專利名稱：一種高強(qiáng)度聚焦超聲治療用氟碳乳劑類助劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥及醫(yī)療領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及超聲治療領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及一種能夠增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)組織能量沉積的HIFU治療用氟碳乳劑類助劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
高強(qiáng)度聚焦超聲(High-intensity focused ultrasound，HIFU)技術(shù)作為一種治療腫瘤和其他疾病的新方法已經(jīng)得到臨床的認(rèn)可。它通過聚焦超聲波，在病灶上形成高強(qiáng)度、連續(xù)超聲能量，從而產(chǎn)生瞬態(tài)高溫效應(yīng)(65～100℃)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)和聲化學(xué)效應(yīng)，選擇性地使病灶組織凝固性壞死，使腫瘤失去增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移的能力。
有研究表明，超聲波在人體組織中傳播的過程，其能量隨傳播距離的增加呈指數(shù)級(jí)衰減(劉寶琴等人，中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2002，18(8)565-568)。另外，超聲波在軟組織中傳播的能量衰減來自組織吸收、散射、折射、衍射等，其中最主要的能量損失來自于吸收和散射(馮若，王智彪主編，實(shí)用超聲治療學(xué)，北京中國科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2002.14)。因此，運(yùn)用HIFU技術(shù)治療位置較深、體積較大的腫瘤時(shí)，由于能量的衰減必將導(dǎo)致靶區(qū)能量偏低，治療效率下降，治療時(shí)間延長。
當(dāng)然，為了提高治療效率，可以單純地加大超聲換能器的發(fā)射功率，但是，在高強(qiáng)度的超聲環(huán)境中，超聲波傳播通道上的正常組織被燒傷的可能性就會(huì)大大增加。
另外，目前臨床上在運(yùn)用HIFU技術(shù)治療聲通道上有肋骨阻擋的肝臟腫瘤時(shí)，為了增加治療靶區(qū)的能量沉積，提高治療速度和治療效果，常要在切除聲通道上的肋骨后再治療，這有悖于HIFU無創(chuàng)治療的理念，因而很難得到患者和醫(yī)生的認(rèn)可。
這些因素的存在必會(huì)在一定程度上影響和限制HIFU作為一門臨床適用技術(shù)的推廣和普及。因此，如何增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)的能量沉積，使得能高效率地治療深部腫瘤而又不損傷聲通道上的正常組織或在不切除肋骨的情況下治療被肋骨阻擋的肝臟腫瘤，就成為迫切需要解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種能夠增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)組織能量沉積的HIFU治療用氟碳乳劑類助劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供本發(fā)明HIFU治療用氟碳乳劑類助劑增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)能量沉積的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供本發(fā)明HIFU治療用氟碳乳劑類助劑用于增強(qiáng)HIFU治療疾病效果的用途。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種HIFU治療用助劑，本發(fā)明的助劑能夠在施用給生物體后有助于加強(qiáng)待HIFU治療靶區(qū)吸收超聲能量，即能降低單位體積的靶組織(腫瘤/非腫瘤組織)被損傷所需的超聲能量的物質(zhì)。在本發(fā)明中，對(duì)作為HIFU治療用助劑的物質(zhì)的類型沒有過多的限制，只要該物質(zhì)是氟碳乳劑并在施用給靶組織后能改變?cè)摪薪M織的聲環(huán)境，促進(jìn)靶組織對(duì)治療性超聲能量的吸收和沉積即可。
