專利名稱：阿片樣物質(zhì)遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及其施用方法，更具體而言，涉及基于阿片樣物質(zhì)的止痛劑及其施用方法。
背景技術(shù)：
阿片樣物質(zhì)是現(xiàn)有的最古老藥物之一，且一直是主要的控制疼痛的物質(zhì)。最初的阿片樣物質(zhì)阿片來自罌粟植物?！鞍⑵瑒笔前⑵奶烊谎苌?，包括嗎啡、美沙酮和海洛因。“阿片樣物質(zhì)”是一類范圍更寬的藥物，包括阿片、阿片劑以及具有與阿片相同的藥理學(xué)效應(yīng)的合成藥物。通常使用的合成類阿片樣物質(zhì)包括杜冷丁、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。
現(xiàn)認(rèn)為阿片樣物質(zhì)通過結(jié)合脊髓和腦以及外周組織中的mu受體發(fā)揮作用。與mu受體結(jié)合誘發(fā)了廣泛的藥理學(xué)效應(yīng)，包括諸如痛覺喪失等治療作用，在不同的情況下可能被認(rèn)為是副作用或治療作用，包括鎮(zhèn)靜以及減少腸道動(dòng)力，副作用有惡心、嘔吐、尿潴留、瘙癢(pruritis)、呼吸減緩、成癮和毒性如嚴(yán)重呼吸減緩、意識(shí)喪失和死亡等。
阿片樣物質(zhì)在許多方面相互有差異，包括它們的遞送途徑、它們的物化組成、它們的藥物吸收速率、它們的藥動(dòng)學(xué)及它們的藥效學(xué)。阿片樣物質(zhì)的非侵入性遞送途徑包括口服、直腸、透皮、透粘膜以及經(jīng)吸入施用。阿片樣物質(zhì)的侵入性遞送途徑包括靜脈注射、肌肉注射、硬膜外注射、脊椎注射以及關(guān)節(jié)注射。靜脈注射時(shí)，某些阿片樣物質(zhì)迅速進(jìn)入腦和脊髓并由此極快的發(fā)揮藥效(例如，阿芬太尼和瑞芬太尼)，而其它一些被緩慢吸收至作用位點(diǎn)并具有極慢起效的藥物作用(例如嗎啡)。相似的，對(duì)于某些阿片樣物質(zhì)，由于非常迅速的代謝，藥物作用時(shí)間很短暫(例如瑞芬太尼)，而另一些阿片樣物質(zhì)可能具有非常慢的代謝并因而延長了作用時(shí)間(例如美沙酮)。就藥效學(xué)而言，阿片樣物質(zhì)的效力跨越約5個(gè)數(shù)量級(jí)，從諸如卡芬太尼和埃托啡(均用于麻醉大象)等非常強(qiáng)效的阿片樣物質(zhì)到諸如美沙酮和嗎啡等效力相對(duì)較弱的藥物。阿片樣物質(zhì)的等價(jià)效力(測定為“治療等效比”)在文獻(xiàn)中已經(jīng)良好地建立，且將患者治療方案從一種阿片樣物質(zhì)改變成另一種時(shí)經(jīng)常使用。
盡管存在這些差異，所有的阿片樣物質(zhì)都同樣有可能導(dǎo)致極度痛覺喪失和因缺氧導(dǎo)致極度毒性，后者可能是致死的。由于有缺氧的危險(xiǎn)，醫(yī)師不愿使用適當(dāng)劑量的阿片樣物質(zhì)治療急性和慢性疼痛。結(jié)果造成無數(shù)有可能被提供更好疼痛控制的患者接受了不足劑量的阿片樣物質(zhì)。相反的，即使衛(wèi)生保健組織采取了可理解的謹(jǐn)慎步驟處理疼痛，每年仍有許多患者死于阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的通氣減緩。
疼痛是非常不確定和非常主觀的。不同的患者對(duì)阿片樣物質(zhì)的反應(yīng)不同。結(jié)果造成不同的患者需要不同量的止痛劑控制疼痛。因此需要允許患者改變他們所接受的止痛劑的量。
一種更好的調(diào)節(jié)患者阿片樣物質(zhì)用量的嘗試是引入“患者控制的止痛”(″PCA″)(Ballantyne JC，et al. Postoperative patient-controlled analgesiaMeta-analyses ofinitial randomized control trials.J Clin Anesth 19935182-193.)。利用PCA系統(tǒng)，在給藥前患者必須是清醒的，且必須起動(dòng)遞送裝置以接收更多的阿片樣物質(zhì)。如果患者施用了過量阿片樣物質(zhì)，那時(shí)患者就會(huì)變得無意識(shí)且要求更多的藥物。以此方式，PCA系統(tǒng)利用了阿片樣物質(zhì)的副作用-鎮(zhèn)靜-來限制阿片樣物質(zhì)的給藥量。使用PCA系統(tǒng)的一個(gè)問題是藥物在患者請(qǐng)求后迅速注射(通常，藥物的施用時(shí)間框在1分鐘之內(nèi))，且因?yàn)樽铑l繁使用于PCA中的藥物是嗎啡，一種從血漿緩慢轉(zhuǎn)移至作用位點(diǎn)的藥物，這造成患者請(qǐng)求藥物和藥物止痛作用之間的延遲。這種延遲的結(jié)果是當(dāng)?shù)谝淮巫⑸涞陌⑵瑯游镔|(zhì)的藥效水平仍在上升時(shí)患者經(jīng)常請(qǐng)求了第二次(或第三次)用藥。PCA系統(tǒng)包括一個(gè)“鎖定”期(通常是5分鐘)，幫助防止當(dāng)阿片樣物質(zhì)藥效仍在增加時(shí)患者施用更多的阿片樣物質(zhì)。鎖定期通常是由衛(wèi)生保健提供者控制、限定或編程，而已有許多案例由于使用者錯(cuò)誤或不注意編程鎖定期導(dǎo)致患者死亡?；颊咭渤３Ｓ捎阪i定而感到失望，因?yàn)樗鼫p少了患者對(duì)用藥的控制。PCA的其它缺點(diǎn)包括侵入性非胃腸道施用(靜脈注射)以及昂貴的灌流泵，由此PCA限制在由住院患者使用。
第二種更好的調(diào)控患者對(duì)阿片樣物質(zhì)用藥量的嘗試是在分娩相關(guān)的陣痛期間自我施加氧化亞氮。氧化亞氮面罩在宮縮期被戴到患者的臉上，而當(dāng)達(dá)到適當(dāng)止痛效果時(shí)再從臉上取下。不過，這種裝置是通過滴定到止痛效果而不被用作是保險(xiǎn)裝置，因?yàn)槔么耸┘酉到y(tǒng)過量施用氧化亞氮不是一個(gè)重要的問題。此外，氧化亞氮是一種需要巨大鋼桶貯存以及復(fù)雜遞送系統(tǒng)進(jìn)行施用的氣體。因此，使用氧化亞氮主要局限于醫(yī)院環(huán)境而不適于流動(dòng)患者。另外有關(guān)氧化亞氮的潛在問題涉及它的低效力由此必須施用氧氣中的高濃度(超過50％)的氧化亞氮，從而可能造成缺氧。
本發(fā)明試圖利用阿片樣物質(zhì)的兩種生理反應(yīng)鎮(zhèn)靜和通氣減緩，來限制患者接受阿片樣物質(zhì)的總劑量。以此方式，本發(fā)明試圖提高阿片樣物質(zhì)藥物遞送的安全性，超過利用PCA或其它現(xiàn)存阿片樣物質(zhì)遞送方法目前所達(dá)到的安全性，后者只利用單一副作用來限制患者接收危險(xiǎn)的高水平阿片樣物質(zhì)藥物作用。本發(fā)明還通過排除對(duì)目前PCA系統(tǒng)中所需的“鎖定期”的需要以及消除其中的挫折感和使用者錯(cuò)誤的可能性改進(jìn)了鎮(zhèn)靜的用途。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明第一方面提供一種阿片樣物質(zhì)制劑，其用于向患者提供止痛而避免毒性的方法；所述方法包括用肺部藥物遞送裝置連續(xù)吸入所述制劑產(chǎn)生止痛，并在獲得滿意的止痛效果或產(chǎn)生副作用時(shí)停止吸入；使所述肺部藥物遞送裝置適合在肺部以有效速率沉積所述制劑顆粒；所述制劑包含有效量的至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)和至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)以及藥用可接受載體，選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型使得在吸入期間在所述副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛效果，并且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不會(huì)達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作而停止吸入以避免中毒。
在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇所述制劑中每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得在副作用發(fā)作時(shí)最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不低于66％或不低于80％的最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度。
在另一實(shí)施方案中，所述制劑中至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)是芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼或瑞芬太尼。
在另一實(shí)施方案中，所述至少一種持續(xù)作用阿片樣物質(zhì)是嗎啡、嗎啡-6-葡糖酸苷、美沙酮、氫嗎啡酮、度冷丁、包裹于生物相容載體中延遲藥物在肺表面釋放的阿片樣物質(zhì)、或脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)。所述脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)可以是脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
在一個(gè)實(shí)施方案中，阿片樣物質(zhì)制劑的總阿片樣物質(zhì)濃度是250-1500mcg/ml。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑中的阿片樣物質(zhì)由游離的芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼組成。
在一個(gè)實(shí)施方案中，游離芬太尼與脂質(zhì)體包裹芬太尼的濃度比例是1∶5至2∶1。
在另一實(shí)施方案中，游離芬太尼與脂質(zhì)體包裹芬太尼的濃度比例是大約2∶3。
在另一實(shí)施方案中，阿片樣物質(zhì)制劑包含100-750mcg/ml濃度的游離芬太尼。
在另一實(shí)施方案中，阿片樣物質(zhì)制劑包含250-1500mcg/ml濃度的脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
在另一實(shí)施方案中，阿片樣物質(zhì)制劑的總阿片樣物質(zhì)濃度約為500mcg/ml，游離芬太尼的濃度約為200mcg/ml，而脂質(zhì)體包裹的芬太尼濃度約為300mcg/ml。
在另一實(shí)施方案中，制劑包含兩種或更多種不同的阿片樣物質(zhì)，不包括其中僅有兩種阿片樣物質(zhì)是游離芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼的制劑。
在另一實(shí)施方案中，制劑中的阿片樣物質(zhì)由阿芬太尼和嗎啡組成。
在另一實(shí)施方案中，制劑包含濃度為300-6700mcg/ml的阿芬太尼。
在另一實(shí)施方案中，制劑包含濃度為650-13350mcg/ml的嗎啡。
本發(fā)明的另一方面是施用阿片樣物質(zhì)制劑使患者止痛同時(shí)避免中毒的方法，包括以下步驟用適于以有效速率將制劑的氣溶膠顆粒遞送入肺的肺部藥物遞送裝置連續(xù)吸入制劑以止痛；和在達(dá)到滿意的止痛效果或副作用發(fā)作時(shí)停止吸入；其中制劑包含有效量的至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)和藥用可接受載體；選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型以及顆粒的有效遞送速率，使得在吸入期間在所述副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不會(huì)達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑由肺部藥物遞送裝置以1-5微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑分配。
在另一實(shí)施方案中，制劑通過肺部藥物遞送裝置以1-3微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑分配。
在另一實(shí)施方案中，制劑通過肺部藥物遞送裝置以1.5-2微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑分配。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是一種方法，其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得副作用發(fā)作時(shí)的最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不低于最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度的66％或80％。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是一種方法，其中所述至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)選自芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼的方法。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是一種方法，進(jìn)一步包含有效量的至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)以提供持續(xù)減輕痛苦，其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得吸入期間在所述副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不會(huì)達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒。
