下對(duì)混合液聲振2分鐘，形成均勻分散、穩(wěn)定的乳白色混懸液。所制得助劑非連續(xù)相的粒徑為10～1000nm，主要集中在100～500nm。
實(shí)施例2分別稱取粒徑范圍為1～100nm的HAP(購自四川大學(xué)生物材料工程研究中心)2.5g、注射用卵磷脂(購自上?；瘜W(xué)試劑公司)0.3g和注射用甘油1ml，混合，加入蒸餾水至100ml。混合均勻后，用乙酸調(diào)節(jié)混合液的pH值至5.0。將上述混合液置于聲振儀的聲振室內(nèi)，聲振儀的發(fā)射頭置于混合液的液面下1.5cm處，在聲振功率400W下對(duì)混合液聲振2分鐘，形成均勻分散、穩(wěn)定的乳白色混懸液。所制得助劑非連續(xù)相的粒徑為10～1000nm，主要集中在100～500nm。
實(shí)施例3～5按照與實(shí)施例1所述的相同的方法和步驟，按照下表1所使用的材料和配比獲得了下列本發(fā)明的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑，相應(yīng)的參數(shù)如下表1所示
表1

實(shí)施例6納米級(jí)羥基磷灰石(HAP)購自四川大學(xué)生物材料工程研究中心，為白色粉末，粒徑為10～200nm，呈正態(tài)分布。將HAP用9％生理鹽水分別配成濃度為25g/L，50g/L的乳白色混懸液，使用前經(jīng)超聲振蕩儀600W振蕩2分鐘，使其完全分散均勻。
試驗(yàn)例1實(shí)施例1制得的助劑和JC型HIFU腫瘤治療系統(tǒng)的聯(lián)合使用取新西蘭大白兔36只(重慶醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供)，體重2kg左右，隨機(jī)分成1個(gè)對(duì)照組和2個(gè)給藥組，每組12只。對(duì)照組大白兔按2ml/kg的量經(jīng)耳緣靜脈快速注射給予生理鹽水。2個(gè)給藥組按2ml/kg的量經(jīng)耳緣靜脈快速注射給予實(shí)施例1制得的助劑，并給予1ml生理鹽水沖洗，確保藥物完全進(jìn)入體內(nèi)。2個(gè)給藥組分別在注射后24小時(shí)及48小時(shí)進(jìn)行輻照。注射后24小時(shí)進(jìn)行輻照的給藥組稱為第一給藥組，注射后48小時(shí)進(jìn)行輻照的給藥組稱為第二給藥組。使用JC型HIFU腫瘤治療系統(tǒng)(由重慶海扶(HIFU)技術(shù)有限公司生產(chǎn))分別對(duì)1個(gè)對(duì)照組和2個(gè)給藥組的家兔肝臟進(jìn)行定點(diǎn)輻照。JC型HIFU腫瘤治療系統(tǒng)主要由可調(diào)功率發(fā)生器、B超監(jiān)控系統(tǒng)、治療探頭、機(jī)械運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)、治療床和聲耦合裝置等五部分組成。該系統(tǒng)治療頭的直徑為150mm，焦距150mm，聲焦域2.3×2.4×26mm，工作頻率1MHz，循環(huán)脫氣水標(biāo)準(zhǔn)為含氣量≤3ppm，平均聲強(qiáng)為5500W/cm2。輻照的功率為220W，頻率為1.0MHZ，輻照深度為20mm，輻照時(shí)間為15秒。輻照完成后，解剖實(shí)驗(yàn)動(dòng)物取材，計(jì)算凝固性壞死灶的體積。1個(gè)對(duì)照組和2個(gè)給藥組在家兔肝臟形成一定凝固性壞死灶所需的能效因子(EEF)如下表2所示表2

從上表2中可以看出，在相同條件下，在注射后24小時(shí)及48小時(shí)進(jìn)行輻照，輻照相同的時(shí)間，給藥組較對(duì)照組在HIFU治療過程中形成凝固性壞死灶體積均明顯增大，所需的能效因子明顯減小。在形成凝固性壞死灶體積和能效因子方面，給藥組和對(duì)照組之間的差異均具有顯著性意義(P＜0.05)。
試驗(yàn)例2實(shí)施例6制得的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究新西蘭大白兔40只，來源于重慶醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，體重平均2.7±0.3kg/只，雌雄不論。隨機(jī)分為3個(gè)HAP實(shí)驗(yàn)組和一個(gè)對(duì)照組，每組10只。
HIFU治療前24小時(shí)，HAP實(shí)驗(yàn)組每只大白兔分別按2～3ml/kg的量經(jīng)耳緣靜脈快速推注實(shí)施例6制得的不同濃度HAP混懸液，5秒內(nèi)推完，并給予1ml生理鹽水沖洗，確保藥物完全進(jìn)入體內(nèi)；對(duì)照組每只家兔分別推注生理鹽水2ml/kg。家兔右胸腹部8％硫化鈉脫毛，術(shù)前速眠新0.2ml/kg肌注麻醉，于無菌手術(shù)下切開腹壁，充分暴露肝臟。
采用CZF-1型HIFU治療儀(由重慶海扶(HIFU)技術(shù)有限公司生產(chǎn))實(shí)施對(duì)兔肝臟的輻照。CZF-1型HIFU治療儀由功率源、治療頭和循環(huán)水三部分組成，參見中國(guó)發(fā)明專利No.01144259.X。工作參數(shù)如下頻率9.85MHZ，功率5W，焦距4mm，治療方式采用定點(diǎn)輻照。每個(gè)肝臟輻照2～3組，每組3點(diǎn)，輻照時(shí)間為10秒。術(shù)后縫合切口，24小時(shí)后經(jīng)耳緣靜脈快速推注空氣10毫升處死家兔，測(cè)量所形成的凝固性壞死灶焦域體積，并計(jì)算能效因子(EEF)。
采用組間比較的t檢驗(yàn)及相關(guān)分析。
家兔肝臟在聚焦超聲治療結(jié)束后即可見靶區(qū)形成明顯圓點(diǎn)狀灰白色凝固性壞死，邊界清楚。在各組內(nèi)，在輻照相同的時(shí)間后，不同HAP用量實(shí)驗(yàn)組經(jīng)聚焦超聲治療后所形成的焦域體積均較相應(yīng)的生理鹽水組明顯增大，所需能效因子明顯縮小，差異均具有極顯著性意義(P＜0.001)。不同納米級(jí)HAP用量組內(nèi)比較，隨著HAP的用量增加，所形成的焦域體積亦隨之明顯增加，所需能效因子隨之明顯減小，差異均具有顯著性意義(P＜0.001)。下表3顯示了不同HAP用量實(shí)驗(yàn)組的作用焦域體積及能效因子比較(x±s)。