本文所用的術(shù)語“損傷”是指腫瘤或正常組織的生理狀態(tài)發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，通常是指腫瘤或正常組織的凝固性壞死。所述單位體積的靶組織被損傷所需的超聲能量的多少，可用能效因子(energyefficiency factor，EEF)來量化。EEF＝ηPt/V(單位是J/mm3)，即定義為損傷單位體積的腫瘤或正常組織所需的超聲能量。式中η表示HIFU換能器聚焦系數(shù)，它反映HIFU換能器對(duì)超聲能量匯聚的能力，取η＝0.7；P是HIFU源總聲功率，單位是瓦(W)；t是治療總時(shí)間，單位是秒(s)；V是損傷體積，單位是立方毫米(mm3)。在一種物質(zhì)施用給靶組織后，如果靶組織的能效因子下降程度的越大，該物質(zhì)越適合用作本發(fā)明的HIFU助劑。
本發(fā)明的HIFU治療用助劑，在施用給靶組織后，能使靶組織的EEF下降，從而該組織在施用HIFU助劑前測得的基礎(chǔ)EEF(即，EEF(基礎(chǔ))與該組織在施用HIFU助劑后測得的EEF(即，EEF(測量))間的比率大于1，優(yōu)選大于2，更優(yōu)選大于4。對(duì)于該比率的上限沒有限制，應(yīng)該是越大越好。
具體而言，本發(fā)明作為HIFU治療用的助劑，包括由成膜材料包裹芯構(gòu)成的非連續(xù)相和水性介質(zhì)構(gòu)成的連續(xù)相，其中所述非連續(xù)相均勻地分散在所述連續(xù)相中，所述非連續(xù)相的粒徑為0.1～2μm，優(yōu)選為0.1～1μm，更優(yōu)選為0.1～0.5μm；所述成膜材料在助劑中的含量為0.1～100g/L，優(yōu)選為1～50g/L，更優(yōu)選為5～20g/L；所述芯材料采用在38～100℃產(chǎn)生液/氣相變的液體(即可在HIFU治療時(shí)在動(dòng)物或人體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闅怏w的液體)，在助劑中的含量為5～200ml/L，優(yōu)選為10～100ml/L，更優(yōu)選為20～80ml/L。
在本發(fā)明的上述技術(shù)方案中，所述成膜材料包括脂類，如3-sn-磷脂酰膽堿(卵磷脂)、1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基-鈉鹽、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酰酸-鈉鹽、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、氫化磷脂酰絲氨酸、膽固醇、糖脂；糖類，包括(例如)葡萄糖、果糖、蔗糖、淀粉及其不同鏈長的降解產(chǎn)物；蛋白類，包括(例如)白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白、血紅蛋白和植物蛋白的不同鏈長的降解產(chǎn)物等。
本發(fā)明提供的HIFU治療用氟碳乳劑類助劑優(yōu)選以生物相容性的、可降解的生物材料如脂類為成膜材料，這使得該助劑能夠經(jīng)靜脈注射，順利通過血液循環(huán)，并很快被人體內(nèi)富含網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的組織所吞噬，一定時(shí)間里能夠大量沉積于人體組織內(nèi)，從而能顯著改變?nèi)梭w組織的聲環(huán)境，進(jìn)而顯著增強(qiáng)人體組織對(duì)聲波的吸收特性，增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)組織的能量沉積，最終可顯著提高HIFU治療腫瘤的效率。
在本發(fā)明的上述技術(shù)方案中，所述在38～100℃產(chǎn)生液/氣相變的液體包括C5-C6烷烴類物質(zhì)如正戊烷、異戊烷和氟化C5-C12烴類物質(zhì)及其他類物質(zhì)(參見中國發(fā)明專利CN1068230C，專利號(hào)ZL94191564中第65～70頁)。
在本發(fā)明的上述技術(shù)方案中，所述水性介質(zhì)為蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖溶液。所述葡萄糖溶液濃度可達(dá)50％(W/V)，但糖尿病患者使用的HIFU治療用氟碳乳劑類助劑中，水性介質(zhì)不可采用葡萄糖溶液。