另一實(shí)施方案是一種方法，其中所述至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)選自嗎啡、嗎啡-6-葡糖酸苷、美沙酮、氫嗎啡酮、度冷丁、包裹于生物相容載體中延遲藥物在肺表面釋放的阿片樣物質(zhì)以及脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)。
另一實(shí)施方案是其中脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)是脂質(zhì)體包裹芬太尼的方法。
另一實(shí)施方案是其中至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)選自嗎啡和脂質(zhì)體包裹芬太尼的方法。
另一實(shí)施方案是其中所述制劑中的阿片樣物質(zhì)由游離芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼組成的方法。
另一實(shí)施方案是其中游離芬太尼與脂質(zhì)體包裹芬太尼的濃度比例為1∶5-2∶1的方法。
另一實(shí)施方案是其中游離態(tài)芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼的濃度比例約為2∶3的方法。
另一實(shí)施方案是其中總阿片樣物質(zhì)濃度為250-1500mcg/ml的方法。
另一實(shí)施方案是其中制劑含有濃度為100-750mcg/ml游離芬太尼的方法。
另一實(shí)施方案是其中制劑含有濃度為250-1500mcg/ml脂質(zhì)體包裹芬太尼的方法。
另一實(shí)施方案是其中總阿片樣物質(zhì)濃度約為500mcg/ml、游離芬太尼濃度約為200mcg/ml和脂質(zhì)體包裹芬太尼濃度約為300mcg/ml的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間游離芬太尼以4-50mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間游離芬太尼以10-20mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間游離芬太尼以約15mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間脂質(zhì)體包裹芬太尼以5-150mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間脂質(zhì)體包裹芬太尼以10-90mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間脂質(zhì)體包裹芬太尼以15-60mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間脂質(zhì)體包裹芬太尼以20-45mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以5-200mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以10-40mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以30-35mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是一種方法，其中制劑包含兩種或更多種不同阿片樣物質(zhì)，不包括其中僅有的兩種阿片樣物質(zhì)是游離芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼的制劑，另一實(shí)施方案是其中經(jīng)50-500次吸入進(jìn)行施用的方法。
另一實(shí)施方案是其中制劑中的阿片樣物質(zhì)由阿芬太尼和嗎啡組成的方法。
另一實(shí)施方案是其中制劑含有濃度為300-6700mcg/ml阿芬太尼的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間阿芬太尼以100-500mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間阿芬太尼以約250mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中制劑含有濃度為650-13350mcg/ml嗎啡的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間嗎啡以100-2000mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間嗎啡以200-1000mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間嗎啡以約500mcg/分鐘的速度沉積于肺部的方法。
本發(fā)明的另一方面是阿片樣物質(zhì)的副作用用于預(yù)防阿片樣物質(zhì)中毒的用途。
本發(fā)明的另一方面是含有使患者止痛的阿片樣物質(zhì)制劑的肺部藥物遞送裝置，其包括含有上述制劑的容器；與容器連接的出口；與容器相連的手段，用于通過有意識(shí)患者努力的動(dòng)作并以有效速率將所述制劑的顆粒通過所述出口并分配入肺部，由此在吸入期間在阿片樣物質(zhì)副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛的效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不會(huì)達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒。
本發(fā)明的另一方面是含有使患者止痛的阿片樣物質(zhì)制劑的肺部藥物遞送裝置，所述裝置包括含有制劑的容器，所述制劑包含有效量的至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)和藥用可接受載體；與容器連接的出口；與容器相連的手段，用于將所述制劑通過所述出口并分配入肺部，所述手段需要有意識(shí)的患者用力驅(qū)動(dòng)；其中選定每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型以及所述顆粒的有效遞送速率，使得在吸入期間在阿片樣物質(zhì)副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛的效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不會(huì)達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒。
另一實(shí)施方案是一種裝置，進(jìn)一步包含遞送速率控制手段以限制制劑分配速率低于選定閾值。
另一實(shí)施方案是一種裝置，其中出口包含開孔，為了分配制劑所述開孔必須被患者嘴唇密封。
另一實(shí)施方案是其中分配器由呼吸驅(qū)動(dòng)的裝置。
另一實(shí)施方案是其中顆粒具有1-5微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑的裝置。
另一實(shí)施方案是其中所述顆粒具有1-3微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑的裝置。
另一實(shí)施方案是其中所述顆粒具有1.5-2微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑的裝置。
另一實(shí)施方案是一種裝置，其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得副作用發(fā)作時(shí)的最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不低于最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度的66％。
另一實(shí)施方案是一種裝置，其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得副作用發(fā)作時(shí)的最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不低于最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度的80％。
另一實(shí)施方案是其中至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)選自芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼的裝置。
另一實(shí)施方案是一種裝置，進(jìn)一步包含有效量的至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)以持續(xù)減輕痛苦，其中選擇制劑中每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得在吸入期間在阿片樣物質(zhì)副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛的效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不會(huì)達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒。
另一實(shí)施方案是一種裝置，其中至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)選自嗎啡、嗎啡-6-葡糖酸苷、美沙酮、氫嗎啡酮、度冷丁、包裹于生物相容載體中延遲藥物在肺表面釋放的阿片樣物質(zhì)或脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)。
另一實(shí)施方案是其中脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)是脂質(zhì)體包裹的芬太尼的裝置。
另一實(shí)施方案是其中至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)選自嗎啡和脂質(zhì)體包裹的芬太尼的裝置。
另一實(shí)施方案是其中所述制劑中的阿片樣物質(zhì)是由游離芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼組成的裝置。
另一實(shí)施方案是其中游離芬太尼與脂質(zhì)體包裹芬太尼濃度比例為1∶5-2∶1的裝置。
另一實(shí)施方案是其中游離芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼的濃度比例約為2∶3的裝置。
另一實(shí)施方案是其中總阿片樣物質(zhì)濃度為250-1500mcg/ml的裝置。
另一實(shí)施方案是其中所述制劑含有濃度為100-750mcg/ml游離芬太尼的裝置。
另一實(shí)施方案是其中所述制劑含有濃度為250-1500mcg/ml脂質(zhì)體包裹芬太尼的裝置。
另一實(shí)施方案是其中總阿片樣物質(zhì)濃度約為500mcg/ml、游離芬太尼濃度約為200mcg/ml和脂質(zhì)體包裹芬太尼濃度約為300mcg/ml的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間游離芬太尼以4-50mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間游離芬太尼以10-20mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間游離芬太尼以約15mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以5-150mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以10-90mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以15-60mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以20-45mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以5-200mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以10-40mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以30-35mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是一種裝置，其中所述制劑含有兩種或更多種不同阿片樣物質(zhì)，不包括其中僅有的兩種阿片樣物質(zhì)是游離芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼的制劑。
