專(zhuān)利名稱(chēng)：優(yōu)選含有PEG和PLG混合物的控制釋放GnRH的聚合物植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上屬于用于輸送肽或蛋白質(zhì)生物藥的控釋組合物領(lǐng)域， 特別是屬于GnRH或GnRH類(lèi)似物生物藥的控釋組合物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在本技術(shù)領(lǐng)域中，用于活性劑的生物可降解性控釋系統(tǒng)是公知的。 用于藥物輸送的生物可降解性基質(zhì)非常有用，這是因?yàn)樗鼈儾恍枰?藥物耗盡后的裝置。用于控釋系統(tǒng)的最常見(jiàn)的基質(zhì)材料是聚合物。自從Kulkarni等(Arch. Surg.， 21: 839， 1966)報(bào)道了聚乳酸的合成和生物可降解性以后，生物 可降解性聚合物領(lǐng)域發(fā)展非常迅速。已報(bào)道的可用作控釋系統(tǒng)的基質(zhì)材 料的其它聚合物的例子包括聚酐、聚酯(如聚乙交酯和聚丙交酯-co-乙交 酯)、聚氨基酸(如聚賴(lài)氨酸)、聚環(huán)氧乙垸的聚合物和共聚物、丙烯酸封 端的聚環(huán)氧乙烷、聚酰胺、聚氨酯、聚原酸酯、聚丙烯腈和聚磷腈。例 如見(jiàn)授權(quán)給Longer的美國(guó)專(zhuān)利4,891,225和4,906，474(聚酐)'授權(quán)給 Hutchinson的美國(guó)專(zhuān)利4,767,628(聚丙交酯、聚丙交酯-co-乙交酯酸)，授 權(quán)給Tice等的美國(guó)專(zhuān)利4,530，840(聚丙交酯、聚乙交酯以及共聚物)，以 及美國(guó)專(zhuān)禾廿5,234,520(Dunn等，biodegradable polymers for controlled delivery in treating periodontal disease(在治療牙周病中用于控制輸送的生 物可降解性聚合物))。生物來(lái)源的可降解性物質(zhì)已公知，這類(lèi)物質(zhì)包括例如交聯(lián)的明膠。 使透明質(zhì)酸交聯(lián)并用作生物藥物用途的可降解性膨脹聚合物(例如參見(jiàn)美 國(guó)專(zhuān)利4，957，744，和Delia Valle等(簡(jiǎn)),Polym. Mater. Sci. Eng.，位 731-735)。還開(kāi)發(fā)出了生物可降解性水凝膠，它被用于控制輸送系統(tǒng)，并用作
諸如激素、酶、抗生素、抗腫瘤劑和細(xì)胞懸浮劑等生物活性物質(zhì)的載體。例如參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5，149，543。另外，許多分散系統(tǒng)目前也用作物質(zhì)的載體，特別是用作生物活性化合物的載體。用于藥物和化妝品制劑的分散 系統(tǒng)可分為懸浮液或乳劑。懸浮液包含尺寸范圍為幾個(gè)納米至數(shù)百個(gè)微 米的固體顆粒，所述固體顆粒利用懸浮劑而分散在液體介質(zhì)中。固體顆 粒包括微顆粒、微膠囊等。乳劑通常是一種液體在另一種液體中的分散 液，其由諸如表面活性劑和脂質(zhì)等乳化劑的界面膜穩(wěn)定化。乳劑制劑包 括油包水乳劑和水包油乳劑、多相乳劑、微乳劑、微滴和脂質(zhì)體。微滴 是由內(nèi)部具有油相的球形脂質(zhì)層構(gòu)成的單層磷脂泡，例如在美國(guó)專(zhuān)利4,622,219和4,725,442中描述的那些磷脂泡。脂質(zhì)體是通過(guò)將不溶于水的 極性脂質(zhì)和水溶液混合而制得的磷脂泡。不利的是，在水中混合不溶性 脂質(zhì)產(chǎn)生的熵會(huì)使包埋有水溶液的同心閉合磷脂膜發(fā)生高度有序的組 裝。文獻(xiàn)已描述了許多用于原位形成植入物的系統(tǒng)。例如，美國(guó)專(zhuān)利 4,938,763描述了如下形成植入物的方法通過(guò)在生物相容性的水溶性溶 劑中溶解非反應(yīng)性的不溶于水的熱塑性聚合物而形成液體，將所述液體 放在體內(nèi)，并使所述溶劑消散而形成固體植入物。所述聚合物溶液可以 通過(guò)注射放到體內(nèi)。所述植入物可呈現(xiàn)其周?chē)涨坏男螤?。作為選擇， 植入物可由反應(yīng)性液體低聚物形成，該液體低聚物不含有溶劑，并通常 通過(guò)添加固化催化劑而在適當(dāng)位置固化，從而形成固體。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供用于控制釋放GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的控釋組合物。 因此本發(fā)明的目的是提供一種控釋組合物，所述控釋組合物含有GnRH 分子或GnRH類(lèi)似物，和用于控制所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物從所 述組合物中釋放的控釋組分。當(dāng)所述組合物施用于受試對(duì)象時(shí)，所述組 合物能提供至少約48小時(shí)的至少約1.5 ng/mL的所述GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。本發(fā)明更具體的目的是提供一種組合物，在施用所述組合物后，所
述組合物適于在受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的GnJRH分子或GnRH類(lèi) 似物的治療有效的血漿水平，其中，該血漿水平顯著高于使用目前用于 醫(yī)療領(lǐng)域的市售的GnRH或GnRH類(lèi)似物藥劑所達(dá)到的血漿水平。在這 方面，當(dāng)本發(fā)明的組合物施用于受試對(duì)象時(shí)，可以釆用所述組合物來(lái)使 至少約48小時(shí)內(nèi)的GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均Cm接近至少 約1.5ng/mL，對(duì)于某些組合物，可以使所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物 的持續(xù)平均Css接近至少約2.0ng/mL以上，對(duì)于另一些組合物，持續(xù)平 均Css為至少約2.5 ng/rnL以上，對(duì)于其他一些組合物，持續(xù)平均Css為至 少約3.0ng/mL 5.0ng/mL以上。在施用后，本發(fā)明的所有新型組合物均 能夠在受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的上述高血漿水平，對(duì)于某些組合 物，這些水平可以保持至少為約1周以上或至少約2周以上，而對(duì)于另 一些組合物，這些血漿水平可以保持至少約1個(gè)月以上。本發(fā)明的另一 目的是提供控釋組分在用于GnRH分子或GnRH類(lèi)似 物的受控釋放的組合物的制造中的應(yīng)用。當(dāng)所述組合物施用于受試對(duì)象 時(shí)，所述控釋組分能提供至少約48小時(shí)的至少約1.5 ng/mL的所述GnRH 分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。此處，本發(fā)明更具體的目的是提供控釋組分在下述組合物的制造中 的應(yīng)用，在施用所述組合物后，該組合物適于在受試對(duì)象中提供至少約 48小時(shí)的GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的治療有效的血漿水平，其中，該 血漿水平顯著高于通過(guò)使用目前用于醫(yī)療領(lǐng)域的市售的GnRH或GnRH 類(lèi)似物藥劑所達(dá)到的血漿水平。因此，所述控釋組分可用于制造下述組 合物，當(dāng)所述組合物施用于受試對(duì)象時(shí)，該組合物可使至少約48小時(shí)內(nèi) 的所述GnJRH分子或GaRH類(lèi)似物的持續(xù)平均C^接近至少約1.5 ng/mL， 在一些應(yīng)用中，如此制造的所述組合物可以使所述GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物的持續(xù)平均(^接近至少約2.0ng/raL以上，在另一些應(yīng)用中，所 述組合物可用于保持至少約2.5 ng/mL以上的平均Css，還可以制造一些 組合物，以保持至少約3.0 ng/mL 5.0 ng/mL以上的平均Css。在本發(fā)明 的實(shí)踐中，控釋組分可用于制造在施用后能夠在受試對(duì)象中提供至少約 48小時(shí)的上述高血漿水平的組合物，對(duì)于其他組合物，這些水平可以保
持至少約1周以上或至少約2周以上，而對(duì)于另一些組合物，這些血漿 水平可以保持至少約1個(gè)月以上。本發(fā)明的組合物可以以任何適宜的劑型提供，這取決于所述組合物 的施用方式。在這方面，本發(fā)明的組合物可作為口服劑型提供并通過(guò)口 服途徑施用(例如，施用形式為包括硬膠囊和軟膠囊的膠囊；如顆粒劑、片劑、丸劑、錠劑或糖錠、扁囊劑、小丸劑、粉劑、粒劑、微粒劑(以及 任何其它的粒狀物形式)等固體制劑)。另外，本發(fā)明的組合物也可作為適于非口服途徑施用的劑型提供(例如，諸如IM (肌肉內(nèi))、皮下、透皮、 內(nèi)臟、IV(靜脈內(nèi))、IP(腹膜內(nèi))、動(dòng)脈內(nèi)、膜鞘內(nèi)、腫瘤內(nèi)、血管周?chē)?顱內(nèi)、眼周、膀胱內(nèi)、陰道內(nèi)、尿道內(nèi)、直腸內(nèi)和外膜途徑等任何注射 途徑，以及其它適宜的劑型)。在本發(fā)明的某些方面中，所述組合物通過(guò)植入施用，因而可以使其 成為具有一定形狀的固體劑型，例如球狀、棒狀、板狀、膜狀、纖維狀、 針狀、圓柱狀、薄片狀、管狀、顆粒狀或包括微粒、微球體和/或微膠囊 在內(nèi)的任何適當(dāng)?shù)钠渌鼛缀涡螤?。所述組合物還可以以用于特殊部位的 可植入裝置的任何適當(dāng)尺寸和形狀提供，例如子宮植入物、尿道周植入 物、夾板或支架(由所述組合物形成、含有或涂布有所述組合物)。用作適于植入的固體劑型的組合物可以通過(guò)手術(shù)或者通過(guò)使用采用 套針、導(dǎo)管等侵入性最小的技術(shù)植入到所需部位。因此，所述可植入的 劑型可以使用常規(guī)技術(shù)植入到適當(dāng)?shù)慕M織中，諸如其劑型可通過(guò)皮內(nèi)、 皮下、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)或管腔內(nèi)(例如動(dòng)脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、陰道內(nèi)乃 至直腸內(nèi))植入?；蛘撸梢詫⑺龉腆w劑型制成基質(zhì)、移植物、修補(bǔ)物 或涂層的一部分。如果可植入物劑型被制成諸如微粒、微球體或微膠囊 等粒狀物形式，則可以使用套管、針和注射器等器械注射所述粒狀物的 懸浮液，從而將其植入到適當(dāng)?shù)慕M織中。在本發(fā)明的另一些方面中，所述組合物可通過(guò)植入施用，然而所采 用的劑型是可以注射的，并且在施用時(shí)或施用后在原位形成積存物，或 者形成固體或半固體植入物。在這方面，所述劑型可以是流體或液體組 合物，或者是固體或半固體組合物，通過(guò)添加適宜的溶劑和/或增塑劑，
所述固體或半固體組合物可變?yōu)榱黧w或液體形式。這些可植入物劑型可 以是乳劑、糊劑、凝膠劑、漿劑或液體。在將某些組合物置于生物體系 中以后，添加至所述組合物中或存在于所述組合物中的一種或多種溶劑 和/或增塑劑能夠從所述組合物中消散、擴(kuò)散或浸濾出去，由此可使剩余 的組合物凝結(jié)或沉淀，從而在原位形成積存物、半固體或固體植入物。關(guān)于適于通過(guò)植入施用的劑型的本發(fā)明的任何一種組合物，通?？墒顾龌钚詣?所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物)與所述控釋組分混合 以形成基本均勻的組合物(如，所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物均勻地 分布在例如呈整體植入物劑型的所述控釋組分中)，或者可以在所述活性 劑上涂布有所述控釋組分，并使其成為諸如棒、共軸棒、顆粒、球體或 微球體劑型等帶涂層的固體。在本發(fā)明的某些方面中，作為單劑型提供并施用所述組合物。例如， 可使所述組合物成為諸如纖維棒等可植入固體劑型。在其他方面，可使 所述組合物作為多劑型施用。例如，可使本發(fā)明的組合物成為可植入固 體劑型與可注射積存物的組合。在某些方面，使所述組合物成為以單一 劑量單位施用的單劑型，即，單劑型用于提供所列舉的所述GnRH分子 或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度。例如，可將諸如棒或纖維等 單一固體可植入物劑型施用于受試對(duì)象，以提供本發(fā)明所期望的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為。在其他情況中，可以施用單劑型的多劑量單位，以提供 所列舉的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度，例 如，其中多種(兩種或兩種以上)固體可植入物劑型被同時(shí)施用、并行 施用或者依次施用，以提供本發(fā)明所期望的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為。在本 發(fā)明的又一些方面中，多劑型(每一種劑型表示一個(gè)單一劑量單位)可 被同時(shí)施用、并行施用或者被依次施用，以提供本發(fā)明所期望的藥物代 謝動(dòng)力學(xué)行為。當(dāng)施用多劑型和/或單位時(shí)，在每一種劑型或單位中的所 述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的實(shí)際劑量可以相同或不同。因此，通過(guò) 施用足夠劑量的單劑型和/或劑量單位，或者通過(guò)將含有相同或不同劑量 的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的多劑型和/或單位組合，以設(shè)定足以 在給定受試對(duì)象中達(dá)到所需血漿濃度的特定劑量，這樣，在給定的受試