在優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述助劑還可含有乳化劑，該乳化劑一般可選用單乙二醇單C16-18脂肪酸酯、二乙二醇單C16-18脂肪酸酯、二乙二醇二C16-18脂肪酸酯、三乙二醇單C16-18脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯(司盤系列)乳化劑、聚山梨醇酯(吐溫系列)乳化劑、聚乙二醇單月桂酸酯系列乳化劑、聚氧乙烯月桂酸酯系列乳化劑、3-sn-磷脂酰膽堿(卵磷脂)、膽酸等等。該乳化劑在所述助劑中的的含量為5～150g/L。另外，所述助劑也可包含穩(wěn)定劑如羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羧甲基纖維素鉀、羧乙基纖維素鈉、羧乙基纖維素鉀、羧丙基纖維素鈉、羧丙基纖維素鉀、丙三醇(甘油)等，所述CMC-Na在助劑中的含量為0.01～10g/L，優(yōu)選為0.05～0.6g/L，更優(yōu)選為0.1～0.3g/L。所述丙三醇在助劑中的含量為5～100g/L。
在更為優(yōu)選的技術(shù)方案中，為了增加所述助劑的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)該助劑的pH值至7.0～9.0，優(yōu)選調(diào)至7.5～8.5。無機(jī)或有機(jī)的堿都可用于調(diào)節(jié)所述助劑的pH值。
另外，為了使本發(fā)明的HIFU治療用氟碳乳劑類助劑靶向特定的腫瘤組織或病灶部位，還可在該助劑中加入對(duì)所述的腫瘤組織或病灶部位有特異親和性的物質(zhì)，如腫瘤抗體等。
目前在超聲造影領(lǐng)域中廣泛使用的氟碳乳劑類造影劑均可以作為本發(fā)明的HIFU治療用氟碳乳劑類助劑。因此，本發(fā)明的另一方面，提供了氟碳乳劑類超聲造影劑用于制備HIFU治療用助劑的用途。
本發(fā)明的又一個(gè)技術(shù)方案提供了本發(fā)明HIFU治療用氟碳乳劑類助劑的制備方法，該方法包括以下步驟(1)分別按照0.1～100g/L、5～200ml/L的含量計(jì)算稱取成膜材料和芯材料混合，加入水性介質(zhì)至預(yù)定體積后攪拌分散，形成粗乳；
(2)將所述步驟(1)制得的粗乳置于高壓乳勻機(jī)(參見中國發(fā)明專利CN1068230C中實(shí)施例19)中進(jìn)行乳化。優(yōu)選的是，對(duì)所述粗乳進(jìn)行兩次乳化。
在本發(fā)明HIFU治療用氟碳乳劑類助劑的制備方法中在所述步驟(1)中優(yōu)選采用在冰水浴的條件下進(jìn)行攪拌分散。更為優(yōu)選的是，在所述成膜材料和芯材料混合時(shí)還可加入乳化劑或/和穩(wěn)定劑。
本發(fā)明還提供了一種增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)能量沉積的方法，其特征在于，在HIFU治療前0～30分鐘通過靜脈連續(xù)快速滴注或團(tuán)注方式給患者注射有效劑量的本發(fā)明HIFU治療用氟碳乳劑類助劑。所述的有效劑量會(huì)隨腫瘤類型、患者的體重、腫瘤位置、腫瘤體積等因素有所變化。但是，醫(yī)師或藥劑師有能力為不同的患者確定出合適的注射量。例如，可在0.005～0.1ml助劑/kg體重的范圍內(nèi)選擇，優(yōu)選在0.01～0.05ml助劑/kg體重的范圍內(nèi)選擇。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1先將3％(W/V)的乳化劑Pluronic F-68(購自Sigma公司)、0.5％(W/V)蛋黃卵磷脂(購自上海化學(xué)試劑公司)、5％(V/V)全氟戊烷(購自Sigma公司)與蒸餾水混合共1000ml，在冰水浴條件下，10000轉(zhuǎn)/分鐘剪切分散5分鐘，制成粗乳。將該粗乳放入4℃高壓乳勻機(jī)中，乳化2次得到乳劑，經(jīng)1μm濾膜過濾得到顆粒小于1μm的乳劑。分裝入15ml瓶中，再用20KGY的鈷60輻照10小時(shí)，顆粒濃度在109/ml，冷藏備用。
實(shí)施例2先將6％(W/V)的乳化劑Pluronic F-68(購自Sigma公司)、1％(W/V)蛋黃卵磷脂(購自上?；瘜W(xué)試劑公司)、10％(V/V)全氟戊烷(購自Sigma公司)與生理鹽水混合共1000ml，在冰水浴條件下，10000轉(zhuǎn)/分鐘剪切分散5分鐘，制成粗乳。將該粗乳放入4℃高壓乳勻機(jī)中，乳化2次得到乳劑，經(jīng)1μm濾膜過濾得到顆粒小于1μm的乳劑。分裝入15ml瓶中，再用20KGY的鈷60輻照10小時(shí)，顆粒濃度在109/ml，冷藏備用。