另一實(shí)施方案是其中所述制劑中的阿片樣物質(zhì)由阿芬太尼和嗎啡組成的裝置。
另一實(shí)施方案是其中所述制劑含有濃度為300-6700mcg/ml阿芬太尼的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間阿芬太尼以100-500mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間阿芬太尼以約250mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中制劑含有濃度為650-13350mcg/ml嗎啡的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間嗎啡以100-2000mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間嗎啡以200-1000mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中吸入期間嗎啡以約500mcg/分鐘的速度沉積于肺部的裝置。
另一實(shí)施方案是其中每次吸入分配器分配0.2％-1％制劑的裝置。
本發(fā)明的另一方面是阿片樣物質(zhì)施用藥盒，包含上述肺部藥物遞送裝置；和所述裝置的使用說明，其包括使用所述裝置連續(xù)吸入制劑并在達(dá)到滿意的止痛效果或副作用發(fā)作時(shí)停止吸入的步驟。
本發(fā)明的另一方面是阿片樣物質(zhì)施用藥盒，包含含有效量的至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)和藥用可接受載體的制劑；肺部藥物遞送裝置，其中包含容器、與容器連接的出口、與容器連接的由患者用力動(dòng)作以有效速率將其中所含制劑顆粒通過所述出口分配并進(jìn)入肺部的手段，使得在吸入期間在阿片樣物質(zhì)副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛的效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不會(huì)達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒；和所述裝置的使用說明，其包括步驟有用制劑填充該容器，用所述裝置連續(xù)吸入制劑，并在達(dá)到滿意的止痛效果或副作用發(fā)作時(shí)停止吸入。
另一實(shí)施方案是阿片樣物質(zhì)施用藥盒，其中所述制劑包含有效量的至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)。
本發(fā)明的另一方面是用于向患者提供止痛的方法中的阿片樣物質(zhì)制劑，包含150-250mcg/ml游離芬太尼；200-400mcg/ml脂質(zhì)體包裹的芬太尼；和藥用可接受載體。
本發(fā)明的另一方面是用于通過肺部施用途徑向患者提供止痛的方法中的阿片樣物質(zhì)制劑，其包含兩種或更多種不同的阿片樣物質(zhì)，不包括其中僅有的兩種阿片樣物質(zhì)是芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼的制劑；藥用可接受載體。
依照本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供本發(fā)明制劑用于向患者提供止痛的用途以及用于制備提供止痛的藥物的用途。
依照本發(fā)明有用的藥物制劑和施用參數(shù)可由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于已知的藥理學(xué)數(shù)據(jù)以及通過本文所述藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)模型確定。這種模型意在確保在副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛效果，以及副作用肯定在毒性發(fā)作前出現(xiàn)，并確保一旦患者停止吸入所述制劑，血漿中總阿片樣物質(zhì)濃度就不會(huì)繼續(xù)升高至中毒水平。


圖1是代表計(jì)算機(jī)模擬鎮(zhèn)靜模型的流程圖。
圖2是代表計(jì)算機(jī)模擬通氣減緩(ventilatory depression)模型的流程圖。
圖3是代表計(jì)算機(jī)模擬吸入裝置模型的流程圖。
圖4是代表對(duì)通過肺部途徑施用于患者的阿片樣物質(zhì)藥物動(dòng)力學(xué)特征所作的計(jì)算機(jī)模擬模型的流程圖。
圖5A和5B合起來是代表StellaTM計(jì)算機(jī)模擬施用單一阿片樣物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)的流程圖。圖5A顯示模擬的裝置模型和藥物動(dòng)力學(xué)模型方面，圖5B顯示模擬的通氣減緩模型和鎮(zhèn)靜模型方面。
圖6是顯示圖5A和5B的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬輸出值的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型禁用)，表示為吸入裝置內(nèi)和患者肺中阿片樣物質(zhì)量的時(shí)間曲線。
圖7是顯示圖5A和5B中StellaTM計(jì)算機(jī)模擬通氣減緩的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型禁用)。
圖8是顯示圖5A和5B的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中吸入裝置內(nèi)和患者肺內(nèi)阿片樣物質(zhì)量的時(shí)間進(jìn)程曲線圖(通氣減緩模型啟用，鎮(zhèn)靜模型禁用)。
圖9是顯示圖5A和5B的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中通氣減緩的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩模型啟用，鎮(zhèn)靜模型禁用)。
圖10是顯示圖5A和5B的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中吸入裝置內(nèi)和患者肺內(nèi)阿片樣物質(zhì)量的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。
圖11是顯示圖5A和5B的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中通氣減緩的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。
圖12是代表施加兩種阿片樣物質(zhì)的計(jì)算機(jī)模擬模型的流程圖。
圖13A、13B和13C合起來是代表施加兩種阿片樣物質(zhì)的藥物動(dòng)力學(xué)的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬的流程圖。
圖14是顯示圖13A、13B和13C的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬輸出值的曲線圖，表示為吸入裝置中和患者肺內(nèi)的阿片樣物質(zhì)總量的時(shí)間曲線(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。
圖15是顯示圖13A、13B和13C的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中作用位點(diǎn)處每種阿片樣物質(zhì)濃度和總阿片樣物質(zhì)濃度的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。
圖16是顯示圖13A、13B和13C的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中阿片樣物質(zhì)遞送期間和之后通氣減緩的時(shí)間進(jìn)程曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。
圖17A、17B和17C合起來是代表施加兩種阿片樣物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬的流程圖，其中被施加的兩種阿片樣物質(zhì)是阿芬太尼和嗎啡。圖17A和17B顯示模擬的裝置模型和藥效學(xué)模型方面，而圖17C顯示模擬的通氣減緩模型、鎮(zhèn)靜模型以及雙藥物模型方面。
圖18是顯示圖17A、17B和17C的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中作用位點(diǎn)處阿芬太尼、嗎啡和組合阿片樣物質(zhì)的濃度的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。
圖19是顯示圖17A、17B和17C的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中通氣減緩的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。
圖20是顯示相對(duì)于施用阿片樣物質(zhì)的患者血漿內(nèi)阿片樣物質(zhì)用藥濃度最終值的血漿內(nèi)阿片樣物質(zhì)最大濃度的曲線圖。圖20A顯示通過肺部途徑聯(lián)合施用芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼的患者。圖20B顯示靜脈注射芬太尼的患者。
圖21是顯示通過肺部途徑聯(lián)合施用芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼的患者中達(dá)到副/毒作用的時(shí)間相對(duì)于因?yàn)楦弊饔煤投拘宰饔媒K止用藥的時(shí)間的曲線圖。
圖22是顯示副作用對(duì)毒性作用統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性的表。
具體實(shí)施例方式
在此申請(qǐng)中，以下術(shù)語具有下述含義“止痛作用”或“痛覺喪失”意味著由于藥物作用而造成疼痛減輕。
“藥物遞送譜”指藥物作用位點(diǎn)處藥物濃度隨時(shí)間的變化，通過向患者施用藥物的量和速率以及將吸入劑量與肺、血漿中和藥物作用位點(diǎn)處濃度關(guān)聯(lián)的藥動(dòng)學(xué)來測量。
“缺氧”是施用阿片樣物質(zhì)的毒性作用，在此申請(qǐng)中被定義為血氧濃度降低到低于90％的飽和度。
“通氣減緩”指空氣進(jìn)入肺的速率、呼吸容量和/或流速降低。通氣減緩可能表現(xiàn)為暈眩、呼吸短促或呼吸速率減緩。“阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的通氣減緩”指由于阿片樣物質(zhì)在藥物作用位點(diǎn)的作用所引起的通氣減緩。
“鎮(zhèn)靜”指阿片樣物質(zhì)引起的專注度、精神知覺、注意力和意識(shí)狀態(tài)的減弱，并表現(xiàn)為乏力(肌肉疲勞)、缺乏主動(dòng)行為、無生氣、嗜睡和睡眠。“阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜“指由阿片樣物質(zhì)在藥物作用位點(diǎn)的作用所引起的鎮(zhèn)靜表現(xiàn)。
“快速起效”，當(dāng)用于描述藥物制劑時(shí)，意味著該制劑在血漿阿片樣物質(zhì)濃度升高后迅速具有止痛效果?！翱焖倨鹦У陌⑵瑯游镔|(zhì)”是在施用5分鐘內(nèi)具有止痛效果的阿片樣物質(zhì)。
“持續(xù)作用”意味著制劑的止痛效果能持續(xù)數(shù)小時(shí)以上?！俺掷m(xù)作用的阿片樣物質(zhì)”指止痛作用持續(xù)2小時(shí)以上的阿片樣物質(zhì)。
“副作用”指阿片樣物質(zhì)不止痛或有毒的作用。例如，嚴(yán)重的通氣減緩是阿片樣物質(zhì)中毒的一個(gè)例子，而輕度的通氣減緩和鎮(zhèn)靜則不被認(rèn)為是阿片樣物質(zhì)中毒的癥狀，而是阿片樣物質(zhì)的副作用。
“作用位點(diǎn)”指患者內(nèi)實(shí)質(zhì)的或假想的藥物作用位點(diǎn)?！白饔梦稽c(diǎn)”可以是身體的某一區(qū)隔，諸如腦、肝或脾，或者可以是基于相關(guān)性和藥動(dòng)學(xué)模型的理論和未知的位置。例如，已知阿片樣物質(zhì)部分在脊髓的膠狀質(zhì)內(nèi)發(fā)揮其止痛作用，因此這是阿片樣物質(zhì)止痛作用的位點(diǎn)。阿片樣物質(zhì)在作用位點(diǎn)的濃度可以通過直接測量或通過使用藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)模型確定。
“有效量”指達(dá)到止痛效果所需要的藥物量。
“質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑”指氣溶膠的空氣動(dòng)力學(xué)直徑，使得所有顆粒累計(jì)質(zhì)量的一半包含于具有更小(或更大)直徑的顆粒中，且其中空氣動(dòng)力學(xué)直徑被定義為與所測量顆粒具有相同重力沉降速度的單位密度球體的直徑。
“呼吸速率”指每單位時(shí)間內(nèi)呼吸的次數(shù)。
“滴定至發(fā)揮作用”指施加阿片樣物質(zhì)直至患者感到滿意的止痛效果，然后停止施加阿片樣物質(zhì)。