對(duì)象中可以獲得GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的任何所需的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài) 血漿濃度。在本發(fā)明的某些方面中，用于制造所述控釋組合物的所述控釋組分 包含聚合物材料，即，所述控釋組分或者含有聚合物材料或者基本上由 聚合物材料構(gòu)成。在某些組合物中，所述控釋組分包含選自由多羥基酸， 例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-co-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸以及 聚(乳酸-CO-乙醇酸)；聚酐；聚原酸酯；聚醚酯；聚己內(nèi)酯；聚酯酰胺； 聚膦嗪；聚碳酸酯；聚酰胺；以及它們的共聚物組成的組中的聚合物。 在一具體的組合物中，所述控釋組分包含聚合物，該聚合物為AB共聚 物，其中，所述A組分是丙交酯、乙交酯或己內(nèi)酯的共聚物，所述B組 分是聚亞烷基二醇。在本發(fā)明的某些其他方面，用于制造所述控釋組合物的所述控釋組 分包含非聚合物材料，即，所述控釋組分或者含有非聚合物材料，或者 基本上由非聚合物材料構(gòu)成。在某些組合物中，所述控釋組分包含基本上不溶于水或水性生物體系的非聚合物材料。在這樣的情況中，所述組 分還可以包含可分散、溶解或混溶于水或水性體系中的溶劑。因此所述 溶劑可以為在放到生物體系中以后能夠從所述組合物中消散、擴(kuò)散或浸 濾出去的有機(jī)溶劑，從而使所述載體隨后能凝集或沉淀而在原位形成固 體植入物。在本發(fā)明的又一方面，所述非聚合物材料是液體載體材料，優(yōu)選是 高粘度液體載體材料("HVLCM")，該高粘度液體載體材料在37"C具有 至少約5,000 cP的粘度，并在環(huán)境條件或生理?xiàng)l件下不發(fā)生有序結(jié)晶。 該液體載體材料可與能溶解該載體材料的溶劑組合。如果使用HVLCM， 優(yōu)選的是，所述溶劑足以降低所述HVLCM的粘度。例如當(dāng)所述組合物 是乳液時(shí)，某些組合物中還可進(jìn)一步包含不與所述非聚合物材料混溶的 材料。在這些組合物中，所述非聚合物材料可以在所述乳液的分散相或 連續(xù)相中存在。在本發(fā)明的每一種組合物中，所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物活性 劑可以以相對(duì)于所述組合物的總重量至少約10重量Q/^的量存在。在其他 組合物中，所述活性劑以相對(duì)于所述組合物的總重量至少約15重量Q^、 20重量％、 25重量％或30重量。％，或更多的量存在。在本發(fā)明的某些 方面中，所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物在所述組合物中的總量(無(wú)論 是單劑型和/或單位，還是多劑型和/或單位)為約lmg 50mg，在其他 組合物中，為約1.5mg 40mg，在另一些組合物中為約2 mg 40 mg、 3 mg 35 mg或?yàn)榧s5 mg 20 mg。在某些組合物中，所述活性劑是諸如 索瑞林(desorelin)、色氨瑞林、戈舍瑞林和亮丙立德等GnRH類(lèi)似物。在本發(fā)明的某些方面，理想的是，所述控釋組合物的構(gòu)造使得所述 GnRH分子或GnRH類(lèi)似物活性劑從所述組合物中釋放出來(lái)，而沒(méi)有明 顯的或?qū)嵸|(zhì)性的初始突釋。在這方面，可以提供某些組合物，其中，在 施用于受試對(duì)象約24小時(shí) 48小時(shí)內(nèi)，所述活性劑的小于約50%的初 始劑量從所述組合物中釋放出來(lái)，在其他組合物中，在該初始時(shí)間段內(nèi) 小于約40%被釋放，進(jìn)而在又一些組合物中，小于約30。^被釋放。在本 發(fā)明的某些其他組合物中，所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物活性劑從所 述組合物中釋放出來(lái)，而不具有顯著的滯后期或具有最短的滯后期。在 這些組合物或其他組合物中，所述活性劑以符合零級(jí)或線性釋放動(dòng)力學(xué)的受控方式釋放。本發(fā)明的再一目的是提供一種在受試對(duì)象中使GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物的治療有效的血漿水平保持約48小時(shí)以上的方法。所述方法使得 將上述控釋組合物中的任何一種施用于受試對(duì)象，從而在施用后，所述 組合物在所述受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的至少約1.5 ng/mL的所述 GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。本發(fā)明的更具體的目的是提供一種在施用所述組合物后適于在受試 對(duì)象中保持至少約48小時(shí)的GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的治療有效的血 漿水平的方法，其中，所述血漿水平顯著高于通過(guò)使用目前用于醫(yī)療領(lǐng) 域的市售的GnRH或GnRH類(lèi)似物藥劑所達(dá)到的血漿水平。因此，本發(fā) 明的方法可用于在對(duì)受試對(duì)象施用所述組合物后，使至少約48小時(shí)內(nèi)的 所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均Css接近至少約1.5 ng/mL， 在一些具體的方法中，可以使所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平
均C^接近至少約2.0 ng/mL以上，在其他方法中至少為約2.5 ng/mL以 上，在又一些方法中，至少為約3.0ng/mL 5.0ng/mL以上。本發(fā)明所有 的新方法均能夠在施用后在受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的上述高血漿 水平。對(duì)于某些組合物，這些水平可以保持至少為約1周以上或至少約2 周以上，而對(duì)于另一些組合物，這些血漿水平可以保持至少約1個(gè)月以 上。在本發(fā)明的方法中，所述控釋組合物可通過(guò)使用任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ?用。根據(jù)所選擇的劑型和所選擇的施用部位的不同，可用侵入性最小的 方法將所述組合物輸送或植入需要進(jìn)行釋放的部位。這些方法可包括使 用套針或?qū)Ч芩M(jìn)行的植入、使用普通的針和注射器注射(例如粉劑、粒 劑、微粒、微球體、微膠囊)、移植或手術(shù)或非手術(shù)安置(例如基質(zhì)、移植 物、修補(bǔ)物或涂層)等。對(duì)所述組合物進(jìn)行設(shè)計(jì)，從而使所述GnRH分子 或GnRH類(lèi)似物活性劑在規(guī)定的時(shí)間段內(nèi)以所需的劑量釋放，并在所需 的時(shí)間段內(nèi)保持所需的持續(xù)平均CM。在一些方法中，所述組合物可通過(guò) 釆用適宜的控釋組分來(lái)制造，這些控釋組分在活性劑釋放過(guò)程中和/或完 成釋放之后降解。在一個(gè)優(yōu)選的方法中，將所述組合物配制成在固體植入物形式中包 含GnRH分子或GnRH類(lèi)似物。然后將所述組合物施用于受試對(duì)象以實(shí) 現(xiàn)目標(biāo)穩(wěn)態(tài)血漿水平，從而影響受試對(duì)象的促性腺激素(LH或FSH)的 產(chǎn)量、功能或活性。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，在將所述控釋組合物施用于受試對(duì)象后， 所述組合物能夠使至少約48小時(shí)內(nèi)的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的 持續(xù)平均Css接近至少約1.5 ng/mL。本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)在于，所述組合 物易于構(gòu)造為多種不同的藥物形式，并且根據(jù)所要施用的部位和醫(yī)療用 途的不同，使其該組合物具有顯著不同的藥物學(xué)釋放特性。閱讀本公開(kāi)內(nèi)容、說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求后，有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)人員將會(huì)容 易想到本發(fā)明的這些和其它目的、方面和優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明沒(méi)有局限于具體 舉例說(shuō)明的控釋組分或者處理參數(shù)，因?yàn)樗鼈兒翢o(wú)疑問(wèn)是可以變化的。 還應(yīng)當(dāng)理解，本文使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述本發(fā)明的具體實(shí)施方式
的目的， 而不是用于限制的目的。本文引用的所有出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)，無(wú)論在上文或者下文中 引用，在此均以參考的方式整體引入。必須注意的是，在本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中，除非內(nèi)容中另有明 確說(shuō)明，否則單數(shù)形式都包括復(fù)數(shù)的所指對(duì)象。因此，例如"控釋組分"的提法包括兩種或兩種以上所述組分的混合物，"試劑"或"GnRH活性劑"的提法包括兩種或兩種以上該試劑的混合物，等等。另外，當(dāng)在本 說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中提供具體范圍時(shí)，修飾語(yǔ)"大約"的應(yīng)用適用于由該范圍所指定的所有值或所有量。因此，短語(yǔ)"約1 mg 50mg"的意思 是"約1 mg 約50 mg"，短語(yǔ)"約3.0 ng/mL 5.0 ng/mL"的意思是"約 3.0ng/mL 約5.0ng/mL"，等等。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供提供一種控釋組合物，所述控釋組合物含 有作為活性劑的GnRH分子或GnRH類(lèi)似物，和用于控制所述活性劑從 所述組合物中的釋放的控釋組分。當(dāng)所述組合物施用于受試對(duì)象時(shí)，所 述組合物能提供至少約48小時(shí)的至少約1.5 ng/mL的所述GnRH分子或 GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Qs)。本發(fā)明更具體的目的是提供一種組合物，在施用所述組合物后，其 適于在受試對(duì)象中保持至少約48小時(shí)的GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的治 療有效的血漿水平，其中，該血漿水平顯著高于通過(guò)使用目前用于醫(yī)療 領(lǐng)域的市售的GnRH或GnRH類(lèi)似物藥劑所達(dá)到的血漿水平。本發(fā)明的另一 目的是提供控釋組分在用于GnRH分子或GnRH類(lèi)似 物的受控釋放的組合物的制造中的應(yīng)用。當(dāng)所述組合物施用于受試對(duì)象 時(shí)，所述控釋組分能提供至少約48小時(shí)的至少約1.5 ng/mL的所述GnRH 分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。此處，本發(fā)明更具體的目的是提供控釋組分在下述組合物的制造中 的應(yīng)用，在施用所述組合物后該組合物適于在受試對(duì)象中保持至少約 48小時(shí)的GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的治療有效的血漿水平，其中，該 血漿水平顯著高于通過(guò)使用目前用于醫(yī)療領(lǐng)域的市售的GnRH或GnRH 類(lèi)似物藥劑所達(dá)到的血漿水平。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種在受試對(duì)象中保持約48小時(shí)以上 的GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的治療有效的血漿水平的方法。所述方法 使得將上述控釋組合物中的任何一種施用于受試對(duì)象，從而在施用后， 所述組合物在所述受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的至少約1.5 ng/mL的 所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。本發(fā)明的更具體的目的是提供一種在施用所述組合物后適于在受試 對(duì)象中保持至少約48小時(shí)的GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的治療有效的血 漿水平的方法，其中，所述血漿水平顯著高于通過(guò)使用目前用于醫(yī)療領(lǐng) 域的市售的GnRH或GnRH類(lèi)似物藥劑所達(dá)到的血漿水平。目前可以得到許多可供長(zhǎng)期使用的控釋組合物，或者說(shuō)可以實(shí)現(xiàn) GnRH分子或GnRH類(lèi)似物("GnRH活性劑")的受控輸送。這類(lèi)組合物 大多采用生物可降解的可植入聚合物體系作為控釋組分，其中，所述組 合物是諸如具有一定形狀的植入物或顆粒積存物的固體劑型。GnRH對(duì)生殖能力的調(diào)節(jié)具有主要作用。在雄性和雌性中，GnRH 從下丘腦釋放到血流中并通過(guò)血液輸送到垂體，在此其誘導(dǎo)促性腺激素 細(xì)胞釋放促性腺激素、黃體生成激素("LH")和促卵泡激素("FSH")， 并調(diào)節(jié)雄激素、雌激素和孕激素。GnRH分泌物的主要特征是脈沖釋放， GnRH的脈沖頻率或振幅控制是否分泌FSH和/或LH，以及控制分泌的 相對(duì)量。GnRH類(lèi)似物(激動(dòng)劑)作用的重要機(jī)理是血漿中促性腺素細(xì)胞 膜的GnRH受體的損失(由于脫敏作用)，以及響應(yīng)GnRH激動(dòng)劑對(duì)受體 的長(zhǎng)期占領(lǐng)的自然下調(diào)。GnRH激動(dòng)劑藥物已經(jīng)被用于治療各種疾病和不適，例如，治療與 激素有關(guān)的癌癥(如前列腺癌)；治療子宮內(nèi)膜異位癥；控制雌激素的產(chǎn) 生來(lái)治療性早熟；治療生殖疾?。坏鹊?。商用GnRH激動(dòng)劑產(chǎn)品的一些 常用名和商品名包括亮丙立德(商品名為L(zhǎng)upron⑧、Abbott/TAP;Viadur⑧、 Alza)、戈舍瑞林(商品名為Zoladex ; Zeneca)、布舍瑞林(Hoechst)、曲