表3

注表中n表示輻照的點(diǎn)數(shù)。
從上述實(shí)驗(yàn)可以得出，納米級(jí)HAP可以明顯增強(qiáng)HIFU的體內(nèi)治療效果，并隨著HAP用量增加，增強(qiáng)治療效果越強(qiáng)。
試驗(yàn)例3實(shí)施例6制得的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑的體外實(shí)驗(yàn)研究健康新西蘭兔80只(重慶醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供)，雌雄不論，體重2.5±0.3kg，治療前24小時(shí)禁食，每只家兔按2ml/kg的量經(jīng)耳緣靜脈快速注射給予實(shí)施例6制得的25g/L的HAP乳白色混懸液，并以生理鹽水1ml沖洗。分別于用藥后24小時(shí)(20只)，48小時(shí)(25只)，72小時(shí)(10只)和168小時(shí)(15只)進(jìn)行HFIU肝臟掃描。對(duì)照組(10只)給予生理鹽水2ml/kg，之后24小時(shí)時(shí)進(jìn)行HIFU肝臟掃描。術(shù)前動(dòng)物右胸腹部8％硫化鈉脫毛，速眠新0.2ml/kg肌注麻醉，固定于JC-A型HIFU治療儀上。
JC-A型高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)由重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)超聲工程研究所研制(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)生產(chǎn)，注冊(cè)號(hào)99第301032號(hào))。該系統(tǒng)包括超聲實(shí)時(shí)監(jiān)控定位和治療設(shè)備二大部分。采用循環(huán)脫氣水作聲耦合劑，其含氣量＜3×10-6。治療參數(shù)為功率220W，頻率1MHz，焦距150mm，聲焦域2.3×2.4×26mm，治療頭可在X，Y，Z三個(gè)方向隨意移動(dòng)。
家兔胸腹部浸泡于循環(huán)脫氣水中，肝臟于B超下顯示清楚，定位輻照點(diǎn)，固定治療時(shí)間為15秒，治療深度為20mm，每個(gè)肝臟可輻照1～2點(diǎn)。然后于術(shù)后24小時(shí)從兔耳緣靜脈快速推入10ml空氣處死動(dòng)物，取出肝臟，沿聲通道方向切開兔肝組織，顯示其最大損傷壞死灶切面，觀察其形狀并測(cè)量大小(以TTC染色為界)。然后計(jì)算EEF。
采用組間比較的t檢驗(yàn)及相關(guān)分析。
在相同的治療條件下，納米級(jí)HAP用藥組較對(duì)照組可以形成更大的凝固性壞死灶(p＜0.05)，HIFU治療所需的能效因子也明顯縮小，且在用藥后24小時(shí)和48小時(shí)后進(jìn)行HIFU掃描，形成的焦域壞死體積最大，所需能效因子也最小，提示此時(shí)可能是HAP用藥后進(jìn)行HIFU治療的最佳時(shí)機(jī)。隨著用藥后時(shí)間的延長(zhǎng)，形成的壞死灶體積則逐漸縮小。但即使在用藥后2周，也較用藥前能更好的增強(qiáng)HIFU的治療效果(p＜0.05)。(見表4)
表4用藥后不同時(shí)間組與對(duì)照組之間的比較情況

注表中n為實(shí)際輻照點(diǎn)數(shù)。
從上述實(shí)驗(yàn)可以得出，納米級(jí)HAP可以明顯增強(qiáng)HIFU的體外治療效果，并且于用藥后48～72小時(shí)進(jìn)行HIFU治療能夠產(chǎn)生對(duì)HIFU治療最好的增強(qiáng)效果。
產(chǎn)業(yè)上的實(shí)用性本發(fā)明提供的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑能夠顯著改善靶區(qū)的聲環(huán)境，能降低單位體積的靶組織(腫瘤/非腫瘤組織)被損傷所需的超聲能量，使得在一定功率下，可以高效率地治療位置較深、體積較大的腫瘤，而又不損傷聲通道上的正常組織。采用本發(fā)明的助劑使得在不切除患者的治療聲通道上的肋骨的情況下對(duì)肝腫瘤患者有效實(shí)施HIFU治療稱為可能。
盡管結(jié)合優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說明，但本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施例，應(yīng)該理解，在本發(fā)明構(gòu)思的引導(dǎo)下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行各種修改和改進(jìn)，所附權(quán)利要求概括了本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.納米級(jí)生物相容性固體的用途，其用于制備高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)治療用助劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述納米級(jí)生物相容性固體的粒徑為1～500nm，選自磁性生物材料、羥基磷灰石和碳酸鈣。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述納米級(jí)生物相容性固體采用羥基磷灰石。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述納米級(jí)生物相容性固體的粒徑為1～200nm。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述納米級(jí)生物相容性固體的粒徑為10～100nm。