“滴定至發(fā)揮副作用”指施加阿片樣物質(zhì)直至感受到副作用，然后停止施用。停止施用可能是主動(dòng)的(例如，在感到瞌睡、暈?；驓獯贂r(shí)指導(dǎo)患者停止施用阿片樣物質(zhì))或被動(dòng)的(例如，當(dāng)由于通氣減緩或鎮(zhèn)靜造成患者不再能呼吸有效劑量的阿片樣物質(zhì)時(shí))。
術(shù)語“毒性”、“毒性作用”和“阿片樣物質(zhì)毒性”指導(dǎo)致患者有死亡危險(xiǎn)的阿片樣物質(zhì)的作用。例如，阿片樣物質(zhì)通常產(chǎn)生對(duì)患者很少有危險(xiǎn)的輕度通氣減緩。這不被認(rèn)為是阿片樣物質(zhì)毒性的例子。不過，嚴(yán)重的通氣減緩有引起缺氧、意識(shí)喪失和死亡的危險(xiǎn)。因此，嚴(yán)重的通氣減緩是阿片樣物質(zhì)毒性的一個(gè)例子，而輕微的通氣減緩不被認(rèn)為是阿片樣物質(zhì)毒性的標(biāo)志。
本發(fā)明是關(guān)于患者自我施用阿片樣物質(zhì)的用途。本發(fā)明利用阿片樣物質(zhì)的副作用來自我調(diào)節(jié)給予患者的阿片樣物質(zhì)的量，從而調(diào)整劑量以滿足患者的止痛需求，同時(shí)又避免中毒和死亡。
在患者感覺疼痛的時(shí)候開始使用本發(fā)明。對(duì)于輕度至中度疼痛而言有許多治療方式是合適的，但阿片樣物質(zhì)是中度至重度疼痛的主要治療方法。在中度或重度疼痛的時(shí)候，患者或患者的護(hù)理提供人打開阿片樣物質(zhì)液體溶液或乳液的預(yù)填充管。將所述液體加入噴霧器中。
然后將噴霧器放到口中，并用手保持于該處。噴霧器不用帶子附著在臉上，因?yàn)檫@妨礙了自我限制的工作機(jī)制。
伴隨著每一次呼吸，噴霧器釋放小量的液態(tài)阿片樣物質(zhì)作為氣溶膠。所述氣溶膠經(jīng)過患者的口腔進(jìn)入氣管和肺，在那里氣溶膠化阿片樣物質(zhì)會(huì)沉積下來。
在整篇專利申請(qǐng)中，噴霧器也被稱為吸入器或氣溶膠肺部藥物遞送裝置。吸入器可以指噴霧器或者指與壓縮空氣或氧氣源組合的噴霧器，或者任何其它產(chǎn)生氣溶膠的裝置用于經(jīng)肺部途徑施用藥物。氣溶膠肺部藥物遞送裝置指允許使物質(zhì)氣溶膠化以遞送入肺的任意裝置。多種噴霧器技術(shù)是本領(lǐng)域所已知的和可用的。
阿片樣物質(zhì)藥物作用起效的速率被認(rèn)為是受阿片樣物質(zhì)進(jìn)入肺的速度、吸收進(jìn)入全身循環(huán)的速率和阿片樣物質(zhì)穿越血腦屏障的速率控制的。某些阿片樣物質(zhì)，諸如阿芬太尼和瑞芬太尼等，穿越血腦屏障非常迅速，并因此非常迅速的開始發(fā)揮藥物作用。其它的阿片樣物質(zhì)，諸如嗎啡和嗎啡-6-葡萄糖苷酸等，穿越血腦屏障非常緩慢，并因此產(chǎn)生緩慢起始但持久的作用。
當(dāng)阿片樣物質(zhì)穿越血腦屏障的時(shí)候，它開始在藥物作用位點(diǎn)發(fā)揮作用。盡管在某些情況下，患者可能感受到不同的效果，但是通常，當(dāng)阿片樣物質(zhì)的濃度升高的時(shí)候，所感受到的效果依次是止痛作用、副作用和毒性作用。
通氣減緩是受阿片樣物質(zhì)(減緩?fù)?和二氧化碳(增加通氣)的相反作用上下調(diào)節(jié)的。這一反饋循環(huán)過程如下最初阿片樣物質(zhì)減緩?fù)?。由于患者不再呼出同樣多的二氧化碳，所以患者血液中的二氧化碳水平上升。隨著二氧化碳增加，它刺激通氣，部分抵消了阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的通氣減緩。阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的通氣減緩必須反應(yīng)非常迅速，使得當(dāng)患者吸入阿片樣物質(zhì)時(shí)它即可發(fā)生，從而限制所吸入的阿片樣物質(zhì)的量。不過，它又必須不是太迅速反應(yīng)，以致于在二氧化碳有機(jī)會(huì)升高并抵消阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的通氣減緩之前使患者處于中毒作用的危險(xiǎn)之中。
每分鐘患者吸入阿片樣物質(zhì)的量是與該分鐘內(nèi)的通氣量成比例的。隨著呼吸被減緩，阿片樣物質(zhì)運(yùn)送入肺的速率成比例的減慢。以此方式，運(yùn)送速率由于通氣減緩而減慢，降低了患者自我施加有毒劑量阿片樣物質(zhì)的能力。由于通氣減緩引起的阿片樣物質(zhì)吸入減慢通過發(fā)生鎮(zhèn)靜作用創(chuàng)造了完全停止藥物遞送的機(jī)會(huì)。
當(dāng)阿片樣物質(zhì)發(fā)揮其止痛作用的時(shí)候，患者會(huì)變得安靜，部分是由于他們的疼痛減輕了，部分是由于阿片樣物質(zhì)的副作用。隨著鎮(zhèn)靜作用在患者身上發(fā)展，將裝置保持在口腔、保持嘴唇密閉、和通過呼吸所述裝置施加更多的阿片樣物質(zhì)就變得困難了。取而代之的是，患者開始通過鼻子呼吸，或者通過嘴但在噴霧器的噴口周圍呼吸。隨著鎮(zhèn)靜作用的增強(qiáng)，手臂從導(dǎo)氣管落下，從而將裝置從口腔除去。通過特意將裝置制造的較沉重，或者通過在所述裝置上添加重量，可以使手臂在較低水平的鎮(zhèn)靜作用時(shí)就落下。所述裝置的重量可以隨患者不同進(jìn)行調(diào)節(jié)，由各個(gè)患者在鎮(zhèn)靜前的力量強(qiáng)度決定。
由于阿片樣物質(zhì)的副作用通常發(fā)生在較低的阿片樣物質(zhì)濃度(較阿片樣物質(zhì)的毒性作用而言)，通過以足夠慢的速率經(jīng)肺部施用阿片樣物質(zhì)(或者阿片樣物質(zhì)的組合)使得在發(fā)生副作用和發(fā)生毒性作用之間有一時(shí)間間隙，已建立了一種更安全的、患者自我限制的阿片樣物質(zhì)施用法。所述速率還必須足夠慢(較阿片樣物質(zhì)起效的速率而言)，以正在施藥期間時(shí)產(chǎn)生副作用。
在涉及本發(fā)明的臨床研究中，健康對(duì)象被指導(dǎo)在10-25分鐘時(shí)間吸入由快速作用的游離芬太尼和持續(xù)作用的脂質(zhì)體包裹芬太尼組成的固定劑量的芬太尼制劑。在此研究中，數(shù)名對(duì)象嘗試自我限制劑量且需要外部幫助來接受全部劑量。隨著通氣速率的降低而減少了吸入藥物的量，一些受試者由于阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的通氣減緩而自我限制了劑量。另一些受試者因?yàn)殒?zhèn)靜作用以及他們不能控制裝置于嘴部以繼續(xù)吸入芬太尼而自我限制了用藥量。一些患者呈現(xiàn)出這兩種副作用。該試驗(yàn)證明了患者實(shí)際上會(huì)在施加中毒水平的芬太尼之前自我限制經(jīng)肺部途徑施用芬太尼，當(dāng)1)有意在過長時(shí)間期間吸入藥物時(shí)(例如，長達(dá)25分鐘)，2)在給藥期間(但在施加中毒劑量之前)出現(xiàn)阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的通氣減緩，和/或3)在給藥期間(但在施加中毒劑量之前)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。我們已發(fā)現(xiàn)這些因素可以通過設(shè)計(jì)向患者給予阿片樣物質(zhì)的速率從而加以控制。
優(yōu)選的，在4-25分鐘內(nèi)施加阿片樣物質(zhì)制劑。在4-25分鐘內(nèi)所施加的阿片樣物質(zhì)的總量將取決于幾種因素，包括所遞送的阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)組合的類型，以及被吸入顆粒的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)。這一施加時(shí)段導(dǎo)致作用起效速率受施藥速率的影響，并通過發(fā)生通氣減緩和鎮(zhèn)靜作用使患者能被動(dòng)地自我限制劑量。我們已發(fā)現(xiàn)，對(duì)于阿芬太尼/嗎啡組合藥物而言，100-500mcg/分鐘范圍的阿芬太尼和200-1000mcg/分鐘范圍的嗎啡是最適合的(當(dāng)藥物遞送到患者肺部時(shí)測量(“系統(tǒng)性可用藥物”))。
至于游離的和脂質(zhì)體包裹的芬太尼制劑，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于系統(tǒng)性可用藥物而言最適合的水平是10-25mcg/分鐘的游離芬太尼和10-50mcg/分鐘的脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
至于其它的阿片樣物質(zhì)制劑，我們預(yù)期治療等效速率的系統(tǒng)性可用藥物具有相似的優(yōu)勢。
在具有至少一種快速起效阿片樣物質(zhì)和至少一種持續(xù)起效阿片樣物質(zhì)的復(fù)合阿片樣物質(zhì)制劑中，為了防止阿片樣物質(zhì)作用峰值高于患者停止攝入時(shí)的濃度，我們預(yù)期所施加的持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)與快速作用的阿片樣物質(zhì)的比例按治療等效性而言小于1∶1。
影響阿片樣物質(zhì)施用速率的另一因素是患者的呼吸速率。我們已發(fā)現(xiàn)每分鐘10-15次呼吸的呼吸速率(即，“正常的”呼吸速率)是優(yōu)選的。
阿片樣物質(zhì)的反應(yīng)是高度個(gè)體化的。這部分反應(yīng)了疼痛刺激的變化水平。在疼痛非常嚴(yán)重的情況下，可施加很高劑量的阿片樣物質(zhì)而不會(huì)有不適當(dāng)?shù)亩拘?。長期施用阿片樣物質(zhì)的患者需要更高的劑量才會(huì)產(chǎn)生預(yù)期的治療效果和阿片樣物質(zhì)毒性。這也反應(yīng)了發(fā)生對(duì)阿片樣物質(zhì)的耐受。醫(yī)師已試圖尋找施加阿片樣物質(zhì)的改進(jìn)方法，部分是因?yàn)樾枰獜V泛的劑量范圍來適當(dāng)調(diào)整個(gè)體化患者對(duì)阿片樣物質(zhì)的需求。
利用所描述的發(fā)明，需要大劑量阿片樣物質(zhì)來提供止痛的患者可選擇施用更大量的藥物(在更長的時(shí)間段內(nèi)吸入)，或者可提供在預(yù)期的4-25分鐘內(nèi)吸入更濃的藥物溶液。不管以任一種方式，在吸入中毒劑量之前，阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的通氣減緩和鎮(zhèn)靜作用都仍將削弱并最終停止藥物施用。優(yōu)選的，患者在較長時(shí)間段內(nèi)吸入藥物。相反的，只需要小劑量的患者在較短的吸入期后就會(huì)體驗(yàn)預(yù)期的疼痛緩解。患者可選擇不吸入更多的藥物。盡管已獲得預(yù)期的疼痛緩解效果但仍不明智地繼續(xù)自我施用阿片樣物質(zhì)的患者將體驗(yàn)通氣減緩和鎮(zhèn)靜，然后他們會(huì)主動(dòng)的(依照給予患者的指導(dǎo))或被動(dòng)的(由于副作用本身造成的)在吸入中毒劑量阿片樣物質(zhì)之前減弱并隨后終止施用藥物。因此患者能夠自我滴定至達(dá)到止痛效果而無需鎖定期且中毒的風(fēng)險(xiǎn)更低。
選擇用于所述裝置的阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)濃度(如前公開，或者如其它處公開)需要考慮到阿片樣物質(zhì)從肺吸收入血漿的時(shí)間進(jìn)程、以及阿片樣物質(zhì)從血漿轉(zhuǎn)移入藥物作用位點(diǎn)(例如，腦或脊髓)的時(shí)間進(jìn)程。
某些阿片樣物質(zhì)與從肺進(jìn)入全身性循環(huán)的非常迅速的吸收相關(guān)。例如，游離芬太尼從肺吸收進(jìn)入血漿幾乎是瞬間的。這對(duì)于瑞芬太尼、阿芬太尼和舒芬太尼等都很可能是真實(shí)的。而從脂質(zhì)體包裹芬太尼釋放的游離芬太尼從肺吸收入血漿就要慢得多。
某些阿片樣物質(zhì)則與從血漿非常快速的轉(zhuǎn)移至藥物作用位點(diǎn)是相關(guān)的。例如，藥物作用位點(diǎn)處的峰值阿芬太尼和瑞芬太尼濃度產(chǎn)生于靜脈注射的兩分鐘內(nèi)。另一些阿片樣物質(zhì)與非常緩慢的從血漿轉(zhuǎn)移至藥物作用位點(diǎn)相關(guān)。例如，靜脈注射嗎啡產(chǎn)生的峰值藥物作用可能比注射時(shí)間延遲10-15分鐘。
為了讓自我限制阿片樣物質(zhì)遞送系統(tǒng)工作，阿片樣物質(zhì)之一應(yīng)兼具從肺快速轉(zhuǎn)移至血漿和從血漿快速轉(zhuǎn)移至阿片樣物質(zhì)藥物作用位點(diǎn)的特性。芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼都具有此特性(快速起效)。度冷丁和美沙酮可能也具有此效果，但目前尚不清楚。盡管有可能用單一的阿片樣物質(zhì)獲得本發(fā)明所需的參數(shù)，我們還是發(fā)現(xiàn)將快速起效的阿片樣物質(zhì)與作用較慢但持久的阿片樣物質(zhì)組合會(huì)得到優(yōu)選的結(jié)果，因?yàn)槔眠@樣的組合患者通常會(huì)感到止痛效果持續(xù)較長的時(shí)間。
如果期望維持阿片樣物質(zhì)的止痛效果，那么可能有必要將快速起效的阿片樣物質(zhì)與起效較慢但持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)組合在一起。這種制劑的實(shí)例包括(1)芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼的制劑，(2)與嗎啡組合的瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼或芬太尼的制劑，以及(3)與美沙酮組合的瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼或芬太尼的制劑。在持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)的最大作用時(shí)間點(diǎn)必須小心預(yù)防第二次作用“峰值”，它高于由快速起效的阿片樣物質(zhì)引起的峰值，使得患者在他或她施用藥物期間感覺到有副作用。