普瑞林(也稱(chēng)為達(dá)必佳、D-Trp-6-LHRH禾H Debiopharm. RTM ; Ipsen/Beaufour)、那法瑞林(商品名為Synarel ; Syntex)、黃體瑞林(Wyeth)、 cystorelin(Hoechst)、戈那瑞林(Ayerst)和組胺瑞林(Ortho)、促黃體素釋放 素、地索瑞林、阿伏瑞林、西曲瑞克(cetrrdix)、替維瑞克、雷莫瑞克、 加尼瑞克、安泰得、尼克泰得(nictide)和柳氮磺吡啶。最為常用的GnRH類(lèi)似物藥物是基于亮丙立德或戈舍瑞林的可植入 控釋制劑，其中的植入物在治療前列腺癌或子宮內(nèi)膜異位癥時(shí)可用于提 供1個(gè)月至3個(gè)月的GnRH活性劑的治療水平。亮丙立德是通用藥。Lupron 包含水溶性鹽形式的GnRH活性劑(醋酸亮丙立德)，該GnRH活性劑由 生物可降解性聚合物載體包封(聚乳酸"PLA")而形成微球體。將所述微 球體冷凍干燥，然后在肌肉內(nèi)施用，以提供控釋的積存植入物。Zoladex 也包含水溶性鹽形式的GnRH活性劑(醋酸戈舍瑞林)，然而，所述活性 劑分散在生物可降解性聚合物基質(zhì)(D， L-乳酸與乙醇酸的共聚物 "PLGA")中，并被擠出從而形成固體控釋植入物。Lupmn或Zoladex控釋組合物的施用會(huì)導(dǎo)致下述的基本藥物代謝動(dòng) 力學(xué)性為施用后， 一般存在初始突釋階段，其中大量的GnRH活性劑 被釋放，以在施用后的頭24小時(shí) 48小時(shí)內(nèi)提供最大血漿濃度(C^x); 其后是穩(wěn)態(tài)階段，其中，GnRH活性劑的釋放至少部分恒定，并足以提供 數(shù)周至數(shù)月的穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css);隨后血漿濃度逐漸變小。施用Lupnm 達(dá)到的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CJ在 約為2周 16周內(nèi)一般為約0.2ng/mL 1.0ng/mL，以7.5 mg、 22.5 mg 和30 mg的劑量施用商購(gòu)劑型時(shí)，該濃度一般為約0.5 ng/mL。在一些情 況中，初始突釋時(shí)從Lupmn植入物中失去的GnRH活性劑的量基本上接 近所提供的總初始GnRH活性劑的劑量的至多50%。在相同的時(shí)期內(nèi)， 施用Zoladex達(dá)到的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血 漿濃度(Qs)也一般為約0.5 ng/mL。通常認(rèn)為，這些低穩(wěn)態(tài)血槳濃度對(duì)于 諸如前列腺癌等普通療法是足夠的。所述GnRH活性劑從上述市售控釋組合物中的釋放會(huì)具有滯后、突 釋和其他特征，使得這類(lèi)劑型不能獲得基本恒定的零級(jí)或一級(jí)釋放曲線。 這是因?yàn)镚nRH活性劑通常不溶于常用的疏水聚合物控釋材料(例如DL-聚丙交酯-co-乙交酯("DL-PLG"))中，因而必須使其成為兩相組合物，其 中，次組分(例如GnRH活性劑)作為分散相存在于主組分(例如DL-PLG) 中。由于控釋組分的各種不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，所以，通常GnRH活 性劑從DL-PLG中不會(huì)通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散而經(jīng)聚合物基質(zhì)釋放出來(lái)，而是通 過(guò)將組合物置于水性環(huán)境中時(shí)所形成的水性通道進(jìn)行擴(kuò)散而釋放出來(lái)。因此最常見(jiàn)的是，GnRH活性劑通過(guò)由聚合物水化所形成的水性通 道進(jìn)行擴(kuò)散，從而從控釋組合物中釋放出來(lái)。所得的釋放曲線往往呈現(xiàn) 兩段性，其中兩個(gè)釋放階段被其間幾乎沒(méi)有或根本沒(méi)有發(fā)生肽釋放的階 段分開(kāi)。出現(xiàn)在兩個(gè)釋放階段之間的"停滯"階段對(duì)于GnRH活性劑尤 其不利，此時(shí)治療對(duì)象的一種以上的促性腺激素一般被持續(xù)抑制。減小或消除"停滯"階段的一個(gè)方法包括提高組合物中的肽含量。 隨著組合物中肽含量的增加，肽顆粒之間的粒子間接觸增強(qiáng)，從而提供 更加廣泛的孔隙網(wǎng)絡(luò)，并使在初始階段釋放的肽比例增加，這就是所謂 的初始突釋階段，這樣，最終即使沒(méi)有完全消耗組合物中最初所含有的 GnRH，也會(huì)消耗其大部分的量。釋放通常遵循公知Higuchi模型，該模 型適用于從整體式藥物分散裝置中的釋放，其釋放動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為時(shí)間的 平方根。使停滯階段最小并實(shí)現(xiàn)更加穩(wěn)定的藥物釋放的另一個(gè)方法包括使用 降解相對(duì)迅速的聚合物組合物。例如，授權(quán)給Hutchinson的美國(guó)專(zhuān)利 4,767,628、 5,004,602、 5,366,734描述了用于GnRH活性劑的持續(xù)釋放的 組合物，其中通過(guò)對(duì)DL-PLG的單體比例和分子量的精心選擇，使釋放 的初始擴(kuò)散控制階段和釋放的第二降解控制階段發(fā)生重疊。另外一個(gè)方法包括使用生物可降解性水凝膠來(lái)使肽(例如GnRH活 性劑)在聚合物基質(zhì)中的滲透性得到顯著提高。例如，授權(quán)給Churchill 的美國(guó)專(zhuān)利4,526，938和4,942,035描述了持續(xù)釋放組合物，該組合物包 含GnRH活性劑和兩性嵌段共聚物，其中疏水性組分具有生物可降解性 而親水性組分可以具有或不具有生物可降解性。通常，這些組合物含有 相對(duì)較大量的親水性組分，從而使所得到的聚合物成為能夠吸收大量水 分的水凝膠。授權(quán)給Deghenghi的美國(guó)專(zhuān)利6，159，490描述了一種植入物的制備方 法，該植入物使GnRH活性劑(即GnRH類(lèi)似物亮丙立德)從丙交酯和乙 交酯的共聚物中釋放1 12個(gè)月的時(shí)間。Deghenghi的方法包括利用濕式 制粒法使GnRH活性劑與聚合物控釋組分結(jié)合。授權(quán)給Pellet等的美國(guó) 專(zhuān)利6,217,893描述了含有GnRH活性劑的控釋組合物，該組合物使用聚 合物或共聚物控釋組分(具有親水特性的丙交酯和乙交酯)。但是沒(méi)有給 出制備植入物的實(shí)例或從植入物中釋放的實(shí)例。盡管制造用于GnRH活性劑的控釋組合物的這些方法及其他方法已 經(jīng)足以減緩不確定的或變化多樣的釋放動(dòng)力學(xué)行為，但迄今為止，本領(lǐng) 域仍未考慮如何制造本發(fā)明的組合物，即在本發(fā)明的組合物的范圍內(nèi)的 組合物，這種組合物能夠提供顯著較高的GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的 持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)，其中，理想的是，在受試對(duì)象中保持至少約 48小時(shí)的至少約1.5 ng/mL的持續(xù)穩(wěn)態(tài)血漿濃度，在一些情況中該濃度 接近至少約2.0 ng/mL以上，在另一些情況中該濃度接近至少約2.5 ng/mL 以上，在又一些情況中該濃度接近至少約3.0ng/mL 5.0ng/mL以上。此 外，本領(lǐng)域迄今為止仍未考慮如何制造根據(jù)本發(fā)明的組合物，即這樣一 種組合物施用后能夠在受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的這些前所未 有的高血漿水平，在另一些情況中該水平保持至少約1周以上或至少約 2周以上，在又一些情況中可以保持至少約1個(gè)月以上的這些前所未有的 高血漿水平。另外，本領(lǐng)域迄今為止仍未考慮如何制造本發(fā)明的組合物(該組合 物能夠在前述時(shí)間段內(nèi)保持這些前所未有的高血漿水平)，其中，所述組 合物可進(jìn)一步用于在穩(wěn)態(tài)條件下減緩或消除高度可變的釋放動(dòng)力學(xué)行 為，例如為以下組合物該組合物在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以高水平釋放GnRH活性 劑，而且呈現(xiàn)更加受控的零級(jí)或線性釋放動(dòng)力學(xué)行為，而不是兩段釋放 動(dòng)力學(xué)行為。在這方面，根據(jù)本發(fā)明所制造的組合物可提供所述GnRH分子或 GnRH類(lèi)似物的高持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Qs)，并且使活性劑能夠以更為
穩(wěn)定或線性的速度釋放。可將該組合物制作為整體式植入物，所述整體 式植入物使用可通過(guò)水解而生物降解的疏水聚合物(例如聚(DL-丙交酯-co-乙交酯)，即DL-PLG)制備，其中加入了少量的親水聚合物。使用諸 如PLG等疏水聚合物并加有少量的諸如聚乙二醇(即PEG)等親水聚合物 (該親水聚合物優(yōu)選共價(jià)連接到所述疏水聚合物的主鏈上)提供了特別有 利的釋放曲線。另外，如此選擇物質(zhì)并進(jìn)行包括例如干式混合、復(fù)合(第 一次擠出)、研磨和再擠出等在內(nèi)的簡(jiǎn)單方法，可以進(jìn)一步供有利的釋放 曲線。所述整體式植入物組合物可以是任何形狀的制品，例如棒狀、針 狀、膜狀、球狀、圓柱狀、薄片狀，或包括微粒、微球體和/或微膠囊在 內(nèi)的其它幾何形狀。優(yōu)選的制造方法不使用溶劑而將聚合物控釋組分與 GnRH活性劑混合。示例性的組合物可以設(shè)計(jì)成單階段釋放的組合物，即， 釋放通常為線性或零級(jí)，但是可以包括連續(xù)釋放，在這種連續(xù)釋放中， 初始"突釋"或"滯后"效應(yīng)最小或不存在。此處使用的短語(yǔ)"沒(méi)有初始突釋"是指，在預(yù)定的初始時(shí)間內(nèi)，在正 常施用后，所述及的特定控釋組合物不釋放出大量的GnRH活性劑，但 該GnRH活性劑以可被測(cè)的量發(fā)揮藥效。采用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)測(cè) 試技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地測(cè)定來(lái)自于指定組合物的GnRH試 劑的初始突釋的存在和水平。適宜的體外突釋表征方法包括使用標(biāo)準(zhǔn)緩 沖液、混合和加熱條件的USP II Paddle Method (攪拌法)。使用標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi) 測(cè)試，例如通過(guò)在指定時(shí)間內(nèi)監(jiān)測(cè)受試動(dòng)物中GnRH試劑的血漿濃度， 也可容易地確定所述指定組合物的突釋特點(diǎn)。在本發(fā)明的組合物中，優(yōu) 選所述GnRH試劑在施用后的頭24小時(shí) 48小時(shí)內(nèi)釋放少于約40% 60%，更優(yōu)選在該初始時(shí)間段內(nèi)釋放少于約30% 50%，進(jìn)而更優(yōu)選少于 約20% 40%。I.材料和組成A.GnRH活性劑從本質(zhì)上來(lái)看，使用包括此處描述的那些方法在內(nèi)的常規(guī)方法，任 何GnRH活性劑都可以與適當(dāng)?shù)目蒯尳M分結(jié)合，以形成本發(fā)明的組合物 (以及隨后的劑型)。因此，此處使用的"GnRH活性劑"可以包括任意GnRH分子或GnRH類(lèi)似物，當(dāng)這些GnRH分子或GnRH類(lèi)似物施用于 有機(jī)體(人或動(dòng)物受試者)時(shí)，通過(guò)局部和/或全身性的作用來(lái)誘導(dǎo)所需的 藥學(xué)和/或生理學(xué)效果。GnRH活性劑通常被稱(chēng)為生物制藥用的肽或蛋白 質(zhì)。此處使用的術(shù)語(yǔ)"蛋白質(zhì)"包括肽、多肽、共有分子以及它們的類(lèi) 似物、衍生物或組合。因此該術(shù)語(yǔ)包括重組的或來(lái)自于人或動(dòng)物的天然 存在的分子，包括天然存在的、合成的、半合成的或重組產(chǎn)生的GnRH 分子或GnRH類(lèi)似物。此處使用的術(shù)語(yǔ)"GnRH類(lèi)似物"旨在包括類(lèi)似于黃體生成素釋放 激素的結(jié)構(gòu)的肽化合物。GnRH類(lèi)似物可以是GnRH激動(dòng)劑。此處使用的術(shù)語(yǔ)"GnRH激動(dòng)劑"意指刺激GnRH受體從而刺激黃 體生成激素和/或FSH的釋放的化合物。GnRH激動(dòng)劑的例子包括亮丙立 德(商品名為L(zhǎng)upron 、 Abbott/TAP; Viadur 、 Alza)、戈舍瑞林(商品 名為Zoladex ; Zeneca)、布舍瑞林(Hoechst)、曲普瑞林(也稱(chēng)為達(dá)必佳、 D-Trp-6-LHRH和Debiopharm.RTM.; Ipsen/Beaufour)、那法瑞林(商品名 為Synarel ; Syntex)、黃體瑞林(Wyeth)、 cystorelin(Hoechst)、戈那瑞林 (Ayerst)和組胺瑞林(Ortho)、促黃體素釋放素、地索瑞林、阿伏瑞林、西 曲瑞克(cetrrdix)、替維瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安泰得、尼克泰得 (nictide)和柳氮磺吡錠。在本發(fā)明的組合物中尤其優(yōu)選使用亮丙立德激動(dòng) 劑。在本發(fā)明的實(shí)踐中，GnRH活性劑與控釋組分合并從而形成控釋組 合物。B.聚合物控釋組分此處公開(kāi)的組合物可釆用各種具有生物相容性和生物可降解性的聚 合物控釋組分制造。此處所定義的"生物可降解性"是指聚合物在體內(nèi) 降解或消蝕而形成較小的化學(xué)物質(zhì)，其中降解可以是由于例如酶促、化 學(xué)和物理過(guò)程引起的。在特定的優(yōu)選組合物中，所述聚合物控釋組分基 本上是疏水的并通過(guò)水解而降解。此處使用的術(shù)語(yǔ)"生物相容性"是指 聚合物以及該聚合物的任何降解產(chǎn)物對(duì)受者(即受試對(duì)象)的身體沒(méi)有 明顯的損害或不利影響。 適用于本發(fā)明的組合物和方法的生物可降解性聚合物和低聚物的例 子包括但不限于聚丙交酯；聚乙交酯；聚(丙交酯-CO-乙交酯)；聚乳酸; 聚乙醇酸；和聚(乳酸-co-乙醇酸)；聚己內(nèi)酯；聚蘋(píng)果酸；聚酰胺；聚酐； 聚氨基酸；聚原酸酯；聚醚酯；聚氰基丙烯酸酯；聚膦嗪；聚磷酯；聚 酯酰胺；聚二噁垸酮；聚乙縮醛；聚縮酮；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；可 降解的聚氨酯；聚羥基丁酸酯；聚羥基戊酸酯；聚亞垸基草酸酯；聚亞 烷基琥珀酸酯；幾丁質(zhì)；脫乙酰幾丁質(zhì)；氧化纖維素；以及以上任何物 質(zhì)的共聚物、三元聚合物、共混物、組合或混合物。此處使用的"疏水"是指聚合物基本上不溶于水。此處使用的"親 水"是指聚合物可溶于水，或指聚合物具有吸水親和力，但當(dāng)共價(jià)結(jié)合 到疏水性組分上作為共聚合物時(shí)通常不具有吸水親和力，而且它吸引水。適合本文使用的親水聚合物可以由本領(lǐng)域內(nèi)已知的各種市售、天然 或合成來(lái)源獲得。適當(dāng)?shù)挠H水聚合物包括但不限于聚陰離子類(lèi)，包括 陰離子多糖(如藻酸鹽)；瓊脂糖；肝素；聚丙烯酸鹽；聚甲基丙烯酸鹽； 亞乙基馬來(lái)酐共聚物(半酯)；羧甲基直鏈淀粉；羧甲基纖維素；羧甲基葡 聚糖；羧甲基淀粉；羧甲基幾丁質(zhì)/脫乙酰幾丁質(zhì)；羧基纖維素；2,3-二羧 基纖維素;三羧基纖維素；羧基阿拉伯樹(shù)膠；羧基角叉菜聚糖；羧基果 膠；羧基黃蓍膠；羧基黃原膠；羧基瓜耳膠；羧基淀粉；聚硫酸戊聚糖; 凝膠多糖；六硫酸肌醇；硫酸|3-環(huán)糊精；透明質(zhì)酸；軟骨素-6-硫酸鹽； 硫酸皮膚素；硫酸葡聚糖；硫酸肝素；角叉菜聚糖；聚半乳糖醛酸；多 磷酸鹽；聚醛基碳酸；聚-l-羥基-l-磺酸-丙烯-2;共聚苯乙烯馬來(lái)酸；內(nèi) 消旋聚糖；磺基丙基化聚乙烯基醇；硫酸纖維素；硫酸精蛋白；磷酸瓜 耳膠；聚谷氨酸；聚天冬氨酸；聚氨基酸；以及它們的任意衍生物或組 合。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包含有其它親水聚 合物。適合本文使用的各種水溶性聚合物包括但不限于聚(亞垸基二醇)、 聚乙二醇("PEG");丙二醇；乙二醇/丙二醇共聚物；羧甲基纖維素；葡 聚糖；聚乙烯醇("PVOH");聚乙烯吡咯烷酮；聚(亞烷基胺)；聚環(huán)氧 烷；聚-l,3-二氧戊環(huán)；聚-l,3，6-三氧雜環(huán)已垸；乙烯/馬來(lái)酐共聚物；聚氨