6.一種HIFU治療用助劑，該助劑包括由成膜材料包裹芯構(gòu)成的非連續(xù)相和水性介質(zhì)構(gòu)成的連續(xù)相，其中所述非連續(xù)相均勻地分散在所述連續(xù)相中，所述非連續(xù)相的粒徑為10～1000nm，所述成膜材料在助劑中的含量為0.1～100g/L，所述芯材料采用納米級(jí)生物相容性固體，在助劑中的含量為0.1～150g/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的助劑，其特征在于，所述非連續(xù)相的粒徑為10～500nm。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的助劑，其特征在于，所述非連續(xù)相的粒徑為10～200nm。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的助劑，其特征在于，所述納米級(jí)生物相容性固體的粒徑為1～500nm，選自磁性生物材料、羥基磷灰石和碳酸鈣。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的助劑，其特征在于，所述納米級(jí)生物相容性固體采用羥基磷灰石。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的助劑，其特征在于，所述納米級(jí)生物相容性固體的粒徑為1～200nm。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的助劑，其特征在于，所述納米級(jí)生物相容性固體的粒徑為10～100nm。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的助劑，其特征在于，所述成膜材料選自磷脂、膽固醇和糖脂中的一種或多種物質(zhì)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的助劑，其特征在于，所述成膜材料采用磷脂，選自3-sn-磷脂酰膽堿、1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基-鈉鹽、1，2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿、1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰酸-鈉鹽、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和氫化磷脂酰絲氨酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求6所述的助劑，其特征在于，所述成膜材料在助劑中的含量為0.5～20g/L。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的助劑，其特征在于，所述成膜材料在助劑中的含量為0.1～10g/L、
17.根據(jù)權(quán)利要求6所述的助劑，其特征在于，所述芯材料在助劑中的含量為10～100g/L。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的助劑，其特征在于，所述芯材料在助劑中的含量為20～80g/L。
19.根據(jù)權(quán)利要求6所述的助劑，其特征在于，所述水性介質(zhì)為蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖溶液。
20.根據(jù)權(quán)利要求6-19任一項(xiàng)所述的助劑，其特征在于，所述助劑還含有0.01～10g/L的羧甲基纖維素鈉或/和5～100g/L的丙三醇。
21.一種增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)能量沉積的方法，其特征在于，在患者的靶區(qū)進(jìn)行HIFU治療前0～168小時(shí)通過靜脈連續(xù)快速滴注或團(tuán)注方式給患者注射有效劑量的權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)所述的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種能夠增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)組織能量沉積的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑，該助劑采用納米級(jí)生物相容性固體。本發(fā)明公開的另一種HIFU治療用質(zhì)粒類助劑包括由成膜材料包裹芯構(gòu)成的非連續(xù)相和水性介質(zhì)構(gòu)成的連續(xù)相，其中所述非連續(xù)相均勻地分散在所述連續(xù)相中，所述非連續(xù)相的粒徑為10～1000nm，所述成膜材料在助劑中的含量為0.1～100g/L，所述芯材料采用納米級(jí)生物相容性固體，選自磁性生物材料、羥基磷灰石和碳酸鈣，所述芯材料在助劑中的含量為0.1～150g/L。本發(fā)明提供的HIFU治療用質(zhì)粒類助劑能夠顯著改善靶區(qū)的聲環(huán)境，增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)組織能量沉積，最終可顯著提高臨床HIFU對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷效果。本發(fā)明還相應(yīng)地公開了上述HIFU治療用質(zhì)粒類助劑在HIFU治療時(shí)的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K49/22GK1803197SQ20051000034
公開日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2005年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月10日
發(fā)明者王智彪, 李發(fā)琪, 劉麗萍, 肖雁冰, 肖子龍, 王芷龍 申請(qǐng)人:重慶海扶(Hifu)技術(shù)有限公司