當(dāng)快速起效的阿片樣物質(zhì)與起效慢但持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)組合時(shí)，調(diào)節(jié)兩種阿片樣物質(zhì)的濃度使得快速起效的阿片樣物質(zhì)的自我限制作用用于限制患者暴露于起效慢的阿片樣物質(zhì)?？焖倨鹦У牡陌⑵瑯游镔|(zhì)用作分揀的早期預(yù)警系統(tǒng)，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間框內(nèi)觸發(fā)副作用。
我們已發(fā)現(xiàn)副作用是在中毒之前達(dá)到的。更具體地說，在用藥末期或用藥完成后短時(shí)間內(nèi)經(jīng)歷副作用的對(duì)象不會(huì)發(fā)展到有毒副作用，而在用藥期間經(jīng)歷副作用并繼續(xù)或被輔助繼續(xù)吸入藥物的對(duì)象則會(huì)發(fā)展成中毒，具體地說，就是缺氧。
正如通過上述描述可認(rèn)識(shí)到的，本發(fā)明的建立需要(1)全面了解一種或多種阿片樣物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)，和(2)全面了解阿片樣物質(zhì)、二氧化碳產(chǎn)生和消除以及通氣情況之間的關(guān)系，(3)仔細(xì)選擇一種或多種阿片樣物質(zhì)，和(4)精確確定最終制劑中各種阿片樣物質(zhì)的最適濃度以實(shí)現(xiàn)藥物的預(yù)期臨床表現(xiàn)。通過系統(tǒng)參數(shù)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)模型，利用劑量優(yōu)化尋找表現(xiàn)出最佳的患者安全特征且仍具有充分止痛效果的劑量，從而確定最終的制劑。

圖1是代表鎮(zhèn)靜作用的計(jì)算機(jī)模擬模型流程圖。在所有的流程圖中，正方形代表量，箭頭代表速率(每單位時(shí)間的量)，而圓圈代表計(jì)算值、速率或常數(shù)。
圖2是描述針對(duì)通氣減緩的計(jì)算機(jī)模擬模型流程圖。
圖3是代表吸入裝置的計(jì)算機(jī)模擬模型的流程圖。
圖4是代表通過肺部途徑施用于患者的阿片樣物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)特征譜的計(jì)算機(jī)模擬模型的流程圖。
圖5A和5B合起來是代表StellaTM計(jì)算機(jī)模擬施用單一阿片樣物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)特征的流程圖。圖5A顯示模擬的裝置模型和藥物動(dòng)力學(xué)模型方面，圖5B顯示模擬的通氣減緩模型和鎮(zhèn)靜模型方面。
圖6是顯示圖5A和5B的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬輸出值的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型禁用)，表示為吸入裝置內(nèi)阿片樣物質(zhì)的量和患者肺中阿片樣物質(zhì)的量的時(shí)間曲線。X軸是以分鐘表示的時(shí)間。Y軸是以毫克表示的制劑的劑量單位。在刺激的前10分鐘內(nèi)吸入器內(nèi)的藥物量穩(wěn)定下降。肺內(nèi)的藥物量反映了藥物吸入肺和藥物從肺吸收進(jìn)入全身循環(huán)的凈過程。
圖7是顯示圖5A和5B中StellaTM計(jì)算機(jī)模擬通氣減緩的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型禁用)。通氣減緩(表示為基線通氣量的分?jǐn)?shù))表示為隨刺激時(shí)間(以分鐘計(jì))變化。
圖8是顯示圖5A和5B的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中吸入裝置內(nèi)和患者肺內(nèi)阿片樣物質(zhì)量的時(shí)間進(jìn)程曲線圖(通氣減緩模型啟用，鎮(zhèn)靜模型禁用)。X軸是以分鐘表示的時(shí)間。Y軸是以毫克表示的制劑的劑量單位?；颊咄饬肯陆档交€通氣量的大約25％，這樣的減緩情況持續(xù)了大約5-10分鐘。
圖9是顯示圖5A和5B的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中通氣減緩的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩模型啟用，鎮(zhèn)靜模型禁用)。通氣減緩(表示為基線通氣量的分?jǐn)?shù))表示為隨刺激時(shí)間(以分鐘計(jì))變化。由于自我限制阿片樣物質(zhì)攝取所引起的通氣量改變?yōu)榛颊咛峁┝讼喈?dāng)?shù)陌踩?與圖7比較)。
圖10是顯示圖5A和5B的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中吸入裝置內(nèi)和患者肺內(nèi)阿片樣物質(zhì)量的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜作用模型啟用)。X軸是以分鐘表示的時(shí)間。Y軸是以毫克表示的制劑的劑量單位。藥物吸入在約8分鐘時(shí)完全停止，這是由于達(dá)到了鎮(zhèn)靜狀態(tài)并自我限制了藥物攝取造成的。
圖11是顯示圖5A和5B的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中通氣減緩的時(shí)間進(jìn)程的的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。通氣減緩(表示為基線通氣量的分?jǐn)?shù))表示為隨刺激時(shí)間(以分鐘計(jì))變化。由于鎮(zhèn)靜作用自我限制阿片樣物質(zhì)攝取所引起的通氣量改變?yōu)榛颊咛峁┝讼喈?dāng)?shù)陌踩?與圖7或9比較)。
圖12是代表施用兩種阿片樣物質(zhì)的計(jì)算機(jī)模擬模型的流程圖。
圖13A、13B和13C合起來是代表施用兩種阿片樣物質(zhì)的藥物動(dòng)力學(xué)的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬流程圖。
圖14是顯示圖13A、13B和13C的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬輸出值的曲線圖，表示為吸入裝置中和患者肺內(nèi)的阿片樣物質(zhì)總量的時(shí)間曲線(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。Y軸顯示了吸入器內(nèi)制劑(1)、肺內(nèi)快速起效的阿片樣物質(zhì)(2)和肺內(nèi)持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)(3)的芬太尼當(dāng)量，表示為隨時(shí)間變化(以分鐘計(jì))的藥物的ng/ml(芬太尼當(dāng)量)。在大約12分鐘后，患者停止吸入更多的阿片樣物質(zhì)，反映了阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的鎮(zhèn)靜作用。
圖15是顯示圖13A、13B和13C的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中作用位點(diǎn)處各種阿片樣物質(zhì)濃度和全部阿片樣物質(zhì)濃度的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。圖中顯示了作用位點(diǎn)處快速起效的阿片樣物質(zhì)(1)、持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)(2)和快速起效的阿片樣物質(zhì)與持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)聯(lián)合作用(3)的量，以隨時(shí)間變化(以分鐘計(jì))的ng/ml芬太尼當(dāng)量表示。
圖16是顯示圖13A、13B和13C的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中阿片樣物質(zhì)遞送期間和之后通氣減緩的時(shí)間進(jìn)程的曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。通氣減緩(表示為基線通氣量的分?jǐn)?shù))表示為隨刺激時(shí)間(以分鐘計(jì))變化。在施加第一種阿片樣物質(zhì)期間兩種阿片樣物質(zhì)的組合達(dá)到了峰值。
圖17A、17B和17C合起來是代表施加兩種阿片樣物質(zhì)的藥效學(xué)的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬的流程圖，其中被施加的兩種阿片樣物質(zhì)是阿芬太尼和嗎啡。圖17A和17B顯示模擬的裝置模型和藥效學(xué)模型方面，而圖17C顯示模擬的通氣減緩模型、鎮(zhèn)靜模型以及雙藥物模型方面。
圖18是顯示圖17A、17B和17C的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中作用位點(diǎn)處阿芬太尼、嗎啡和組合阿片樣物質(zhì)的濃度的時(shí)間進(jìn)程曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。線1顯示阿芬太尼的濃度；線2顯示嗎啡的濃度，而線3顯示組合濃度。所有藥物水平均在作用位點(diǎn)處顯示，并表示為隨時(shí)間(以分鐘計(jì))變化的ng/ml芬太尼當(dāng)量。在遞送90％藥物后由于患者的鎮(zhèn)靜作用而終止藥物施用。如線3中所示，最高的阿片樣物質(zhì)暴露出現(xiàn)于吸入期間。
圖19是顯示圖17A、17B和17C的StellaTM計(jì)算機(jī)模擬中通氣減緩的時(shí)間進(jìn)程曲線圖(通氣減緩和鎮(zhèn)靜模型啟用)。通氣減緩(表示為基線通氣量的分?jǐn)?shù))表示為隨刺激時(shí)間(以分鐘計(jì))變化。在藥物施用期間通氣減少到基線的約65％。
圖20是顯示相對(duì)于施用阿片樣物質(zhì)患者血漿中阿片樣物質(zhì)用藥濃度最終值，血漿內(nèi)阿片樣物質(zhì)最大濃度的曲線圖。圖20A顯示通過肺部途徑聯(lián)合施用芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼的患者。圖20B顯示靜脈注射芬太尼的患者。阿片樣物質(zhì)的最大濃度并不顯著高于用藥終點(diǎn)濃度，表明如果“用藥終點(diǎn)”的量是無毒的，受試者所攝取的阿片樣物質(zhì)的最大濃度也可能是無毒的。
圖21是顯示通過肺部途徑聯(lián)合施用芬太尼和脂質(zhì)體包裹芬太尼的患者中達(dá)到副作用/毒性作用的時(shí)間相對(duì)于因副作用和毒性作用終止用藥的時(shí)間的曲線圖。在所有的情況下，達(dá)到中毒的時(shí)間都等于或長于達(dá)到副作用的時(shí)間。
圖22是顯示副作用對(duì)毒性作用統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性的表。副作用與毒性作用的相關(guān)性是p＜0.04。
實(shí)施例下面的實(shí)施例設(shè)計(jì)用于證明而非限制本發(fā)明的實(shí)施方案。
實(shí)施例1阿片樣物質(zhì)遞送的理論模型實(shí)施例2-4以阿片樣物質(zhì)遞送的理論模型為基礎(chǔ)；為了具有更大的確定性，本文在實(shí)施例1中描述了此理論模型。
將阿片樣遞送的理論模型編程入計(jì)算機(jī)模擬軟件包“Stella”(High PerformanceSystems，Lebanon，NH)。此實(shí)施例中顯示的要素，包括附圖和正文，自Stella模型表現(xiàn)改編，并解釋模擬的編程和模擬如何工作。
在附圖中，矩形代表指示物質(zhì)積累的變量(以下注明的除外)。空心箭頭代表積累物的流入或流出，而實(shí)心箭頭代表控制流動(dòng)的要素。為了簡化表現(xiàn)，省略了有些實(shí)心箭頭。橢圓代表模型參數(shù)(輸入)和時(shí)間獨(dú)立性計(jì)算。許多模型參數(shù)和常數(shù)是由現(xiàn)有技術(shù)獲得的(參閱Scott JC，Stanski DR.Decreased fentanyl and alfentanil doserequirements with age.A simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamicevaluation.J Pharmacol Exp Ther.1987 Jan；240(1)159-66)。
(a)鎮(zhèn)靜模型設(shè)計(jì)阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜的模型(圖1-鎮(zhèn)靜模型)。作用位點(diǎn)的阿片樣物質(zhì)1010(Opioid in Effect Site 1010)用于表示藥物作用位點(diǎn)處阿片樣物質(zhì)濃度的變量。若藥物作用位點(diǎn)存在超過1種阿片樣物質(zhì)，則作用位點(diǎn)的阿片樣物質(zhì)1010用來代表存在的阿片樣物質(zhì)總和，其中每一種都根據(jù)其相對(duì)效力進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化(例如在下文實(shí)施例3和4中)。