基酸；聚(N-乙烯吡咯烷酮)；聚環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷共聚物；聚氧乙基化 多元醇；聚乙烯醇琥珀酸酯；甘油；環(huán)氧乙烷；環(huán)氧丙烷；泊洛沙姆； 垸氧基化共聚物；水溶性聚陰離子；以及它們?nèi)我獾难苌锘蚪M合。此 外，水溶性聚合物可以具有任意適當(dāng)?shù)姆肿恿?，并且可以是支鏈的或?支鏈的。在本發(fā)明的某些特定的目標(biāo)組合物中，疏水聚合物組分與親水聚合 物或單體共聚以獲得聚合物控釋體系，最優(yōu)選為嵌段共聚物，或者與親 水聚合物共混以獲得共混的聚合物控釋體系。所得的這些聚合物體系的 特征在于具有少量的親水特性，但它們?cè)诒唤](méi)到水性體系中后不形成 水凝膠。例如，在本發(fā)明的組合物中使用的某些聚合物體系可以包含通 常至多25重量％ 30重量X的諸如聚乙二醇(PEG)等水溶性聚合物，該 聚合物體系不賦予Churchill所述的水凝膠性質(zhì)，但形成表現(xiàn)出單階段或 零級(jí)或接近零級(jí)的釋放動(dòng)力學(xué)行為的裝置。如果在該體系中使用PEG， 其優(yōu)選的分子量可以為約700Da 約500 kDa。在本發(fā)明的聚合物控釋體 系中特別優(yōu)選使用的其它親水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 聚(亞烷基胺)和聚環(huán)氧垸。除非另有明確定義，否則此處使用的"聚合物"和"聚合物體系" 包括共聚物和共混物。所述聚合材料可以用常規(guī)共聚技術(shù)來(lái)制備，諸如 接枝共聚、縮聚和加聚，并且可以使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎?。就時(shí)間和溫度而 言，這些技術(shù)可以采用聚合物領(lǐng)域中熟知的常規(guī)方式進(jìn)行?；蛘撸?聚合物控釋組分可以用聚合物的常規(guī)共混技術(shù)或共聚物的共混來(lái)制備， 而對(duì)于時(shí)間和溫度而言，同樣可以采用聚合物領(lǐng)域中熟知的常規(guī)方式進(jìn) 行。對(duì)聚合物控釋組分、制造方法和GnRH活性劑的加載進(jìn)行選擇，使 得該組合物在與水性體系接觸或被浸沒(méi)到水性體系中(例如固體劑型控 釋組合物移植到動(dòng)物或人受試對(duì)象體內(nèi))時(shí)不形成水凝膠。用作控釋組 分的聚合物體系的特征在于，由于親水性組分的加入，該聚合物體系相 對(duì)于純疏水聚合物組分具有低的疏水性。這有助于該組合物吸收水，并 有助于所加入的GnRH活性劑的溶解和釋放，從而避免出現(xiàn)滯后期并導(dǎo)
致線性或接近零級(jí)的釋放動(dòng)力學(xué)行為。此處使用的術(shù)語(yǔ)"水凝膠"以本領(lǐng)域中的一般方式使用，例如是指 這樣的聚合物材料或共聚物體系在存在水或其它水性體系的情況下膨 脹，并在缺少水或水量少的情況下收縮，在其結(jié)構(gòu)內(nèi)能夠保留有相當(dāng)部 分的水并且通常不溶于水。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，有很多常規(guī)測(cè)試 技術(shù)可以用來(lái)測(cè)定聚合物或聚合物體系是否起到水凝膠的作用，例如在 浸沒(méi)到水性體系中(如被植入到動(dòng)物或人受試對(duì)象體內(nèi))時(shí)形成水凝膠。所述聚合物控釋組分和GnRH活性劑可以與一種或多種諸如藥用賦 形劑物質(zhì)等附加組分組合，所述賦形劑物質(zhì)能夠起到分散劑、膨松劑、粘合劑、載體、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑和抗刺激劑等作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，某些賦形劑物質(zhì)在任何特定的制劑中可 以具有上述多種功能。因此，可以將任意數(shù)目的適當(dāng)?shù)馁x形劑物質(zhì)與本 發(fā)明的組合物混合或加入到本發(fā)明的組合物中，以提供膨松性質(zhì)、改變GnRH活性劑釋放速率、促進(jìn)或抑制水吸收、控制pH、提供結(jié)構(gòu)支持、 有助于制造過(guò)程以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它用途。術(shù)語(yǔ)"賦形劑" 通常是指基本上為惰性的物質(zhì)，其為非毒性的并且不與組合物的其它組 分發(fā)生有害的互相作用。特定賦形劑在組合物中的存在比例取決于提供 該賦形劑的目的和該賦形劑的性質(zhì)。例如，還可以對(duì)諸如GnRH分子或GnRH類(lèi)似物等肽起到穩(wěn)定劑作 用的適當(dāng)?shù)馁x形劑包括藥用級(jí)的葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、 山梨醇、肌醇和葡聚糖等。因此所述物質(zhì)可以是諸如單糖、二糖、多糖 或糖醇等糖類(lèi)。其它適當(dāng)?shù)馁x形劑包括淀粉、纖維素、磷酸鈉或磷酸l丐、 硫酸鈣、檸檬酸、酒石酸、甘氨酸以及它們的組合。可以添加到控釋組 合物中以減緩水合作用和溶解動(dòng)力的疏水賦形劑的例子包括脂肪酸和其 藥用鹽(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋅、棕櫚酸和棕櫚酸鈉)。在本發(fā)明的組合物中還可以采用帶電的脂質(zhì)和/或去污劑賦形劑。適 當(dāng)?shù)膸щ娭|(zhì)包括但不限于磷脂酰膽堿(卵磷脂)等。去污劑通常為非離子 表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑或兩性表面活性劑。 適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┑睦影ɡ鏣ergitol⑧和Triton⑧表面活性劑(UnionCarbide Chemicals and Plastics);聚氧乙烯脫水山梨糖醇，例如TWEEN 表面活性劑(Atlas Chemical Industries);聚山梨醇酯；聚氧乙烯醚，例如 Brij;藥用脂肪酸酯，例如硫酸月桂酯及其鹽；兩性表面活性劑(甘油酯 等)；以及類(lèi)似物質(zhì)。其它賦形劑物質(zhì)可以添加到組合物中以改變孔隙度，所述賦形劑物 質(zhì)有例如蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、甘露醇、 果糖、聚乙烯吡咯烷酮或它們適當(dāng)?shù)慕M合等物質(zhì)。此外，GnRH活性劑可 以用油(例如芝麻油、玉米油、植物油)、油與磷脂(例如卵磷脂)的混合物 或中鏈脂肪酸甘油三酯(例如Miglyol 812)進(jìn)行分散，以提供油性懸浮液?？梢蕴砑拥奖景l(fā)明的組合物中的其它賦形劑物質(zhì)包括各種緩沖含量 的稀釋劑(例如Tris-HCl，醋酸鹽)；pH和離子強(qiáng)度改變劑；諸如抗氧化 劑等添加劑(例如抗壞血酸、谷胱甘肽、焦亞硫酸鈉)；防腐劑(例如 Thimersol、苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯)；以及諸如 水溶性多糖(例如，甘露醇、乳糖、葡萄糖、淀粉)、透明質(zhì)酸、甘氨酸、 纖維蛋白、膠原和無(wú)機(jī)鹽(例如氯化鈉)等分散劑。C.非聚合物控釋組分作為選擇，此處公開(kāi)的控釋組合物可以使用各種具有生物相容性和 生物可降解性的非聚合物控釋組分制造。此處所定義的"生物可降解性" 是指非聚合物物質(zhì)在體內(nèi)降解或消蝕而形成較小的化學(xué)物質(zhì)，其中降解 可以是由于例如酶促、化學(xué)和物理過(guò)程引起。此處使用的術(shù)語(yǔ)"生物可 相容性"是指非聚合物物質(zhì)以及該物質(zhì)的任何降解產(chǎn)物對(duì)受體(即受試 對(duì)象)的身體沒(méi)有明顯的損害或不利影響。利用本公開(kāi)內(nèi)容和說(shuō)明書(shū)的說(shuō)明和指導(dǎo)，合適的非聚合物控釋組分 的選擇屬于本領(lǐng)域普通技術(shù)。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用多種藥用 非聚合物載體系統(tǒng)來(lái)制造液體劑、噴霧劑、霜?jiǎng)?、洗劑、軟膏劑、凝膠劑、 漿劑、油劑、乳劑、微乳劑、固體劑、糊劑、膜劑、顆粒劑、微粒劑、粉 劑或其它合適的藥用劑型。這些和其它載體系統(tǒng)在例如Remington's Pharmaceutical Sciences(1980年第16版和1985年第17版，均由Mack Publishing Company, Easton, PA出版)中有描述。
本發(fā)明的控釋組合物可進(jìn)一步包括一種以上的附加成分，例如可用 作分散劑、膨松劑、粘合劑、載體、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧化劑、pH調(diào) 節(jié)劑和抗刺激劑等的藥用賦形劑物質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，某些賦 形劑物質(zhì)可在任何特定的制劑中具有多種上述功能。因此，任何數(shù)目的 合適的賦形劑物質(zhì)能與本發(fā)明的控釋組合物混合或者加入到本發(fā)明的控釋組合物中，以提供膨松性質(zhì)、改變GnRH活性劑釋放速率、促進(jìn)或抑 制水份吸收、控制pH、提供結(jié)構(gòu)支持、有助于于制造過(guò)程以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它用途。特定賦形劑在組合物中的存在比例取決于提供 該賦形劑的目的和該賦形劑的性質(zhì)。例如，還可以對(duì)GnRH活性劑起到穩(wěn)定劑作用的合適賦形劑包括藥 用級(jí)的葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨糖醇、肌醇和右旋 糖酐等。這樣的穩(wěn)定劑因此可以是糖類(lèi)，如單糖、二糖、多糖或糖醇。 其它合適的賦形劑包括淀粉、纖維素、磷酸鈉或磷酸鈣、硫酸鈣、檸檬 酸、酒石酸、甘氨酸及其組合?？杉尤胍詼p緩水合作用和溶解動(dòng)力的疏 水賦形劑的實(shí)例包括脂肪酸及其藥用鹽(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸 鋅、棕櫚酸和棕櫚酸鈉)。除了所述的非聚合物控釋組分之外，采用帶電脂質(zhì)和/或去污劑賦形 劑也是有用的。合適的帶電脂質(zhì)包括但不限于磷脂酰膽堿(卵磷脂)等。去 污劑通常是非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑 和兩性表面活性劑。合適的表面活性劑的實(shí)例包括例如Tergitol⑧和 Triton⑧表面活性劑(Union Carbide Chemicals and Plastics);聚氧化乙烯脫 水山梨糖醇，例如TWEEN⑧表面活性劑(Atlas Chemical Industries);聚山 梨醇酯；聚氧化乙烯醚，例如Brij;藥用脂肪酸酯，例如硫酸月桂酯及其 鹽；兩性表面活性劑(甘油酯等)；以及類(lèi)似物質(zhì)?？梢约尤肫渌x形劑物質(zhì)來(lái)改變非聚合物控釋組分的孔隙度，所述 賦形劑物質(zhì)有例如蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、山梨糖醇、乳糖、聚乙二醇、 甘露醇、果糖、聚乙烯吡咯垸酮或其合適的組合。此外，GnRH活性劑可 以用油(例如芝麻油、玉米油、植物油)、油與磷脂(例如卵磷脂)的混合物 或中鏈脂肪酸甘油三酯(例如Miglyol 812)進(jìn)行分散，以提供油性懸浮液。 還可加入本發(fā)明組合物中的其它賦形劑物質(zhì)包括各種緩沖含量的稀釋劑(例如Tris-HCl、乙酸酯)；pH和離子強(qiáng)度改變劑；諸如抗氧化劑等 添加劑(例如抗壞血酸、谷胱甘肽、焦亞硫酸鈉)；防腐齊U(例如Thimersol、 苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯)；以及諸如水溶性多糖(例 如甘露醇、乳糖、葡萄糖、淀粉)、透明質(zhì)酸、甘氨酸、纖維蛋白、膠原 和無(wú)機(jī)鹽(例如氯化鈉)等分散劑。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，所述非聚合物控釋組分基本不溶于水 或水性生物體系。這樣的非聚合物載體物質(zhì)的例子包括但不局限于諸 如膽固醇、豆固醇、P-谷固醇和雌固二醇等固醇；諸如膽固醇硬脂酸酯等 膽固醇酯；諸如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸和二十四烷酸等d2-C24脂肪酸；諸如單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單山崳酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單癸烯酸甘油 酯、二棕櫚酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二癸烯酸 甘油酯、三山崳酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯等C『C36單酰甘油酯、二酰甘油酯或三酰甘油酯及其混合物；諸如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖棕櫚酸酯等蔗糖脂肪酸酯；諸如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯等脫水山梨糖醇脂肪酸酯；諸如鯨蠟醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和鯨蠟硬脂醇 等(:16《18脂肪醇；諸如棕櫚酸鯨蠟酯和棕櫚酸鯨蠟硬脂酯等脂肪醇和脂 肪酸的酯；諸如硬脂酸酐等脂肪酸的酸酐；包括磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷 脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其溶血衍生物等磷脂；鞘氨 醇及其衍生物；諸如硬脂酰鞘磷脂、棕櫚酰鞘磷脂和二十三垸基鞘磷脂 等鞘磷脂；諸如硬脂基神經(jīng)酰胺和棕櫚?；窠?jīng)酰胺等神經(jīng)酰胺；鞘糖 脂；羊毛脂和羊毛脂醇；以及它們的組合和混合物。某些優(yōu)選的非聚合 物載體包括膽固醇、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂 酸酐、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯和乙?；瘑胃视王?。如果選擇一種以上的上述非聚合物控釋組分用于本發(fā)明的組合物， 其通常與用于所述非聚合物材料的相容的和適宜的有機(jī)溶劑組合以形成 組合物，該組合物的稠度范圍為從稀薄到粘稠以至可鋪展的膩?zhàn)踊蚝隣?br> 物。所述組合物的稠度根據(jù)如下因素變化諸如所述非聚合物材料在溶劑 中的溶解度、所述非聚合物材料的濃度、所述GnRH活性劑的濃度、添加 劑和賦形劑。非聚合物材料在特定溶劑中的溶解度根據(jù)諸如其結(jié)晶度、親 水性、離子特性和親脂性等因素而變化。因此，可調(diào)節(jié)離子特性和所述非 聚合物材料在所述溶劑中的濃度以實(shí)現(xiàn)所需的溶解度。用作所述控釋組分 的優(yōu)選的非聚合物材料是具有低結(jié)晶度、非極性并且更疏水的那些非聚合 物材料。用在所述組合物中的合適的有機(jī)溶劑通常是具有生物相容性、可藥 用并且至少能部分溶解所選用的非聚合物材料的那些有機(jī)溶劑。所述有機(jī) 溶劑可進(jìn)一步具有在水中從可混溶到可溶解到可分散的溶解度。