實(shí)施例3～6按照與實(shí)施例1所述的相同的方法和步驟，按照下表1所使用的材料和配比獲得了本發(fā)明的HIFU治療用氟碳乳劑類助劑，相應(yīng)的參數(shù)如下表1所示表1

下文以實(shí)施例1制得的HIFU治療用氟碳乳劑類助劑為例，結(jié)合JC型HIFU腫瘤治療系統(tǒng)的聯(lián)合使用，來說明本發(fā)明助劑的效果。
試驗(yàn)例1新西蘭大白兔肝臟損傷實(shí)驗(yàn)新西蘭大白兔20只(重慶醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供)，體重2.21±0.56kg，實(shí)驗(yàn)前一天脫去下胸部和上腹部的毛。用JC型HIFU腫瘤治療系統(tǒng)(重慶海扶(HIFU)技術(shù)有限公司生產(chǎn))對(duì)實(shí)驗(yàn)大白兔進(jìn)行輻照。JC型HIFU腫瘤治療系統(tǒng)主要由可調(diào)功率發(fā)生器、B超監(jiān)控系統(tǒng)、治療探頭、機(jī)械運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)、治療床和聲耦合裝置等五部分組成。該系統(tǒng)治療頭的直徑為150mm，焦距150mm，聲焦域2.3×2.4×26mm，工作頻率1MHz，循環(huán)脫氣水標(biāo)準(zhǔn)為含氣量≤3ppm，平均聲強(qiáng)為5500W/cm2。實(shí)驗(yàn)采用的換能器直徑為150mm，焦距為135mm，頻率為1.0MHz，聲功率(P)為200W。輻照深度為20mm，輻照方式為間斷定點(diǎn)，輻照3秒，停5秒。按0.02ml/kg的量經(jīng)耳緣靜脈快速注射生理鹽水，60秒后HIFU定點(diǎn)輻照實(shí)驗(yàn)兔肝臟，此為對(duì)照組。按0.02ml/kg的量經(jīng)耳緣靜脈快速注射給予實(shí)施例1制得的助劑，60秒后HIFU輻照同一兔肝臟的另一平面的點(diǎn)，此為實(shí)驗(yàn)組。輻照靶區(qū)出現(xiàn)灰度改變后結(jié)束輻照，如果未見灰度改變則最多輻照20秒。3天后斷頸處死實(shí)驗(yàn)兔，解剖測量肝臟凝固性壞死體積(V)大小。根據(jù)公式EEF＝ηPT/V計(jì)算能效因子(EEF)，T為輻照時(shí)間，η＝0.7。對(duì)照組EEF中位數(shù)為6.0160，實(shí)驗(yàn)組為1.2505，Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，Z＝-2.485，P＝0.013。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，注射氟碳乳劑后HIFU損傷兔肝臟的效率提高4.81倍。
試驗(yàn)例2山羊肝臟損傷實(shí)驗(yàn)取南江黃羊20只，體重22.25±4.51kg，實(shí)驗(yàn)前當(dāng)日脫去右胸部和右腹部的毛。用JC型HIFU腫瘤治療系統(tǒng)(由重慶海扶(HIFU)技術(shù)有限公司生產(chǎn))對(duì)實(shí)驗(yàn)黃羊進(jìn)行輻照。實(shí)驗(yàn)采用換能器直徑為150mm，焦距為135mm，頻率為0.8MHz，聲功率(P)為220W。輻照深度為30mm，輻照方式為間斷定點(diǎn)，輻照3秒，停5秒，所有羊都未切除肋骨。HIFU輻照前先預(yù)掃描，選擇輻照區(qū)域，共4個(gè)平面，每平面上輻照一點(diǎn)，二維超聲觀察通肋間隙進(jìn)行。按0.02ml/kg的量經(jīng)耳緣靜脈快速注射給予生理鹽水，60秒后HIFU定點(diǎn)輻照實(shí)驗(yàn)羊肝臟，每只羊輻照2點(diǎn)，此為對(duì)照組。按0.02ml/kg的量經(jīng)耳緣靜脈快速注射給予實(shí)施例1制得的助劑，60秒后HIFU輻照，也輻照二點(diǎn)，此為實(shí)驗(yàn)組。輻照靶區(qū)出現(xiàn)灰度改變?cè)佥椪?～5次后結(jié)束輻照，如果未見灰度改變則最多輻照200秒。3天后殺死羊，解剖測量肝臟凝固性壞死體積(V)大小。根據(jù)公式EEF＝ηPT/V計(jì)算能效因子(EEF)，T為輻照時(shí)間，η＝0.7。對(duì)照組的EEF中位數(shù)為無窮大，HIFU加氟碳乳劑組的中位數(shù)為5.1904。Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，P＝0.004。實(shí)驗(yàn)說明在不切除肋骨的情況下，HIFU對(duì)山羊肝臟的損傷在氟碳乳劑的存在下，損傷效率發(fā)生了質(zhì)的改變。