鎮(zhèn)靜閾1020(Sedation Threshold 1020)定義為將使患者不能使用吸入器的阿片樣物質(zhì)濃度1010。鎮(zhèn)靜閾1020是通過實(shí)驗(yàn)或者通過阿片樣物質(zhì)的已知藥動(dòng)學(xué)而確定的。
鎮(zhèn)靜評(píng)價(jià)器1030(Sedation Evaluator 1030)是阿片樣物質(zhì)濃度1010是否超出鎮(zhèn)靜閾1020的測試。若阿片樣物質(zhì)濃度1010超出鎮(zhèn)靜閾1020，則鎮(zhèn)靜評(píng)價(jià)器將鎮(zhèn)靜狀態(tài)1040(Sedation State 1040)的值由0改成1。鎮(zhèn)靜狀態(tài)1040是矩形代表物質(zhì)積累這一規(guī)則的例外模型內(nèi)鎮(zhèn)靜狀態(tài)1040的角色改變?yōu)橛洃洶⑵瑯游镔|(zhì)曾經(jīng)超出鎮(zhèn)靜閾的記憶組件。在后續(xù)模型中，鎮(zhèn)靜狀態(tài)1040的數(shù)據(jù)的功能是關(guān)閉繼續(xù)施用阿片樣物質(zhì)、模擬患者鎮(zhèn)靜及因而從口中取出吸入器。
(b)通氣減緩模型編制通氣減緩模擬的程序(圖2)。在此模型中，CO2由身體的代謝活動(dòng)以速率CO2生成2010(CO2 Production 2010)產(chǎn)生，流入血漿(血漿CO2 2020，Plasma CO22020)。CO2生成2010或是通過實(shí)驗(yàn)測定的或是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)知道的(參閱例如Bouillon T，Schmidt C，Garstka G，Heimbach D，Stafforst D，Schwilden H，Hoeft A.Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the respiratory depressant effect ofalfentanil. Anesthesiology. 1999 Jul；91(1)144-55；Bouillon T，Bruhn J，Radu-Radulescu L，Andresen C，Cohane C，Shafer SL. A model of the ventilatorydepressant potency of remifentanil in the non-steady state. Anesthesiology. 2003 Oct；99(4)779-87)。血漿CO2 2020(Plasma CO2 2020)與腦中的CO2(腦CO2 2040，Brain CO2 2040)以比率(腦-血漿CO2平衡2030，Brain-Plasma CO2 Equilibrium2030)保持平衡。CO2以模擬由肺呼出空氣的方式以由參數(shù)通氣減緩2060(Ventilatory Depression 2060)介導(dǎo)的速率CO2清除2050(CO2 Elimination 2050)由血漿清除。
通氣減緩2060隨藥物作用位點(diǎn)處阿片樣物質(zhì)濃度(作用位點(diǎn)的阿片樣物質(zhì)1010)增加而增加。通氣減緩降低由肺清除CO2(CO2清除2050)，引起腦中CO2增加(腦CO2 2040)。隨著腦CO2 2040增加，它通過對(duì)通氣減緩2060的負(fù)作用而刺激通氣，部分抵消作用位點(diǎn)的阿片樣物質(zhì)1010的減緩作用，其對(duì)通氣減緩2060具有正作用。
其它參數(shù)設(shè)計(jì)用于影響通氣減緩2060；這些參數(shù)的集合在此模型中表示為模型參數(shù)2070(Model Parameters 2070)；包含模型參數(shù)2070的參數(shù)在圖5A和5B中有更為詳細(xì)的描述。這些模型參數(shù)2070影響通氣減緩2060，它繼而影響CO2清除2050和腦CO2 2040。
盡管將此模擬在Stella中編程是新穎的，然而通氣減緩模型是本領(lǐng)域已知的，且被稱作“間接應(yīng)答模型”。
(c)裝置模型吸入裝置的模型顯示于圖3。劑量3050(Dose 3050)代表加到吸入器中的阿片樣物質(zhì)的總量。將阿片樣物質(zhì)劑量3050以速率填充吸入器3010(Fill Inhaler 3010)加到吸入器中。此速率對(duì)模擬工作是需要的，但是以瞬時(shí)速率計(jì)算。吸入器中的制劑3020(Formulation in Inhaler 3020)代表裝在吸入器中的阿片樣物質(zhì)。患者將制劑以吸入速率(吸入3030，Inhalation 3030)吸到肺中，(肺中的制劑3040，F(xiàn)ormulationin Lung 3040)。吸入3030受到通氣減緩2060和鎮(zhèn)靜狀態(tài)1040的影響。具體而言，吸入3030因通氣減緩2060的增加而減慢。例如，若通氣減緩2060是基線的50％，則藥物以半值基線速率吸入(吸入3030達(dá)到基線一半)。然而，若鎮(zhèn)靜狀態(tài)1040＝1，則將藥物吸入肺停止，且不再吸入藥物。
(d)藥動(dòng)學(xué)模型編制系統(tǒng)性阿片樣物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)模型的程序。肺中的制劑3040以速率系統(tǒng)吸收4010(Systemic Absorption 4010)系統(tǒng)性吸收到血漿中(血漿中的阿片樣物質(zhì)4020，Opioid in Plasma 4020)。血漿中的阿片樣物質(zhì)4020與藥物作用位點(diǎn)的阿片樣物質(zhì)(作用位點(diǎn)的阿片樣物質(zhì)1010)以速率血漿-作用位點(diǎn)藥物平衡4030(Plasma-Effect SiteDrug Equilibrium 4030)保持平衡。阿片樣物質(zhì)還以速率阿片樣物質(zhì)重分配4050(Opioid Redistribution 4050)重新分配到組織中(組織中的阿片樣物質(zhì)4060，Opioidin Tissue 4060)，或者以速率阿片樣物質(zhì)清除4070(Opioid Elimination 4070)由血漿清除。將組織中的阿片樣物質(zhì)4060和阿片樣物質(zhì)重分配4050編程為根據(jù)所用具體阿片樣物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)模型而可以使用或不用的任選參數(shù)。速率系統(tǒng)性吸收4010、血漿-作用位點(diǎn)藥物平衡4030、阿片樣物質(zhì)清除4070、和阿片樣物質(zhì)重分配4050都是通過在模型中以阿片樣物質(zhì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)4080(Opioid Pharmacokinetic Parameters4080)代表的所施用具體阿片樣物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的矢量來測定的，并通過藥動(dòng)學(xué)模型計(jì)算得到。
盡管將此模擬在Stella中編制程序是新穎的，然而藥動(dòng)學(xué)模型是本領(lǐng)域已知的，且稱作“具有作用位點(diǎn)的乳房藥動(dòng)學(xué)模型”。以上代表的乳房模型通常具有0、1或2個(gè)組織區(qū)隔，產(chǎn)生的模型分別稱作具有作用位點(diǎn)的1、2、或3區(qū)隔模型。
實(shí)施例2單一阿片樣物質(zhì)的施用此實(shí)施例是實(shí)施例1阿片樣物質(zhì)遞送的理論模型的一種應(yīng)用。此實(shí)施例意圖通過使用舉例說明阿片樣物質(zhì)遞送的理論模型；模型參數(shù)不反映任何特定阿片樣物質(zhì)。相反，此實(shí)施例中的模型參數(shù)已被設(shè)計(jì)用于清楚地證明所建議的阿片樣物質(zhì)遞送系統(tǒng)的自我限制方面。此實(shí)施例顯示集成了實(shí)施例1中描述的四種模擬，以及當(dāng)運(yùn)行模擬時(shí)模型的輸出。
(a)模型的集成圖5A和5B顯示了實(shí)施例1中描述的模型的要素，其中通過吸入施用單一阿片樣物質(zhì)。圖5分成兩個(gè)部分圖5A和圖5B。圖5A包括與實(shí)施例1中作為整個(gè)圖3顯示和解釋的裝置模型等同的裝置模型5010；與實(shí)施例1中作為整個(gè)圖4顯示和解釋的藥動(dòng)學(xué)模型等同的藥動(dòng)學(xué)模型5020(排除了任選的參數(shù)組織中的阿片樣物質(zhì)4060和阿片樣物質(zhì)重分配4050，而且還有例外阿片樣物質(zhì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)4080構(gòu)建為系統(tǒng)吸收4010、阿片樣物質(zhì)清除4070、和血漿作用位點(diǎn)平衡4030，且沒有作為單獨(dú)的參數(shù)顯示-更多信息見源碼)；圖5B包括與實(shí)施例1中作為整個(gè)圖2顯示和解釋的通氣減緩模型等同的通氣減緩模型5030(但是模型參數(shù)2070顯示為“擴(kuò)展”形式，具有多種包括模型參數(shù)2070的要素，即所示PACO2@0 2071、Kel CO2 2072、ke0CO2 2073、C50 2074、γ2075、和F2076；及與圖1中顯示的鎮(zhèn)靜模型等同的鎮(zhèn)靜模型5040。圖5A和5B中顯示的模型是同一模擬的一部分，但是為了容易參考顯示在兩個(gè)圖中。圖5A和5B中顯示的四種模型的技術(shù)細(xì)節(jié)已在實(shí)施例1中有深入描述，只是模型參數(shù)2070進(jìn)行了擴(kuò)展，其技術(shù)細(xì)節(jié)說明如下基線CO2 2071(Baseline CO2 2071)是施用阿片樣物質(zhì)前在基線處的CO2。kelCO2 2072是聯(lián)系血漿CO2 2020與CO2清除2050的清除速率，因此在基線處(即缺乏通氣減緩時(shí))CO2清除2050＝kel CO2 2072 x血漿CO2 2020。
由此得出結(jié)論，在基線處，身體中的二氧化碳處于穩(wěn)定狀態(tài)，因此CO2清除2050＝CO2生成2010。這允許參考基線CO2 2071和kel CO2 2072如下計(jì)算CO2的生成速率(它是常數(shù))CO2生成2010＝kel CO2 2072 x基線血漿CO2 2071。
腦血漿平衡2020的速率是由參數(shù)ke0 CO2 2073決定的，因此腦血漿平衡2020＝ke0 CO2 2073 x(血漿CO2 2020-腦CO2 2040)。
作為作用位點(diǎn)的阿片樣物質(zhì)1030、及參數(shù)C50 2074即與50％最大效果相關(guān)的阿片樣物質(zhì)濃度、和γ 2075即濃度比答關(guān)系的陡度的∑函數(shù)，阿片樣物質(zhì)減緩?fù)?，且阿片樣物質(zhì)對(duì)通氣減緩的貢獻(xiàn)表達(dá)為 相反，二氧化碳刺激通氣。可以將通氣增加建模為基線CO2 2071、腦CO2 2040和F2076即描述如下關(guān)系的陡度的參數(shù)的函數(shù) 綜合這些來看，通氣減緩2060可描述為通氣減緩2060＝ 根據(jù)現(xiàn)在定義的通氣減緩2060，我們能夠?qū)⒋嬖诎⑵瑯游镔|(zhì)誘導(dǎo)通氣減緩時(shí)的CO2清除2050完全定義為CO2清除2050＝kel CO2 2072 x血漿CO2 2020 x通氣減緩2060，從而完成模型的描述。
如此，將實(shí)施例1的模型組合成阿片樣物質(zhì)作用的一個(gè)模型。圖5A和5B中顯示的此模型還可由如下數(shù)學(xué)模型來描述，用Stella編程語言(源碼)表示