在某些組 合物中，選擇所述溶劑，使之能在水性體系中從所述原位組合物中擴(kuò)散、 分散或浸濾出去，并進(jìn)入施用部位的流體中，從而形成固體植入物。優(yōu)選的是，所述非聚合物材料在施用(植入)后在約1 5天的時(shí)間內(nèi)原位固 化以形成固體基質(zhì)，優(yōu)選在約1 3天的時(shí)間內(nèi)固化，優(yōu)選在約2小時(shí) 內(nèi)固化。另外，優(yōu)選所述溶劑具有約9(cal/cmyz 13(cal/cmyz的希爾德 布蘭德(HLB)溶解度比率，所述溶劑的極性程度可有效地提供在水中至少 約5%的溶解度。合適的有機(jī)溶劑因此包括但不局限于諸如N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)和2-吡咯垸酮(2-pyrol)等具有取代基的雜環(huán)化合物；諸如碳酸-1，2-亞丙酯、碳酸亞乙酯和碳酸二甲酯等碳酸和烷醇的酯；諸如乙酸、乳酸 和庚酸等脂肪酸；諸如乙酸-2-乙氧基乙基酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乳 酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、葡糖酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、琥 珀酸二乙酯、甘油三丁酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二甲酯、琥珀酸 二甲酯、草酸二甲酯、檸檬酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、乙?；』鶛?檬酸酯、三乙酸甘油酯等單羧酸、二羧酸和三羧酸的烷基酯；諸如丙酮 和甲基乙基酮等垸基酮；諸如2-乙氧基乙醇、乙二醇二甲基醚、四氫呋 喃聚乙二醇醚和甘油甲縮醛等醚醇；諸如乙醇和丙醇等醇；諸如丙二醇、 聚乙二醇(PEG)、丙三醇(甘油)、1,3-丁二醇和異亞丙基二醇(2,2-二甲基 -1，3-二氧雜環(huán)戊烯酮-4-甲醇)等多羥基醇；丙酮縮甘油(Solketal);諸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等二垸基酰胺；二甲亞砜(DMSO)和二甲基砜； 四氫呋喃；諸如S-己內(nèi)酯和丁內(nèi)酯等內(nèi)酯；諸如己內(nèi)酰胺等環(huán)烷基酰胺； 諸如N,N-二甲基間甲苯酰胺和1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮等芳香酰胺等； 以及它們的混合物和組合。優(yōu)選的溶劑包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯 烷酮、二甲亞砜、乳酸乙酯、碳酸-l，2-亞丙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、 甘油甲縮醛和異亞丙基二醇。根據(jù)所述組合物中所選用的非聚合物控釋組分、有機(jī)溶劑、GnRH 活性劑、添加劑和/或賦形劑的不同，相對(duì)于所述組合物的總重量，所述 所述組合物中有機(jī)溶劑的量為約99.5重量°/。 約1重量％、約95重量％ 10重量％、約75重量％ 25重量％或者約60重量％ 40重量％。所述非聚合物控釋組分可包含多種合適的添加劑以賦予所述組合物 所選的特性。例如，可包括較少量的生物可降解性的熱塑性聚合物，如 聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚乙交酯或其共聚物，以提供更粘著的固體植入 物或者粘度更大的組合物，以使其固化時(shí)將其固定在適當(dāng)位置。這些熱 塑性聚合物公開(kāi)在授權(quán)給Dimn等的美國(guó)專(zhuān)利4,938,763中。可選的是，在所述組合物中可包含成孔劑。所述成孔劑可以是任何 有機(jī)或無(wú)機(jī)的藥用物質(zhì)，該物質(zhì)顯著溶于水或體液，且將從所述植入物 的所述非聚合物控釋組分材料和/或固體基質(zhì)中消散到所述植入部位周?chē)?的體液中。所述成孔劑可優(yōu)選為不溶于所述有機(jī)試劑，以與所述非聚合 物材料形成均勻的混合物。所述成孔劑也可以是與水不混溶的物質(zhì)，該 與水不混溶的物質(zhì)迅速降解為水溶性物質(zhì)。在某些組合物中，所述成孔 劑與混合物中的所述非聚合物材料和有機(jī)溶劑組合?？捎糜谒鼋M合物 的適當(dāng)?shù)某煽讋┌ㄖT如蔗糖和葡萄糖等糖、諸如氯化鈉和碳酸鈉等鹽、 諸如羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯垸酮等 聚合物等。優(yōu)選為可提供規(guī)定孔徑的固體晶體，例如鹽或糖。在本發(fā)明的其它實(shí)施方式中，提供了其中所述非聚合物控釋組分是 液體的組合物。所述液體非聚合物材料優(yōu)選為非水溶性的高粘度液體載 體材料("HVLCM")，該高粘度液體載體材料在37。C具有至少5,000 cP(并且可以為至少10,000 cP、 15,000 cP、 20,000 cP、 25,000 cP或者甚
至50,000 CP)的粘度并在周?chē)h(huán)境條件或生理?xiàng)l件下不發(fā)生有序結(jié)晶。術(shù) 語(yǔ)"非水溶性"是指在周?chē)h(huán)境條件下在水中的溶解度小于1重量％的材料。在這些液體載體材料的具體情況中，術(shù)語(yǔ)"非聚合物"是指在所述 酯的酸部分基本上沒(méi)有重復(fù)單元的酯或混合酯，以及酸部分的官能單元 重復(fù)少數(shù)次(即寡聚物)的具有酸部分的酯或混合酯。通常，在所述酯的酸部分具有超過(guò)5個(gè)相同且相鄰的重復(fù)單元或單體單元的液體材料排除在此處使用的術(shù)語(yǔ)"非聚合物"范圍之外，但含有二聚物、三聚物、四聚 物或五聚物的材料包括在該術(shù)語(yǔ)的范圍內(nèi)。當(dāng)所述酯由能進(jìn)一步酯化的 含羥基羧酸部分，諸如乳酸或乙醇酸形成時(shí)，根據(jù)丙交酯或乙交酯部分 的數(shù)目而不是乳酸和乙醇酸部分的數(shù)目來(lái)計(jì)算重復(fù)單元的數(shù)目，其中丙 交酯重復(fù)單元含有兩個(gè)由它們相應(yīng)的羥基部分和羧基部分酯化的乳酸部 分，而乙交酯重復(fù)單元含有兩個(gè)由它們相應(yīng)的羥基部分和羧基部分酯化的乙醇酸部分。在其醇部分中具有1個(gè) 約20個(gè)酯化多羥基的酯，或在 其醇部分具有1個(gè) 約IO個(gè)甘油部分的酯被認(rèn)為是此處所使用的術(shù)語(yǔ)所 指的"非聚合物"。在本發(fā)明的某些組合物中，當(dāng)所述HVLCM與溶劑混合形成能利用 普通醫(yī)療設(shè)備施用的低粘度液體載體材料("LVLCM")時(shí)，所述HVLCM 的粘度會(huì)降低，在一些情況下明顯降低。所述LVLCM組合物通常比 HVLCM組合物更容易放到體內(nèi)，這是因?yàn)長(zhǎng)VLCM更容易流入和流出針 管或其它植入裝置。LVLCM也容易配制成乳劑。所述LVLCM可具有任 何所需的粘度，但其粘度通常低于相對(duì)應(yīng)的HVLCM。例如，所述LVLCM 小于約6，000 cP、小于約4,000 cP、小于約1,000 cP或小于200 cP的粘度 范圍對(duì)于體內(nèi)用途通常是有用的。在本發(fā)明的組合物中使用的具體的非聚合物HVLCM控釋組分可以 是各種材料中的一種或一種以上。合適的材料包括一種或一種以上羧酸 的非聚合物酯或混合酯。在一個(gè)具體的組合物中，所述酯由羧酸與具有 約2個(gè) 約20個(gè)羥基部分的多羥基化合物酯化而形成，所述酯可含有 1個(gè) 約20個(gè)酯化的多羥基。特別合適的用于形成所述HVLCM的酯的 酸部分的羧酸包括具有一個(gè)或一個(gè)以上羥基的羧酸，例如通過(guò)由內(nèi)酯或
環(huán)狀碳酸酯開(kāi)環(huán)醇解得到的或者通過(guò)羧酸酸酐醇解得到的那些羧酸。氨 基酸也適合與所述多羥基化合物形成酯。在一個(gè)具體的組合物中，所述 酯或混合酯包含具有一個(gè)或一個(gè)以上末端羥基部分的醇部分，所述一個(gè) 或一個(gè)以上末端羥基部分已被一個(gè)或一個(gè)以上的通過(guò)諸如環(huán)狀酸酐等羧 酸酸酐醇解得到的羧酸酯化。能酯化形成所述HVLCM非聚合物控釋組分的合適的羧酸的非限制 性實(shí)例包括乙醇酸、乳酸、s-羥基己酸、絲氨酸和任何相應(yīng)的內(nèi)酯或內(nèi)酰 胺、碳酸-l,3-亞丙酯和二氧雜環(huán)己酮。所述含羥基酸自身可通過(guò)其羥基部分與另外的羧酸反應(yīng)而進(jìn)一步酯化，所述羧酸可以與材料中其它的羧酸部分相同或不同。合適的內(nèi)酯包括但不局限于乙交酯、丙交酯、s-己內(nèi) 酯、丁內(nèi)酯和戊內(nèi)酯。合適的碳酸酯包括但不限于碳酸-l，3-亞丙酯和碳 酸-l，2-亞丙酯。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，所述HVLCM非聚合物控釋組分可以是 蔗糖醋酸酯異丁酸酯(SAIB)或糖醇部分與一個(gè)或一個(gè)以上鏈烷酸部分形 成的一些其它酯。在HVLCM非聚合物控釋組分與用來(lái)降低粘度的溶劑混合以形成 LVLCM的那些組合物中，所述溶劑可以是水溶性的、非水溶性的或可與 水混溶的，并可以包括丙酮、苯甲醇、苯甲酸芐酯、N-(P-羥基乙基)乳酰 胺丁二醇、己內(nèi)酰胺、己內(nèi)酯、玉米油、癸基甲基亞砜、二甲醚、二甲 亞砜、l-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、乙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙 酯、丙三醇、四氫呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)、肉豆蔻酸異丙酯、乙酸甲酯、 甲基乙基酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、MGLYOL⑧(辛酸禾n/或癸酸與丙三醇 或亞烷基二醇的酯，例如MIGLYOL 810或812(辛酸/癸酸甘油三酯)、 MIGLYOL⑧818(辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯)、MIGLYOL⑧829(辛酸/癸酸/ 琥珀酸甘油三酯)、MIGLYOL⑧840(二辛酸/癸酸丙二醇酯))、油酸、花生 油、聚乙二醇、碳酸-1,2-亞丙酯、2-吡咯烷酮、芝麻油、801^^1^([±]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇)、四氫呋喃、TRANSCUTOL⑧(二甘醇單乙 基醚，卡必醇)、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二苯酯以及 它們的組合。此外，如果所述組合物作為氣溶膠施用，例如用于局部用
途時(shí)，所述溶劑可以是一種或一種以上的推進(jìn)劑，或者可以包含一種或 一種以上的推進(jìn)劑，例如，諸如三氯氟甲烷和二氯氟甲烷等CFC推進(jìn)劑,諸如四氟乙烷(R-134a)、 1,1,1,2,3，3，3-七氟丙垸(R-227)、 二甲醚、丙烷和 丁垸等非CFC推進(jìn)劑。特別適宜的溶劑和/或推進(jìn)劑包括苯甲酸芐酯、苯甲醇、甘油三乙酸 酯、檸檬酸三乙酯、二甲亞砜、乙醇、乳酸乙酯、丙三醇、四氫呋喃聚 乙二醇醚(四甘醇)、N-甲基-2-吡咯垸酮、MIGLYOL 810、聚乙二醇、碳 酸-l,2-亞丙酯、2-吡咯烷酮和四氟乙烷。其他可能的溶劑包括全氟萘烷、 全氟三丁基胺、甲氧基熒垸、甘油縮甲醛、四氫呋喃醇、二甘醇二甲醚 和二甲基異山梨醇。在某些組合物中，所選的溶劑至少是水溶性的，所以在施用后會(huì)快 速擴(kuò)散到體液或其它水性環(huán)境中，使得所述組合物凝集和/或變得更加粘 稠。在其它實(shí)施方式中，所述溶劑不完全與水或體液混溶，所以溶劑從 組合物中的擴(kuò)散以及該組合物粘稠度的相應(yīng)增加都減慢。在本發(fā)明提供的另一些組合物中，所述組合物包括不與所述 HVLCM混溶的材料，因此當(dāng)與所述HVLCM的單獨(dú)組合或與用于所述 HVLCM的溶劑組合時(shí)，所得組合物形成乳劑。這樣的乳劑可在分散相中 含有HVLCM，例如在水或甘油中乳化的SAIB/MIGLYOL⑧混合物的情況 中；或者它們可含有作為連續(xù)相組分的HVLCM，例如在HVLCM中乳化 的水溶液或者在與水不混溶性溶劑中的HVLCM溶液的情況中。D.劑型一般而言，本發(fā)明的控釋組合物如上所述可通過(guò)GnRH活性劑與適 當(dāng)?shù)目蒯尳M分的結(jié)合而形成，其中，當(dāng)所述組合物施用于受試對(duì)象時(shí)， 所得組合物可使GnRH活性劑受控釋放，從而保持至少約48小時(shí)的至少 約1.5 ng/mL的所述活性劑的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。當(dāng)通過(guò)利用本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)的說(shuō)明進(jìn)行施用時(shí)，本發(fā)明的組 合物的具體制劑屬于藥學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)的范圍。因此，可提供適當(dāng)?shù)膭?型，從而在施用所述組合物后，在受試對(duì)象中保持至少約48小時(shí)的所述 GnRH活性劑的治療有效的血漿水平，其中該血漿水平顯著高于通過(guò)使用 目前用于醫(yī)療領(lǐng)域的市售的GnRH或GnRH類(lèi)似物藥劑所達(dá)到的血漿水 平。于是，當(dāng)該劑型施用于受試對(duì)象時(shí)，所述劑型可用于保持至少約48 小時(shí)的至少約1.5 ng/mL的所述GnRH活性劑的持續(xù)平均Css，在一些劑 型中，可保持至少約2.0 ng/mL以上的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物 的持續(xù)平均Cw在另一些劑型中可保持至少約2.5 ng/mL以上，在還有 一些劑型中可保持至少約3.0ng/mL 5.0ng/mL以上。包含本發(fā)明的新型 組合物的全部劑型均能夠在施用后對(duì)受試對(duì)象提供至少約48小時(shí)的這些 高血漿水平，在一些情況中，這些水平可保持至少約1周以上或至少約2 周以上，在又一些情況中這些血漿水平可以保持至少約1個(gè)月以上。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方式中，所述劑型可通過(guò)將GnRH活性劑 與聚合物控釋組分合并而制造。因此，當(dāng)疏水聚合物控釋組分與親水聚 合物或單體共聚從而形成適當(dāng)?shù)墓簿畚矬w系(最優(yōu)選為嵌段共聚物)時(shí)， 或者當(dāng)疏水聚合物組分與親水聚合物共混以獲得適當(dāng)?shù)墓不炀酆衔矬w系 時(shí)，由此可以制造適當(dāng)?shù)膭┬汀＞酆衔矬w系可以用諸如接枝共聚、縮聚 和加聚等常規(guī)共聚技術(shù)來(lái)制備，其中可選擇使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎?。就時(shí)間 和溫度而言，這些技術(shù)可以采用常規(guī)方式進(jìn)行。或者，聚合物體系可以 用聚合物的常規(guī)共混技術(shù)或共聚物的共混來(lái)制備，而對(duì)于方法所用的時(shí) 間和溫度而言，同樣可以采用常規(guī)方式進(jìn)行。在聚合物體系自身之內(nèi)，疏水性組分與親水性組分可以以任意適當(dāng) 的比率存在，其中分別根據(jù)各組分的相對(duì)疏水程度或親水程度來(lái)選擇各 組分的具體量。所述劑型可以制為表現(xiàn)出GnRH活性劑的單階段或零級(jí) 或接近零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)行為。在某些優(yōu)選組合物中，用作控釋組分的聚合物體系是包含疏水性組 分的共聚物或聚合物共混物，所述疏水性組分選自由多羥基酸，諸如聚 丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚乳酸、聚乙醇酸以及聚(乳 酸-co-乙醇酸)；聚酐；聚原酸酯；聚醚酯；聚己內(nèi)酯；聚酯酰胺；聚膦 嗪；聚碳酸酯；聚酰胺以及它們的任意共聚物組成的組。在某些其他優(yōu)選組合物中，用作控釋組分的聚合物體系是包含親水 性組分的共聚物或聚合物共混物，所述親水性組分選自聚(亞烷基二醇)、
聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、聚乙烯醇(PVOH)、聚(亞烷基胺)、聚環(huán)氧烷或者 它們的任意共聚物。在這方面，親水性組分可以是聚乙二醇(PEG)，在某些情況中，所述親水性組分為分子量約700 Da 約500 kDa的PEG。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，用作控釋組分的所述聚合物體系是由聚 (DL-丙交酯-co-乙交酯)和分子量為750的PEG形成的AB嵌段共聚物， 其中PEG在聚合物體系中的存在量為約1.25重量％。一旦選擇了適當(dāng)?shù)木酆衔矬w系，就可以在將GnRH活性劑加入到所 述組合物中之前或在加入的同時(shí)進(jìn)行共聚合步驟或聚合物共混步驟。因 此可以用常規(guī)技術(shù)將GnRH活性劑與聚合物控釋組分組合以形成所述劑 型。GnRH活性劑可以與控釋組分組合以使得其在本發(fā)明的組合物中的存 在量為約0.1重量％ 約80重量％以上，不過(guò)GnRH活性劑的存在量通 常為約0.3重量％ 約70重量％，例如約10重量％ 約60重量％或約 20重量％ 約55重量％。實(shí)際含量取決于選用的GnRH活性劑的活性、 所需的劑量、所需的釋放持續(xù)時(shí)間、施用頻率以及其它變量。本領(lǐng)域技 術(shù)人員通過(guò)施用所述組合物并觀察所需的治療學(xué)、藥學(xué)或診斷學(xué)效果， 將能夠確定選用的GnRH活性劑的有效量。因此，GnRH活性劑在劑型 (組合物)中的確切含量應(yīng)該是活性劑在體內(nèi)在給定的時(shí)間內(nèi)獲得有效 濃度所需的含量。該含量隨所用GnRH藥物的類(lèi)型、所需的釋放持續(xù)時(shí) 間、耙的狀況、所需施用頻率、受驗(yàn)動(dòng)物的種類(lèi)以及其它因素的變化而 變化。優(yōu)選的是，所述劑型應(yīng)含有足量的GnRH活性劑，使得約0.10 pg/kg/ 天 100mg/kg/天的釋放能夠獲得所需的效果。這些參數(shù)對(duì)于讀過(guò)本說(shuō)明 書(shū)后的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)應(yīng)該是容易理解的。根據(jù)用來(lái)將GnRH活性劑加到控釋組分中從而形成本發(fā)明的劑型的 技術(shù)，GnRH活性劑可以均勻分布在控釋組分(即聚合物體系)中，或者 可以基本上被控釋組分所包封?？梢杂眠m當(dāng)?shù)乃曰蚍撬缘娜軇w系 進(jìn)一步將GnRH活性劑加入到組合物中，或者可以用非溶劑方法將GnRH 試劑加入到組合物中。除了將GnRH活性劑加到控釋組分中之外，該劑型可以進(jìn)一步包含 施用所需的藥用賦形劑如稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑和/或載體。
劑型中所存在的特定賦形劑的比例取決于提供該賦形劑的目的以及該賦 形劑的性質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)施用途徑和所需劑量來(lái)決定所需 GnRH活性劑的最佳的最終藥學(xué)制劑。藥學(xué)組合物的例子公開(kāi)在Remington's Pharmaceutical Sciences(1990， Mack Publishing Co.，第18版， Easton， Pa.)中。在本發(fā)明的一個(gè)特定的實(shí)施方式中，上述聚合物和非聚合物控釋組 分被用于制造一種或一種以上組合物，該組合物用于控制釋放GnRH分 子或GnRH類(lèi)似物，用于治療或減輕該GnRH活性劑所要治療的疾病。本發(fā)明的組合物可以以一種或一種以上適當(dāng)?shù)膭┬吞峁@取決于 該組合物的施用方式。對(duì)此，包含本發(fā)明的組合物的劑型可以通過(guò)以下 方式施用口服途徑(例如，諸如硬膠囊和軟膠囊等膠囊，諸如顆粒劑、 片劑、丸劑、錠劑或糖錠、小囊劑、小丸劑、粉劑、粒劑、微粒劑(以及 任何其它粒狀物形式)等固體制劑)；和非口服途徑(例如，IM(肌肉內(nèi))、 SC(皮下)、透皮、內(nèi)臟、IV(靜脈內(nèi))、IP(腹膜內(nèi))、動(dòng)脈內(nèi)、膜鞘內(nèi)、囊 內(nèi)、腫瘤內(nèi)、血管周?chē)?、顱內(nèi)、鼻內(nèi)、竇內(nèi)、膀胱內(nèi)、陰道內(nèi)、尿道內(nèi)、 直腸內(nèi)、外膜、可注射的、肺部、可吸入的、透過(guò)粘膜的和其它適當(dāng)?shù)?形式)。在某些實(shí)施方式中，劑型通過(guò)植入施用，因而被構(gòu)造成諸如球狀、 棒狀、板狀、膜狀、纖維狀、針狀、圓柱狀、薄片狀、管狀，或包括微 粒、微球體和/或微膠囊在內(nèi)的任何其它適當(dāng)?shù)膸缀涡螤畹挠行沃破??？?以使所述劑型具有用于特定部位的可植入裝置的適當(dāng)尺寸和形狀，例如 作為導(dǎo)管、分流器、用于蛛網(wǎng)膜下連續(xù)灌注的裝置、飼管、固體植入物、 子宮植入物、尿道周植入物、夾板或支架(由所述組合物形成，含有或涂 布有所述組合物)。所述劑型可以通過(guò)手術(shù)或者使用套針、導(dǎo)管等通過(guò)侵 入性最小的技術(shù)植入到所需部位。所述植入物可以使用諸如皮內(nèi)、皮下、 經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)或管腔內(nèi)(例如動(dòng)脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、陰道內(nèi)等)植入等 常規(guī)技術(shù)植入到任何適當(dāng)?shù)慕M織中?；蛘?，可以將所述劑型制成基質(zhì)、 移植物、修補(bǔ)物或涂層的一部分。如果可植入物劑型被制成諸如微粒、 微球體或微膠囊等粒狀物形式，則可以使用套管、針和注射器等器械注 射所述粒狀物的懸浮液，從而將其植入到適當(dāng)?shù)慕M織中。II.制造方法片劑加工以及溶液、懸浮液、乳劑、顆粒劑、微粒劑、球體劑、微 球劑、膜劑等的配制均是制藥領(lǐng)域公知的技術(shù)，屬于普通醫(yī)師的技術(shù)范 圍。制造用于輸送活性劑的纖維狀的聚合物劑型的方法在本領(lǐng)域內(nèi)也是熟知的。例如見(jiàn)Cowsar和Dunn ，第12章"Biodegradable and Nonbiodegradable Delivery Systems"第145-162頁(yè)；Gibson等，第31章 "Development of a Fibrous IUD Delivery System for Estradiol/Progesterone"第215-226頁(yè)；D腿等的"Fibrous Polymers for the Delivery of Contraceptive Steroids to the Female Reproductive Tract"第 125-146頁(yè)；Dunn等(1985)的"Fibrous Delivery Systems for Antimicrobial Agents"(出自Polymeric Materials in Medication, C.G. Gebelein禾口 Carraher 編輯，Plenum Publishing Corporation,第47-59頁(yè))。任何這些已知方法以 及本領(lǐng)域已知的其它多種方法都可以用于本發(fā)明的實(shí)踐中，以便制造包 含本發(fā)明的組合物且具有此處所述獨(dú)特性質(zhì)的纖維狀劑型。另外，在Chris Rauwendaal(1994)的"Polymer Extusion"(第3次修 訂版，Carl Hanser Vertag， Munich)中描述有通過(guò)擠出來(lái)處理聚合物組合 物的各種方法，例如有塑煉擠出，其中將聚合物組合物作為固體裝到擠 出機(jī)中；和熔融進(jìn)料擠出，其中將熔化的聚合物裝到擠出機(jī)中。此處使 用的術(shù)語(yǔ)"擠出"或"熔紡"包括所有這些制造方法。在熔紡中，將熱 塑性聚合物加熱至其熔點(diǎn)以上，通過(guò)孔擠出，并冷卻形成細(xì)絲。在制造 含有本發(fā)明的組合物的劑型的一個(gè)具體方法中，在擠出前將選定的GnRH 活性劑與聚合物控釋組分混合，然后研磨該混合物以形成給料，重?cái)D出 該混合物的以確保均勻混合。雖然通常所形成的是截面為圓形的幾何形 狀，但是所述劑型也可以被制成具有任何其它截面幾何形狀，例如橢圓 形、葉形、正方形或三角形。所述組合物也可以用常規(guī)加工技術(shù)制成微 粒、薄片狀、膜狀或涂層?？梢灾瞥筛鞣N尺寸的適當(dāng)?shù)膭┬停@取決于GnRH活性劑的總劑量 和所預(yù)想的施用方法以及施用部位。在某些組合物中，所述劑型是總直
徑為0.05 mm 5.0 mm的整體式的棒。對(duì)于人的皮下施用，可能更優(yōu)選 的總直徑為1.0mm 4.0mm。所述裝置的長(zhǎng)度通常為約0.3 cm 10 cm。 對(duì)于皮下植入，更優(yōu)選長(zhǎng)度為約0.3 cm 3.0 cm。拔絲法可用于制造擠出劑型，諸如下述方法使所述組合物圍繞兩 組或兩組以上的導(dǎo)絲輥通過(guò)，在組合物向生產(chǎn)線下游傳遞時(shí)，所述導(dǎo)絲 輥以逐漸加快的速度運(yùn)行。所述組合物可以通過(guò)導(dǎo)絲輥之間的加熱爐， 由此可精確控制其溫度，以進(jìn)一步影響任意控釋組分與賦形劑的結(jié)晶度。 拔絲法也可以用來(lái)控制劑型的最終直徑。由于劑型的基本結(jié)構(gòu)是由連續(xù)擠出法制成，因此可以使它們成為便 于操作的任意長(zhǎng)度。如果所述組合物具有足夠的柔韌性，則可以在切斷 前將其繞在線軸上或繞成巻并以這種方式保存。作為選擇，在切斷前該 擠出的組合物可以以較短的長(zhǎng)度(可能是數(shù)厘米或數(shù)米)收集并保存。也可 以在制備所述組合物時(shí)，使用置于緊鄰模具的下游的飛輪型切割機(jī)將所 述擠出的組合物切割為最終劑型長(zhǎng)度。根據(jù)特定的試劑、活性劑在所設(shè)計(jì)的釋放水平的所需效果以及應(yīng)該 釋放該試劑的時(shí)間跨度的不同，GnRH活性劑的加入量和方法中的用量將 發(fā)生變化。任意上述方法都可以用來(lái)將不止一種的GnRH活性劑加入到 所述控釋組合物中。III.使用方法本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于在受試對(duì)象中保持約48小時(shí)以上的 GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的治療有效的血漿水平的方法。所述方法通 常需要對(duì)所述受試對(duì)象施用任何一種上述的控釋組合物(作為適當(dāng)?shù)膭?型)，以使得在施用后，所施用的組合物可在受試對(duì)象中提供至少約48小 時(shí)的至少約1.5 ng/mL的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn) 態(tài)血漿濃度(Css)。本發(fā)明更具體的目的是提供一種方法，該方法適于在施用所述組合 物后，在受試對(duì)象中保持至少約48小時(shí)的GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的 治療有效的血漿水平，其中，該血漿水平顯著高于通過(guò)使用目前用于醫(yī) 療領(lǐng)域的市售的GnRH或GnRH類(lèi)似物藥劑所達(dá)到的血漿水平。因此，
在所述組合物施用于受試對(duì)象后，本發(fā)明的所述方法可用于保持至少約48小時(shí)的近似至少約1.5 ng/mL的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持 續(xù)平均C^，在一些具體的方法中，可以保持近似至少約2.0 ng/mL以上 的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均Css，在另一些方法中， 可以保持至少約2.5 ng/mL以上，在還有一些方法中，可以保持至少約 3.0 ng/mL 5.0 ng/mL以上。本發(fā)明所有的新型方法在施用組合物后均能 夠在受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的上述高血漿水平。在一些組合物中， 這些水平可保持至少約1周以上或至少約2周以上，在另一些組合物中， 所述血漿水平可保持至少約1個(gè)月以上。根據(jù)本發(fā)明以一種或一種以上劑型提供的所述控制組合物可以用任 何適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ┯?。根?jù)所施用的具體的GnRH活性劑、所選擇的劑型(尺 寸、形狀等)以及所選擇的施用部位的不同，可以用侵入性最小的方法在 所要進(jìn)行釋放的部位輸送或植入該控釋組合物。這些方法可以包括用套 針或?qū)Ч苤踩搿⒂贸Ｒ?guī)的針和注射器注射(例如粉末、顆粒、微粒、微球 體、微膠囊)、嫁接或手術(shù)或非手術(shù)放置(例如基質(zhì)、移植物、修補(bǔ)物或涂 層)、吸入(例如粉末或粒狀物)等。所述組合物可以設(shè)計(jì)成使GnRH活性 劑在確定的時(shí)間內(nèi)以所需的劑量釋放。所述組合物還可以進(jìn)一步設(shè)計(jì)成 使該組合物在活性劑釋放過(guò)程中或完成釋放之后降解。在本發(fā)明的某些方面中，所述控釋組合物以單劑型提供并施用。例 如，可使所述組合物成為諸如棒等可植入的固體劑型。在其他方面中， 所述組合物可作為多劑型提供并施用。例如，可使本發(fā)明的組合物成為 可植入的固體劑型與可注射的積存物的組合。在某些其他方面中，可使 所述組合物成為以單一劑量單位施用的單劑型，即，單劑型用于提供所 列舉的所述GnRH活性劑的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度。例如，可以將諸如 棒等單一固體可植入物劑型施用于受試對(duì)象以提供本發(fā)明的所需藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為。在其他情況中，可以施用單劑型的多劑量單位以提供所 列舉的所述GnRH活性劑的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度，例如，其中多種(兩種或兩種以上)固體可植入物劑型可以被同時(shí)施用、并行施用或者被依 次施用，以提供本發(fā)明的所需藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為。