試驗(yàn)例3山羊腎臟損傷實(shí)驗(yàn)取南江黃羊20只，體重22.25±4.51kg，實(shí)驗(yàn)前當(dāng)日脫去右胸部和右腹部的毛。用JC型HIFU腫瘤治療系統(tǒng)(由重慶海扶(HIFU)技術(shù)有限公司生產(chǎn))對(duì)實(shí)驗(yàn)黃羊進(jìn)行輻照。實(shí)驗(yàn)采用換能器直徑為150mm，焦距為135mm，頻率為0.8MHz，聲功率(P)為220W。輻照深度為20mm，輻照方式為間斷定點(diǎn)，輻照3秒，停5秒，所有羊都未切除肋骨。HIFU輻照前先預(yù)掃描，選擇輻照區(qū)域，腎上極和下極各選一平面共2個(gè)平面，每平面上輻照一點(diǎn)，二維超聲觀察。如右肋骨阻擋則避開。按0.02ml/kg的量經(jīng)耳緣靜脈快速注射給予生理鹽水，30秒后HIFU定點(diǎn)輻照實(shí)驗(yàn)羊腎臟，此為對(duì)照組。按0.02ml/kg的量經(jīng)耳緣靜脈快速注射給予實(shí)施例1制得的助劑，60秒后HIFU輻照，此為實(shí)驗(yàn)組。輻照靶區(qū)出現(xiàn)灰度改變?cè)佥椪?～4次后結(jié)束輻照，如果未見灰度改變則最多輻照150秒。3天后殺死羊，解剖測量肝臟凝固性壞死體積(V)大小。根據(jù)公式EEF＝ηPT/V計(jì)算能效因子(EEF)，T為輻照時(shí)間，η＝0.7。實(shí)驗(yàn)組的EEF為10.58±3.95，對(duì)照組為486.37±215.41。Wilcoxon秩和檢驗(yàn)精確概率P＝0.008。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示氟碳乳劑注入后，HIFU對(duì)正常山羊腎臟的損傷效率提高了40多倍。
產(chǎn)業(yè)上的實(shí)用性本發(fā)明提供的HIFU治療用氟碳乳劑類助劑能夠顯著改善靶區(qū)的聲環(huán)境，能降低單位體積的靶組織(腫瘤/非腫瘤組織)被損傷所需的超聲能量，使得在一定功率下，可以高效率地治療位置較深、體積較大的腫瘤，而又不損傷聲通道上的正常組織。采用本發(fā)明的助劑使得在不切除患者的治療聲通道上的肋骨的情況下對(duì)肝腫瘤患者有效實(shí)施HIFU治療成為可能。
盡管結(jié)合優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說明，但本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施例，應(yīng)該理解，在本發(fā)明構(gòu)思的引導(dǎo)下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行各種修改和改進(jìn)，所附權(quán)利要求概括了本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)治療用助劑，該助劑包括由成膜材料包裹芯構(gòu)成的非連續(xù)相和水性介質(zhì)構(gòu)成的連續(xù)相，其中所述非連續(xù)相均勻地分散在所述連續(xù)相中，所述非連續(xù)相的粒徑為0.1～2μm，所述成膜材料在助劑中的含量為0.1～100g/L，所述芯材料采用在38～100℃產(chǎn)生液/氣相變的液體，在助劑中的含量為5～200ml/L。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的助劑，其特征在于，所述非連續(xù)相的粒徑為0.1～1μm。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的助劑，其特征在于，所述非連續(xù)相的粒徑為0.1～0.5μm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的助劑，其特征在于，所述成膜材料選自磷脂、膽固醇和糖脂中的一種或多種物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的助劑，其特征在于，所述成膜材料采用磷脂，選自3-sn-磷脂酰膽堿、1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基-鈉鹽、1，2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿、1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰酸-鈉鹽、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和氫化磷脂酰絲氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的助劑，其特征在于，所述成膜材料在助劑中的含量為1～50g/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的助劑，其特征在于，所述成膜材料在助劑中的含量為5～20g/L。