<pre id="pre0001" xml:space="preserve" listing-type="sequence">Brain_CO2_2040(t)＝Brain_CO2_2040(t-dt)+(Brain_Plasma_CO2_Equilibration_2020)*dtINIT Brain_CO2_2040＝Baseline_CO2_2071INFLOWSBrain_Plasma_CO2_Equilibration_2020＝ke0_CO2_2073*(Plasma_CO2_2020-Brain_CO2_2040)Formulation_in_Inhaler_3020(t)＝Formulation_in_Inhaler_3020(t-dt)+(Fill_Inhaler_3010-Inhalation_3030)*dtINIT Formulation_in_Inhaler_3020＝0INFLOWSFill_Inhaler_3010＝if time＝0 then Dose_3050/DT else 0OUTFLOWSInhalation_3030＝If Sedation_State_1040＝0 then.5*(Ventilatory_Depression_2060) else 0Formulation_in_Lung_3040(t)＝Formulation_in_Lung_3040(t-dt)+(Inhalation_3030-Systemic_Absorption_4010)*dtINIT Formulation_in_Lung_3040＝0INFLOWSInhalation_3030＝If Sedation_State_1040＝0 then.5*(Ventilatory_Depression_2060) else 0OUTFLOWSSystemic_Absorption_4010＝Formulation_in_Lung_3040*.693/1Opioid_in_Effect_Site_1010(t)＝Opioid_in_Effect_Site_1010(t-dt)+(Plasma_Effect_Site_Equilibration_4030)*dtINIT Opioid_in_Effect_Site_1010＝0INFLOWS</pre>Plasma_Effect_Site_Equilibration_4030＝ (Opioid_in_Plasma_4020_Opioid_in_Effect_Site_1010)*.693/1 Opioid_in_Plasma_4020(t)＝Opioid_in_Plasma_4020(t-dt)+ (Systemic_Absorption_4010-Opioid_Elimination_4070- Plasma_Effect_Site_Equilibration_4030)*dt INIT Opioid_in_Plasma_4020＝0 INFLOWS Systemic_Absorption_4010＝Formulation_in_Lung_3040*.693/1 OUTFLOWS Opioid_Elimination_4070＝Opioid_in_Plasma_4020*.693/10 Plasma_Effect_Site_Equilibration_4030＝ (Opioid_in_Plasma_4020-Opioid_in_Effect_Site_1010)*.693/1 Plasma_CO2_2020(t)＝Plasma_CO2_2020(t-dt)+ (CO2_Production_2010-Brain_Plasma_CO2_Equilibration_2020 -CO2_Elimination_2050)*dt INIT Plasma_CO2_2020＝Baseline_CO2_2071 INFLOWS CO2_Production_2010＝Baseline_CO2_2071*kelCO2_2072 OUTFLOWS Brain_Plasma_CO2_Equilibration_2020＝ ke0_CO2_2073*(Plasma_CO2_2020-Brain_CO2_2040) CO2_Elimination_2050＝ Plasma_CO2_2020*kelCO2_2072*Ventilatory_Depression_2060 Sedation_State_1040(t)＝Sedation_State_1040(t-dt)+ (Sedation_Evaluator_1030)*dt INIT Sedation_State_1040＝0 INFLOWS Sedation_Evaluator_1030＝ if(Opioid_in_Effect_Site_1010＞Sedation_Threshhold_1020) then 1 else 0 Baseline_CO2_2071＝40C50_2074＝.3 Dose_3050＝5 F_2076＝4 Gamma_2075＝1.2 ke0_CO2_2073＝0.92 kelCO2_2072＝0.082 Sedation_Threshhold_1020＝1.5 Ventilatory_Depression_2060＝(1- Opioid_in_Effect_Site_1010^Gamma_2075/(C50_2074^Gamma_2075+ Opioid_in_Effect_Site_1010^Gamma_2075))*(Brain_CO2_2040/Bas eline_CO2_2071)^F_2076(b)當(dāng)通氣減緩模型和鎮(zhèn)靜模型禁用時(shí)運(yùn)行的模型輸出使用如下初始參數(shù)運(yùn)行(a)中設(shè)計(jì)和描述的模型作為阿片樣物質(zhì)作用的模擬在時(shí)間＝0時(shí)吸入器中的制劑3020＝5毫升。允許模型運(yùn)行兩小時(shí)的時(shí)間曲線。對(duì)此模擬，禁用對(duì)通氣減緩模型的藥物攝取方面的反饋環(huán)(即通氣減緩2060對(duì)裝置模型5010的作用的反饋)和鎮(zhèn)靜模型。運(yùn)行時(shí)模型的輸出對(duì)各種參數(shù)繪圖，表示于圖6和7中。
圖6顯示模型在缺乏患者自我限制吸入阿片樣物質(zhì)(即禁用通氣減緩模型和鎮(zhèn)靜模型)運(yùn)行時(shí)的輸出。圖6顯示在缺乏本發(fā)明的自我限制方面時(shí)藥物在吸入器中(吸入器中的制劑3020-線1)和在肺中(肺中的制劑3040-線2)的時(shí)間曲線。吸入器中的藥物量在模擬的前10分鐘以速率吸入3030穩(wěn)定下降。肺中的藥物量反映了藥物吸入肺中和藥物由肺吸收到系統(tǒng)循環(huán)中的凈過程。
圖7顯示同一模擬(禁用通氣減緩模型和鎮(zhèn)靜模型)的通氣減緩2060隨時(shí)間變化。輸出圖指示在此模擬中患者的通氣下降至基線通氣的約25％。通氣減緩持續(xù)約5-10分鐘。通氣的下降隨著二氧化碳在患者血漿中及以相同速率在患者肺中(未模擬)中的積累而逆轉(zhuǎn)，抵消了阿片樣物質(zhì)對(duì)通氣的減緩作用。通氣的這種下降使患者暴露于缺氧損傷的風(fēng)險(xiǎn)。
(c)啟用通氣減緩模型運(yùn)行時(shí)的模型輸出通過啟用通氣減緩模型而修改(b)中使用的模擬，并以相同起始參數(shù)即時(shí)間0時(shí)吸入器中的制劑3020＝5毫升再次運(yùn)行。將各種參數(shù)的輸出對(duì)時(shí)間作圖。圖8顯示在存在通氣減緩即本發(fā)明的兩個(gè)自我限制方面之一(另一個(gè)是鎮(zhèn)靜)時(shí)代表吸入器中剩余藥物量的吸入器中的制劑3020(線1)和代表肺中藥物量的肺中的制劑(線2)。與實(shí)施例2(b)相比，正如預(yù)期，在啟用通氣減緩模型運(yùn)行模擬時(shí)，需要更長時(shí)間來吸入藥物-圖8的藥物吸入花了約17分鐘，而圖6只用了10分鐘。這要?dú)w于由通氣減緩引起的通氣降低，它限制了患者暴露于阿片樣物質(zhì)。這種通氣降低在圖9中有最好的圖示，它繪制了同一模擬的隨時(shí)間變化的通氣減緩2060。在圖9中通氣減緩2060降低了50％。與圖7所示模擬進(jìn)行比較時(shí)，患者的呼吸(圖9)是禁用通氣減緩模型運(yùn)行模擬時(shí)(圖7)的一半。此模擬顯示了由自我限制阿片樣物質(zhì)攝取引起的通氣變化為患者提供了相當(dāng)高的安全性。
(d)啟用通氣減緩模型和鎮(zhèn)靜模型運(yùn)行時(shí)的模型輸出此時(shí)啟用通氣減緩模型5030和鎮(zhèn)靜模型5040二者來運(yùn)行相同模擬(時(shí)間＝0時(shí)吸入器中的制劑3020＝5毫升)。將各種參數(shù)的輸出對(duì)時(shí)間作圖。圖10顯示了在存在通氣減緩和鎮(zhèn)靜時(shí)吸入器中的制劑3020(線1)和肺中的制劑3040(線2)的時(shí)間曲線。如圖所示，8分鐘后藥物吸入完全停止。原因是患者已經(jīng)鎮(zhèn)靜了，而且不能再將吸入器保持在口中(此處模擬為鎮(zhèn)靜狀態(tài)1040由0變?yōu)?)。此時(shí)，吸入器中的制劑3020剩余約2毫升，因此吸入器中剩余約40％的阿片樣物質(zhì)劑量而沒有吸入。圖11作圖了此模擬時(shí)程期間的通氣減緩2060。在圖11中最大通氣減緩是約60％。在與圖9相比時(shí)，因阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜而提高安全性是明顯的。
如此，如圖5至11所示，實(shí)施例2通過模擬證明了本文所述自我限制阿片樣物質(zhì)遞送系統(tǒng)的效果和優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例3兩種阿片樣物質(zhì)的施用在此模擬中，模型參數(shù)不反映任何具體的阿片樣物質(zhì)，而是已被調(diào)整過以清楚證明所建議的阿片樣物質(zhì)遞送體系的自我限制方面。此模擬模仿并測量了相同的變量，這次是針對(duì)含有兩種具不同藥動(dòng)學(xué)特征的不同阿片樣物質(zhì)的阿片樣物質(zhì)組合物。
(a)建立雙阿片樣物質(zhì)模型圖12說明了如何將將兩種阿片樣物質(zhì)組合成單個(gè)阿片樣物質(zhì)濃度用于模型。在所述的兩種阿片樣物質(zhì)模擬中，作用位點(diǎn)中的快阿片樣物質(zhì)12010(Rapid Opioid inEffect Site 12010)代表快速起效的阿片樣物質(zhì)的濃度；作用位點(diǎn)中的慢阿片樣物質(zhì)12020(Slow Opioid In Effect Site 12020)代表緩慢起效的阿片樣物質(zhì)。其中的每一個(gè)都是以與一種阿片樣物質(zhì)模型(實(shí)施例2)相同的方式平行測定的。不過，每個(gè)是分開測定的，然后組合起來確定組合的阿片樣物質(zhì)作用位點(diǎn)濃度12030(CombinedOpioid Effect Site Concentration 12030)。組合的阿片樣物質(zhì)作用位點(diǎn)濃度12030是用每種阿片樣物質(zhì)的已知相對(duì)效力-相對(duì)效力12040(Relative Potency 12040)計(jì)算的。組合的阿片樣物質(zhì)作用位點(diǎn)濃度12030等于且被描述為圖13A、13B、13C和圖17A、17B和17C中所示的兩種阿片樣物質(zhì)模型中的作用位點(diǎn)的阿片樣物質(zhì)1010。
圖13A、13B和13C合起來描述兩種阿片樣物質(zhì)模型模擬的算法。它包括裝置模型13010，相當(dāng)于實(shí)施例1和2中所述的裝置模型5010；藥動(dòng)學(xué)模型13020，包含藥動(dòng)學(xué)模型5020的兩種情況(一種是對(duì)于快阿片樣物質(zhì)，一種是對(duì)于慢阿片樣物質(zhì))的組合，每種情況如圖4、5A和5B以及實(shí)施例1和2中所述，且各自平行運(yùn)行，然后用雙藥物模型13050組合，如圖12所示；通氣減緩模型5030，如圖2和圖5A和5B所示，如實(shí)施例1和2所述；鎮(zhèn)靜模型5040，如圖2、圖5A和5B所示，如實(shí)施例1和2中所述。
圖13A、13B和13C中顯示的模型還可由如下數(shù)學(xué)模型來描述，并以Stella編程語言(源碼)表示。
<pre id="pre0002" xml:space="preserve" listing-type="sequence">Brain_CO2_2040(t)＝Brain_CO2_2040(t-dt)+(Brain_Plasma_CO2_Equilibration_2020)*dtINIT Brain_CO2_2040＝Baseline_CO2_2071INFLOWSBrain_Plasma_CO2_Equilibration_2020＝ke0_CO2_2073*(Plasma_CO2_2020-Brain_CO2_2040)Formulation_in_Inhaler_3020(t)＝Formulation_in_Inhaler_3020(t-dt)+(Fill_Inhaler_3010-Inhalation_1_3031-Inhalation_2_3032)*dtINIT Formulation_in_Inhaler_3020＝0INFLOWSFill_Inhaler_3010＝if time＝0 then Dose_3050/DT else 0OUTFLOWSInhalation_1_3031＝if Sedation_State_1040＝0 then0.25*Ventilatory_Depression else 0</pre>Inhalation_2_3032＝if Sedation_State_1040＝0 then 0.25*Ventilatory_Depression_2060 else 0 Opioid_in_Effect_Site_1010(t)＝ Opioid_in_Effect_Site_1010(t-dt) INIT Opioid_in_Effect_Site_1010＝0 Plasma_CO2_2020(t)＝Plasma_CO2_2020(t-dt)+ (CO2_Production_2010-Brain_Plasma_CO2_Equilibration_2020 -CO2_Elimination_2050)*dt INIT Plasma_CO2_2020＝Baseline_CO2_2071 INFLOWS CO2_Production_2010＝{Place right hand side of equation here...