在本發(fā)明的還有一些方面中，多劑型(每一種劑型表示單一劑量單 位)可被同時(shí)施用、并行施用或者被依次施用，以提供本發(fā)明的所需的 藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為。當(dāng)施用多劑型和/或單位時(shí)，在每一種劑型或單位中的所述GnRH活性劑的實(shí)際劑量可以相同或不同。因此，通過(guò)施用足夠劑量的單劑型和/或劑量單位，或者通過(guò)將含有相同或不同劑量的所述GnRH活性劑的多劑型和/或單位組合，以獲得足以在給定受試對(duì)象中保 持所需血漿濃度的特定劑量，由此在給定的受試對(duì)象中可以達(dá)到任何所 需的GnRH活性劑的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，使所述控釋組分成為多個(gè)擠出固體植入 棒的形式，相對(duì)于所述組合物的總重量，GnRH活性劑的含量為約30重 量％。使用套針型施用裝置將所述植入物皮下施用于受試對(duì)象的基本上 相同或不同的部位。在所述植入物施用于受試對(duì)象后，該植入物留在適 當(dāng)?shù)奈恢?，從而提供至少約48小時(shí)的近似至少約1.5 ng/mL的所述GnRH 分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均C^。在一些受試對(duì)象中，實(shí)施所述方法， 以提供近似至少約2.0 ng/mL以上的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持 續(xù)平均Cw在其他受試對(duì)象中提供至少約2.5 ng/mL以上，在還有一些 受試對(duì)象中，提供至少約3.0ng/mL 5.0ng/mL以上?？梢詫?shí)施所有這些 方法，以在施用后在受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的高血漿水平，在一 些情況中，這些水平可保持至少約1周以上或至少約2周以上，在還有 一些情況中，這些血漿水平可保持至少約1個(gè)月以上、至少約2個(gè)月以 上或者甚至至少約3個(gè)月以上?？梢詧?zhí)行本發(fā)明的任何方法以治療各種疾病和不適，例如，治療與 激素有關(guān)的癌癥(如前列腺癌)；治療子宮內(nèi)膜異位癥；控制雌激素的產(chǎn) 生治療性早熟；治療生殖疾病；等等。在一個(gè)實(shí)施方式中，所配制的控釋組合物包含GnRH活性劑，將其 作為一種或一種以上固體植入物劑型。然后將所述組合物施用于受試對(duì) 象，以使促性腺激素LH或FSH的目標(biāo)血液水平、產(chǎn)量、功能或活性類(lèi) 似于受試對(duì)象的生殖能力最強(qiáng)或接近最強(qiáng)時(shí)(對(duì)于人類(lèi)來(lái)說(shuō)，相當(dāng)于18歲 35歲)的狀況。例如，此時(shí)的LH的正常血液水平約為0 10.0mlU/mL(男
性)和約0.4 mIU/mL 92.9 mlU/mL(女性)(該水平隨生殖周期波動(dòng))。此 時(shí)的FSH的正常血液水平約為2.0 mIU/mL 22.6 mlU/mL(男性)和約 2.9 mIU/mL 29.5 mlU/mL(女性)(該水平也隨生殖周期波動(dòng))。GnRH活性 劑植入物的施用適合于改變促性腺激素LH或FSH的血液水平、產(chǎn)量、 功能或活性，以達(dá)到所需的水平。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所配制的控釋組合物包含GnRH活性劑，將 其作為一種或一種以上固體植入物劑型。然后將所述組合物施用于受試 對(duì)象，以使LH或FSH的目標(biāo)血液水平、產(chǎn)量、功能或活性達(dá)到無(wú)法檢 測(cè)或幾乎無(wú)法檢測(cè)的水平。例如，目前在臨床實(shí)驗(yàn)室中，0.7mlU/mL的 LH和FSH都是無(wú)法檢測(cè)的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所配制的控釋組合物包含GnRH活 性劑，將其作為一種或一種以上固體植入物劑型。然后將所述組合物施 用于受試對(duì)象，以使LH或FSH的目標(biāo)血液水平、產(chǎn)量、功能或活性盡可 能的低，但不存在無(wú)法接受的不利副作用。所述無(wú)法接受的不利副作用是 根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的合理判斷，超過(guò)了治療益處的不利副作用。在這些方法以及其它有關(guān)方法的實(shí)踐中，可以周期性地監(jiān)測(cè)受試對(duì) 象的LH或FSH的血液水平、產(chǎn)量、功能或活性，并且可以滴定測(cè)量或 改變LH/FSH抑制劑的組合、量和劑量方案，以使LH和FSH達(dá)到目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方 式中，GnRH活性劑(例如醋酸亮丙立德)的劑量可以為約0.01 mcg/kg/小 時(shí) 約100mg/kg/天，或者本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本說(shuō)明書(shū)可明顯得到 的其它方案。在這些方法中，受試對(duì)象開(kāi)始可以施用較低的劑量，例如 約0.01mcg/kg/小時(shí)。在約兩周之后，可以測(cè)量LH和FSH的血液水平。 如果LH和FSH的血液水平仍然超過(guò)目標(biāo)水平，則可以增加劑量(例如增 加0.1 mcg/kg/小時(shí))。這種滴定測(cè)量可以重復(fù)進(jìn)行，直到LH或FSH的血 液水平、產(chǎn)量、功能或活性達(dá)到如上述所需的LH或FSH的目標(biāo)血液水 平、產(chǎn)量、功能或活性。例如，可以對(duì)成年雄性受試對(duì)象施用30 mg隨時(shí)間釋放的劑量的醋 酸亮丙立德。將醋酸亮丙立德活性劑包含在生物可降解性的聚合控釋組
分中，以提供控制釋放GnRH活性劑的聚合物劑型。該聚合物組分為包含疏水性組分和親水性組分的共聚物或共混聚合物，并且該聚合物體系 在與水性體系接觸或被浸沒(méi)到水性體系中時(shí)(例如當(dāng)將該組合物植入到受 試對(duì)象中時(shí))不形成水凝膠。將醋酸亮丙立德活性劑加入到聚合物控釋組 分中，以供所述試劑從所述組合物中受控釋放。當(dāng)將所述組合物施用于 受試對(duì)象時(shí)，例如，當(dāng)植入所述組合物時(shí)，該組合物施用于受試對(duì)象后其以受控方式釋放GnRH活性劑,從而提供至少約48小時(shí)的至少約1.5 ng/mL 的所述活性劑的持續(xù)平均Css。所述GnRH活性劑的釋放優(yōu)選以沒(méi)有滯后 期或具有最短滯后期的方式發(fā)生。在這種方式中，亮丙立德可以在數(shù)月 內(nèi)逐漸釋放。兩周以后，可能無(wú)法檢測(cè)受試對(duì)象的LH血液水平，而受試 對(duì)象的FSH血液水平可能約為5 mlU/mL。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以對(duì)受試對(duì)象施用1.88 mg隨時(shí)間釋放的劑 量的醋酸亮丙立德。醋酸亮丙立德活性劑存在于由生物可降解性的聚合 物控釋組分形成的組合物中，以便使GnRH活性劑受控釋放。聚合物為 包含疏水性組分和親水性組分的共聚物或共混聚合物，并且該聚合物體 系在與水性體系接觸或被浸沒(méi)到水性體系中時(shí)，例如將該組合物植入到 受試對(duì)象中時(shí)，不形成水凝膠。當(dāng)將所述組合物施用于受試對(duì)象時(shí)，例 如，當(dāng)植入所述組合物時(shí)，該組合物施用于受試對(duì)象后GnRH活性劑以 受控方式釋放，從而提供至少約48小時(shí)的至少約1.5 ng/mL的所述活性 劑的持續(xù)平均Css。所述GnRH活性劑的釋放優(yōu)選以沒(méi)有滯后期或具有最 短滯后期的方式發(fā)生。在這種方式中，亮丙立德可以在約1個(gè)月內(nèi)逐漸 釋放，并預(yù)期使受試對(duì)象中的LH和FSH的血液水平降低到無(wú)法檢測(cè)的 水平。根據(jù)本說(shuō)明書(shū)的公開(kāi)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員清楚，為了達(dá)到這一 目標(biāo)，亮丙立德活性劑的劑量會(huì)根據(jù)以下因素在不同受試對(duì)象之間有所 改變，所述因素有例如年齡、性別、體重、飲食、正在進(jìn)行治療的疾病、 該疾病的進(jìn)程以及正在施用的其它藥物。本發(fā)明的修改和變更對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是明顯的，并且這些 修改和變更包括在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種控釋組合物，所述組合物含有(a)GnRH分子或GnRH類(lèi)似物；和(b)用于控制所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物從所述組合物中的釋放的控釋組分，其中，當(dāng)所述組合物施用于受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約48小時(shí)的至少約1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物為單劑型。
3. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步為單一劑 量單位。
4. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步為多劑量 單位。
5. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物為多劑型。
6. 如權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物為至 少一種植入物劑型。
7. 如權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述植入物劑型是固體。
8. 如權(quán)利要求7所述的組合物，其中，所述植入物劑型是纖維、針 狀物、棒狀物、薄片狀物、膜狀物、顆粒或微粒。
9. 如權(quán)利要求6 8任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述植入物為整體式。
10. 如權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述植入物劑型是可注射的。
11. 如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述植入物劑型可經(jīng)注射 形成積存物。
12. 如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述植入物劑型可經(jīng)注射 形成固體或半固體植入物。
13. 如權(quán)利要求10 12任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述植入物劑型為球體或微球體。
14. 如權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述控釋組分 包含聚合物材料。
15. 如權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物均勻地分布在所述聚合物材料中。
16. 如權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物涂布有所述聚合物材料。
17. 如權(quán)利要求14 16任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述控釋組分 的所述聚合物材料包含選自由多羥基酸，例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-CO-乙交酯)、聚乳酸、聚乙醇酸以及聚(乳酸-CO-乙醇酸)；聚酐；聚 原酸酯；聚醚酯；聚己內(nèi)酯；聚酯酰胺；聚膦嗪；聚碳酸酯；聚酰胺； 以及它們的共聚物組成的組中的至少一種材料。
18. 如權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述控釋組分 包含非聚合物材料。
19. 如權(quán)利要求1 18任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述控釋組分 使所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物以線性或接近于零級(jí)的釋放動(dòng)力學(xué)釋 放。
20. 如權(quán)利要求1 19任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述GnRH分 子或GnRH類(lèi)似物從所述組合物中無(wú)明顯初始突釋地釋放。
21. 如權(quán)利要求20所述的組合物，其中，在對(duì)受試對(duì)象施用后約 24小時(shí) 48小時(shí)內(nèi)，小于約30%的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物從 所述組合物中釋放。
22. 如權(quán)利要求1 21任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述GnRH分 子或GnRH類(lèi)似物以相對(duì)于所述組合物的總重量至少約20重量X的量存在于所述組合物中。
23. 如權(quán)利要求1 21任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述GnRH分 子或GnRH類(lèi)似物以相對(duì)于所述組合物的總重量至少約30重量％的量存 在于所述組合物中。
24. 如權(quán)利要求1 23任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述GnRH分 子或GnRH類(lèi)似物在所述組合物中的總量為約5 mg 20 mg。
25. 如權(quán)利要求1~24任一項(xiàng)所述的組合物，當(dāng)所述組合物施用于受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約1周的至少約1.5 ng/mL的所述 GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血槳濃度(CJ。
26. 如權(quán)利要求1 24任一項(xiàng)所述的組合物，當(dāng)所述組合物施用于 受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約2周的至少約1.5 ng/mL的所述 GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CJ。
27. 如權(quán)利要求1 24任一項(xiàng)所述的組合物，當(dāng)所述組合物施用于 受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約1個(gè)月的至少約1.5ng/mL的所述 GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CJ。