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的助劑，其特征在于，所述芯材料選自C5-C6烷烴類物質(zhì)和氟化C5-C12烴類物質(zhì)中的一種或多種物質(zhì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的助劑，其特征在于，所述芯材料選自全氟戊烷和二氫十氟戊烷。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的助劑，其特征在于，所述芯材料在助劑中的含量為10～100ml/L。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的助劑，其特征在于，所述芯材料在助劑中的含量為20～80ml/L
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的助劑，其特征在于，所述水性介質(zhì)為蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的助劑，其特征在于，所述助劑還含有乳化劑，該乳化劑在助劑中的含量為5～150g/L，選自單乙二醇單C16-18脂肪酸酯、二乙二醇單C16-18脂肪酸酯、二乙二醇二C16-18脂肪酸酯、三乙二醇單C16-18脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂酸酯、3-sn-磷脂酰膽堿、聚氧乙烯-聚氧丙稀乙二醇非離子嵌段共聚物、含氟表面活性劑和膽酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的助劑，其特征在于，所述助劑還含有穩(wěn)定劑羧甲基纖維素鈉，在助劑中的含量為0.01～10g/L。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的助劑，其特征在于，所述助劑還含有穩(wěn)定劑丙三醇，在助劑中的含量為5～100g/L。
16.一種增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)能量沉積的方法，其特征在于，在患者的靶區(qū)進(jìn)行HIFU治療前0～30分鐘通過靜脈連續(xù)快速滴注或團(tuán)注方式給患者注射有效劑量的權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的HIFU治療用助劑。
17.一種氟碳乳劑類超聲造影劑的用途，其用于制備HIFU治療用的助劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種能夠增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)組織能量沉積的HIFU治療用氟碳乳劑類助劑，該助劑包括由成膜材料包裹芯構(gòu)成的非連續(xù)相和水性介質(zhì)構(gòu)成的連續(xù)相，其中所述非連續(xù)相均勻地分散在所述連續(xù)相中，所述非連續(xù)相的粒徑為0.1～2μm，所述成膜材料在助劑中的含量為0.1～100g/L，所述芯材料采用在38～100℃產(chǎn)生液/氣相變的液體，在助劑中的含量為5～200ml/L。本發(fā)明提供的HIFU治療用氟碳乳劑類助劑能夠顯著改善靶區(qū)的聲環(huán)境，增加HIFU治療時(shí)靶區(qū)組織能量沉積，最終可顯著提高臨床HIFU對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷效果。本發(fā)明還相應(yīng)地公開了一種HIFU治療用氟碳乳劑類助劑在HIFU治療時(shí)的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K49/22GK1803196SQ20051000034
公開日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2005年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月10日
發(fā)明者王智彪, 李發(fā)琪, 肖子文, 肖雁冰, 劉麗萍, 王芷龍 申請(qǐng)人:重慶海扶(Hifu)技術(shù)有限公司