28. 如權(quán)利要求1 27任一項(xiàng)所述的組合物，當(dāng)所述組合物施用于 受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約48小時(shí)的至少約2.0 ng/mL的所 述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度((^)。
29. 如權(quán)利要求1 27任一項(xiàng)所述的組合物，當(dāng)所述組合物施用于 受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約48小時(shí)的至少約2.5 ng/mL的所 述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。
30. 如權(quán)利要求1 27任一項(xiàng)所述的組合物，當(dāng)所述組合物施用于 受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約48小時(shí)的至少約5.0 ng/mL的所 述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血槳濃度(CQ。
31. 控釋組分在用于GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的受控釋放的組合 物的制造中的應(yīng)用，其中，當(dāng)所述組合物施用于受試對(duì)象時(shí)，所述控釋 組分能提供至少約48小時(shí)的至少約1.5 ng/mL的所述GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CJ。
32. 如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其中，所述組合物為單劑型。
33. 如權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其中，所述組合物進(jìn)一步為單一劑 量單位。
34. 如權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其中，所述組合物進(jìn)一步為多劑量 單位。
35. 如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其中，所述組合物為多劑型。
36. 如權(quán)利要求31 35任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述組合物為至少一種植入物劑型。
37. 如權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中，所述植入物劑型是固體。
38. 如權(quán)利要求37所述的應(yīng)用，其中，所述植入物劑型是纖維、針 狀物、棒狀物、薄片狀物、膜狀物、顆?；蛭⒘?。
39. 如權(quán)利要求36 38任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述植入物為整 體式。
40. 如權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中，所述植入物劑型是可注射的。
41. 如權(quán)利要求40所述的應(yīng)用，其中，所述植入物劑型可經(jīng)注射形 成積存物。
42. 如權(quán)利要求40所述的應(yīng)用，其中，所述植入物劑型可經(jīng)注射形 成固體或半固體植入物。
43. 如權(quán)利要求40 42任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述植入物劑型 為球體或微球體。
44. 如權(quán)利要求31 43任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述控釋組分包 含聚合物材料。
45. 如權(quán)利要求44所述的應(yīng)用，其中，所述GnRH分子或GnRH類(lèi) 似物均勻地分布在所述聚合物材料中。
46. 如權(quán)利要求44所述的應(yīng)用，其中，所述GnRH分子或GnRH類(lèi) 似物涂布有所述聚合物材料。
47. 如權(quán)利要求44 46任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述控釋組分的 所述聚合物材料包含選自由多羥基酸，例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙 交酯-co-乙交酯)、聚乳酸、聚乙醇酸以及聚(乳酸-co-乙醇酸)；聚酐；聚 原酸酯；聚醚酯；聚己內(nèi)酯；聚酯酰胺；聚膦嗪；聚碳酸酯；聚酰胺； 以及它們的共聚物組成的組中的至少一種材料。
48. 如權(quán)利要求31 43任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述控釋組分包 含非聚合物材料。
49. 如權(quán)利要求31 48任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述控釋組分使 所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物以線性或接近于零級(jí)的釋放動(dòng)力學(xué)釋放。
50. 如權(quán)利要求31 49任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述GnRH分子 或GnRH類(lèi)似物從所述組合物中無(wú)明顯初始突釋地釋放。
51. 如權(quán)利要求50所述的應(yīng)用，其中，在對(duì)受試對(duì)象施用后約24小 時(shí) 48小時(shí)內(nèi)，小于約30%的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物從所述組 合物中釋放。
52. 如權(quán)利要求31 51任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述GnRH分子 或GnRH類(lèi)似物以相對(duì)于所述組合物的總重量至少約20重量％的量存在 于所述組合物中。
53. 如權(quán)利要求31 51任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述GnRH分子 或GnRH類(lèi)似物以相對(duì)于所述組合物的總重量至少約30重量％的量存在 于所述組合物中。
54. 如權(quán)利要求31 53任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述GnRH分子 或GnRH類(lèi)似物在所述組合物中的總量為約5 mg 20mg。
55. 如權(quán)利要求31 54任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，當(dāng)所述組合物施 用于受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約1周的至少約1.5 ng/mL的所 述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血槳濃度(C^。
56. 如權(quán)利要求31 54任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，當(dāng)所述組合物施 用于受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約2周的至少約1.5 ng/mL的所 述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血槳濃度(Css)。
57. 如權(quán)利要求31 54任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，當(dāng)所述組合物施 用于受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約1個(gè)月的至少約1.5 ng/mL的 所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(C^)。
58. 如權(quán)利要求31 57任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，當(dāng)所述組合物施 用于受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約48小時(shí)的至少約2.0 ng/mL 的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。
59. 如權(quán)利要求31 57任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，當(dāng)所述組合物施 用于受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約48小時(shí)的至少約2.5 ng/mL 的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。
60. 如權(quán)利要求31 57任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，當(dāng)所述組合物施 用于受試對(duì)象時(shí)，所述組合物能提供至少約48小時(shí)的至少約5.0 ng/mL 的所述GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。
61. —種用于對(duì)受試對(duì)象提供約48小時(shí)以上的GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物的治療有效的血漿水平的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1 24 任一項(xiàng)所述的控釋組合物施用于所述受試對(duì)象，于是在施用后，所述組 合物在所述受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的至少約1.5 ng/mL的所述 GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(<^)。
62. —種用于對(duì)受試對(duì)象提供約1周以上的GnRH分子或GnRH類(lèi) 似物的治療有效的血漿水平的方法，所述方法包括將權(quán)利要求25所述的 控釋組合物施用于所述受試對(duì)象，于是在施用后，所述組合物在所述受 試對(duì)象中提供至少約1周的至少約1.5 ng/mL的所述GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。
63. —種用于對(duì)受試對(duì)象提供約2周以上的GnRH分子或GnRH類(lèi) 似物的治療有效的血漿水平的方法，所述方法包括將權(quán)利要求26所述的 控釋組合物施用于所述受試對(duì)象，于是在施用后，所述組合物在所述受 試對(duì)象中提供至少約2周的至少約1.5 ng/mL的所述GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CJ。
64. —種用于對(duì)受試對(duì)象提供約1個(gè)月以上的GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物的治療有效的血漿水平的方法，所述方法包括將權(quán)利要求27所述 的控釋組合物施用于所述受試對(duì)象，于是在施用后，所述組合物在所述 受試對(duì)象中提供至少約1個(gè)月的至少約1.5 ng/mL的所述GnRH分子或 GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。
65. —種用于對(duì)受試對(duì)象提供約48小時(shí)以上的GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物的治療有效的血漿水平的方法，所述方法包括將權(quán)利要求28所述 的控釋組合物施用于所述受試對(duì)象，于是在施用后，所述組合物在所述 受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的至少約2.0 ng/mL的所述GnRH分子或 GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。
66. —種用于對(duì)受試對(duì)象提供約48小時(shí)以上的GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物的治療有效的血漿水平的方法，所述方法包括將權(quán)利要求29所述 的控釋組合物施用于所述受試對(duì)象，于是在施用后，所述組合物在所述受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的至少約2.5 ng/mL的所述GnRH分子或 GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CJ。
67. —種用于對(duì)受試對(duì)象提供約48小時(shí)以上的GnRH分子或GnRH 類(lèi)似物的治療有效的血漿水平的方法，所述方法包括將權(quán)利要求29所述 的控釋組合物施用于所述受試對(duì)象，于是在施用后，所述組合物在所述 受試對(duì)象中提供至少約48小時(shí)的至少約5.0 ng/mL的所述GnRH分子或 GnRH類(lèi)似物的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Q》。
全文摘要
本發(fā)明提供用于控制釋放GnRH分子或GnRH類(lèi)似物的控釋組合物、控釋組分在所述組合物的制造中的應(yīng)用、所述組合物的制造方法以及使用所述組合物的方法。所述組合物包含作為活性劑的GnRH分子或GnRH類(lèi)似物以及用于控制GnRH分子或GnRH類(lèi)似物從組合物中釋放的控釋組分。所述組合物施用于受試對(duì)象時(shí)提供至少約48小時(shí)的至少約1.5ng/mL的活性劑的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(C_SS)。當(dāng)所制造的組合物施用于受試對(duì)象時(shí)，控釋組分能夠提供至少約48小時(shí)的至少約1.5ng/mL的C_SS。控釋組分可包含聚合物材料和/或非聚合物材料。該組合物施用于(例如植入)受試對(duì)象時(shí)，組合物以受控方式釋放活性劑。優(yōu)選的聚合物材料是PLG或PLG的共聚物以及諸如甲氧基PEG等PEG衍生物。優(yōu)選的非聚合物材料可以為SAIB。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101163464SQ200480044848
公開(kāi)日2008年4月16日 申請(qǐng)日期2004年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者約翰·W·吉布森, 詹姆斯·E·布朗 申請(qǐng)人:杜雷科特公司