} OUTFLOWS Brain_Plasma_CO2_Equilibration_2020＝ ke0_CO2_2073*(Plasma_CO2_2020-Brain_CO2_2040) CO2_Elimination_2050＝ Plasma_CO2_2020*kelCO2_2072*Ventilatory_Depression_2060 Rapid_Drug_Effect_Site(t)＝Rapid_Drug_Effect_Site(t-dt) +(Rapid_Drug_Plasma_Effect_Site_Equilibration)*dt INIT Rapid_Drug_Effect_Site＝0 INFLOWS Rapid_Drug_Plasma_Effect_Site_Equilibration＝ (Rapid_Drug_In_Plasma-Rapid_Drug_Effect_Site)*.693/1 Rapid_Drug_In_Plasma(t)＝Rapid_Drug_In_Plasma(t-dt)+ (Rapid_Drug_Absorption-Rapid_Drug_Clearance- Rapid_Drug_Plasma_Effect_Site_Equilibration)*dt INIT Rapid_Drug_In_Plasma＝0 INFLOWS Rapid_Drug_Absorption＝ Rapid_Formulation_in_Lung*.693/1*Rapid_Drug_Concentration OUTFLOWSRapid_Drug_Clearance＝Rapid_Drug_In_Plagma*.693/10 Rapid_Drug_Plasma_Effect_Site_Equilibration＝ (Rapid_Drug_In_Plasma-Rapid_Drug_Effect_Site)*.693/1 Rapid_Formulation_in_Lung(t)＝Rapid_Formulation_in_Lung(t -dt)+(Inhalation_1_3031-Rapid_Drug_Absorption)*dt INIT Rapid_Formulation_in_Lung＝0 INFLOWS Inhalation_1_3031＝if Sedation_State_1040＝0 then 0.25*Ventilatory_Depression else 0 OUTFLOWS Rapid_Drug_Absorption＝ Rapid_Formulation_in_Lung*.693/1*Rapid_Drug_Concentration Sedation_State_1040(t)＝Sedation_State_1040(t-dt)+ (Sedation_Evaluator_1030)*dt INIT Sedation_State_1040＝0 INFLOWS Sedation_Evaluator_1030＝ if(Opioid_in_Effect_Site_1010＞Sedation_Threshhold_1020) then 1 else 0 Slow_Drug_Effect_Site(t)＝Slow_Drug_Effect_Site(t-dt)+ (Slow_Drug_Plasma_Effect_Site_Equilibration)*dt INIT Slow_Drug_Effect_Site＝0 INFLOWS Slow_Drug_Plasma_Effect_Site_Equilibration＝ (Slow_Drug_In_Plasma-Slow_Drug_Effect_Site)*.693/10 Slow_Drug_In_Plasma(t)＝Slow_Drug_In_Plasma(t-dt)+ (Slow_Drug_Absorption-Slow_Drug_Clearance- Slow_Drug_Plasma_Effect_Site_Equilibration)*dt INIT Slow_Drug_In_Plasma＝0 INFLOWSSloW_Drug_Absorption＝ Slow_Formulation_In_Lung*.693/12*Slow_Drug_Concentration OUTFLOWS Slow_Drug_Clearance＝Slow_Drug_In_Plasma*.693/300 Slow_Drug_Plasma_Effect_Site_Equilibration＝ (Slow_Drug_In_Plasma-Slow_Drug_Effect_Site)*.693/10 Slow_Formulation_In_Lung(t)＝Slow_Formulation_In_Lung(t- dt)+(Inhalation_2_3032-Slow_Drug_Absorption)*dt INIT Slow_Formulation_In_Lung＝0 INFLOWS Inhalation_2_3032＝if Sedation_State_1040＝0 then 0.25*Ventilatory_Depression_2060 else 0 OUTFLOWS Slow_Drug_Absorption＝ Slow_Formulation_In_Lung*.693/12*Slow_Drug_Concentration Baseline_CO2_2071＝40 C50_2074＝.3 Dose_3050＝5 F_2076＝4 Gamma_2075＝1.2 ke0_CO2_2073＝0.92 kelCO2_2072＝0.082 Opioid_in__Effect_Site_1010＝ Rapid_Drug_Effect_Site+Slow_Drug_Effect_Site Rapid_Drug_Concentration＝1 Sedation_Threshhold_1020＝1.5 Slow_Drug_Concentration＝1 Ventilatory_Depression_2060＝(1- Opioid_in_Effect_Site_1010^Gamma_2075/(C50_2074^Gamma_2075+ Opioid_in_Effect_Site_1010^Gamma_2075))*(Brain_CO2_2040/Bas eline_CO2_2071)^F_2076
(b)啟用通氣減緩模型和鎮(zhèn)靜模型運(yùn)行時(shí)的模型輸出如實(shí)施例3(a)和圖13A、13B和13C中所述在兩種阿片樣物質(zhì)模型中運(yùn)行相同的模擬(當(dāng)時(shí)間＝0時(shí)吸入器中的制劑3020＝5毫升)。圖14顯示通氣減緩和鎮(zhèn)靜狀態(tài)下吸入器中的制劑3020(線1)、肺中的制劑(快阿片樣物質(zhì))3040(線2)和肺中的制劑(慢阿片樣物質(zhì))3040(線3)的時(shí)間曲線。模擬顯示，在運(yùn)行12分鐘期間，所述藥物被患者吸入。吸入器內(nèi)藥物量的下降速率并非完全線性，反映了隨著阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的通氣減緩呼吸減慢。在大約12分鐘后，患者停止吸入更多的阿片樣物質(zhì)，反映了阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜作用。快速作用的阿片樣物質(zhì)很快被吸收進(jìn)入全身循環(huán)，這限制了在肺中的大量積累，并造成當(dāng)患者停止吸入更多阿片樣物質(zhì)時(shí)肺內(nèi)的濃度很快下降。緩慢作用的阿片樣物質(zhì)則緩慢的被肺吸收，這使得在吸入期間有更多的藥物集聚于肺中，在停止向患者遞送阿片樣物質(zhì)后阿片樣物質(zhì)仍在超過2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入全身循環(huán)。
圖15顯示了同一模擬的不同變量。在圖15中，線1表示隨時(shí)間變化的作用位點(diǎn)處快速作用的阿片樣物質(zhì)濃度(快速藥物作用位點(diǎn))，并證明由于快速吸收和快速的血漿作用位點(diǎn)平衡造成迅速升高，而由于快速的代謝造成快速下降。線2是隨時(shí)間變化的作用位點(diǎn)處緩慢作用的阿片樣物質(zhì)的濃度(慢藥物作用位點(diǎn))，并證明由于緩慢吸收和緩慢的血漿作用位點(diǎn)平衡造成濃度緩慢升高，而由于緩慢的代謝造成緩慢降低。線3顯示快速和緩慢起效的藥物的組合濃度(組合的阿片樣物質(zhì)作用位點(diǎn)濃度)。正如可觀察到的，所述組合在施加第一種阿片樣物質(zhì)期間達(dá)到峰值。
圖15和圖14顯示在同一X軸(時(shí)間)上運(yùn)行的同一模擬的不同變量。因此可回去參照?qǐng)D14認(rèn)識(shí)患者在大約12分鐘時(shí)停止自我施藥。當(dāng)將圖15插入圖14時(shí)，我們可觀察到這反映了患者對(duì)快速作用的阿片樣物質(zhì)的反應(yīng)，因?yàn)榫徛饔玫陌⑵瑯游镔|(zhì)的濃度在12分鐘時(shí)是可以忽略不計(jì)的。不過，在整個(gè)時(shí)間內(nèi)總阿片樣物質(zhì)濃度保持相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定。這反映了當(dāng)快速作用的阿片樣物質(zhì)通過快速藥物清除機(jī)制被從系統(tǒng)中除去時(shí)，作用位點(diǎn)內(nèi)阿片樣物質(zhì)中緩慢作用的阿片樣物質(zhì)逐漸取代了快速作用的阿片樣物質(zhì)。
圖16顯示了在同一模擬運(yùn)行中，利用雙阿片樣物質(zhì)遞送體系遞送阿片樣物質(zhì)期間和之后通氣減緩2060的時(shí)間曲線。圖16說明最初的通氣降低至基線的60％左右。正如前文所提及的(圖11的描述中)，這是被患者良好耐受的。隨著CO2累積，就刺激了通氣。值得注意的是在此最初的下降之后只有很少的通氣降低。其原因是此時(shí)患者體內(nèi)有足夠的CO2積累以繼續(xù)驅(qū)動(dòng)通氣。
正如圖13A、13B、13C、14和15所證實(shí)的，在所述裝置的兩藥物實(shí)施方案中，第一種藥物用作患者對(duì)阿片樣物質(zhì)靈敏度的“探針”，并限制了第一種和第二種阿片樣物質(zhì)二者的劑量。以此方式，患者可接受緩慢作用的阿片樣物質(zhì)而不會(huì)接受過多的劑量。因此兩種阿片樣物質(zhì)的組合，其中一種是快速作用的，可用于增加單獨(dú)任一種阿片樣物質(zhì)的安全特性譜，或者，更具體而言，增加緩慢作用的阿片樣物質(zhì)的安全特性譜。
實(shí)施例4作為雙藥物模型中阿片樣物質(zhì)實(shí)例的阿芬太尼和嗎啡本實(shí)施例顯示了實(shí)施例3在兩種具體藥物上的應(yīng)用，即，阿芬太尼和嗎啡，其中阿芬太尼是快速作用的阿片樣物質(zhì)，而嗎啡是緩慢作用的阿片樣物質(zhì)。
圖17A、17B和17C合起來包括裝置模型17010，包含兩個(gè)裝置模型5010，如圖5A和5B中所描述以及實(shí)施例1中所說明的，各自平行運(yùn)行，但針對(duì)阿片樣物質(zhì)阿芬太尼和嗎啡的具體已知參數(shù)分別進(jìn)行了修正和再標(biāo)注(圖17A和17B中所示)；通氣減緩模型5030，如圖2所述；鎮(zhèn)靜模型5040，如圖1所述，以及雙藥物模型17050，如圖12所述但進(jìn)行了重新標(biāo)注以反映具體藥物阿芬太尼和嗎啡(圖17C所示)。圖17A、17B和17C揭示了通氣減緩模型17030的所有參數(shù)2070。有關(guān)嗎啡和阿芬太尼的藥動(dòng)學(xué)模型17020的參數(shù)4080此時(shí)也被完全揭示了。阿芬太尼和嗎啡的每個(gè)用具有作用位點(diǎn)的3區(qū)隔乳房模型代表。
圖17A、17B和17C中顯示的模型還可由如下數(shù)學(xué)模型來描述，用Stella編程語言代表。阿芬太尼和嗎啡的有關(guān)常數(shù)是以現(xiàn)存的關(guān)于這些藥物的文獻(xiàn)為基礎(chǔ)的。
<pre id="pre0003" xml:space="preserve" listing-type="sequence">Alfentanil_in_Inhaler(t)＝Alfentanil_in_Inhaler(t-dt)+(-Inhale_Alfentanil)*dtINIT Alfentanil_in_Inhaler＝Alfentanil_Dose_ugOUTFLOWSInhale_Alfentanil＝If Sedation_State＝0 thenAlfentanil_Dose_ug/Dose_Duration*Ventilatory_Depressionelse 0Alfentanil_in_Lung(t)＝Alfentanil_in_Lung(t-dt)+(Inhale_Alfentanil-Alfentanil_Uptake)*dtINIT Alfentanil_in_Lung＝0INFLOWSInhale_Alfentanil＝If Sedation_State＝0 thenAlfentanil_Dose_ug/Dose_Duration*Ventilatory_Depressionelse 0OUTFLOWSAlfentanil_Uptake＝Alfentanil_in_Lung*.693/Alfentanil_Absorption_Half_LifeAlfentanil_X1(t)＝Alfentanil_X1(t-dt)+(Alfentanil_C12+Alfentanil_C13+Alfentanil_CLe+Alfentanil_Uptake-Alfentanil_C11)*dtINIT Alfentanil_X1＝0</pre>INFLOWS Alfentanil_C12＝Alfentanil_X2*Alfentanil_K21- Alfentanil_X1*Alfentanil_K12 Alfentanil_C13＝Alfentanil_X3*Alfentanil_K31- Alfentanil_X1*Alfentanil_K13 Alfentanil_CLe＝Alfentanil_Xeffect*Alfentanil_Ke0- Alfentanil_X1*Alfentanil_Ke0*.001/Alfentanil_V1 Alfentanil_Uptake＝ Alfentanil_in_Lung*.693/Alfentanil_Absorption_Half_Life OUTFLOWS Alfentanil_C11＝Alfentanil_X1*Alfentanil_K10 Alfentanil_X2(t)＝Alfentanil_X2(t-dt)+(- Alfentanil_C12)*dt INIT Alfentanil_X2＝0 OUTFLOWS Alfentanil_C12＝Alfentanil_X2*Alfentanil_K21- Alfentanil_X1*Alfentanil_K12 Alfentanil_X3(t)＝Alfentanil_X3(t-dt)+(- Alfentanil_C13)*dt INIT Alfentanil_X3＝0 OUTFLOWS Alfentanil_C13＝Alfentanil_X3*Alfentanil_K31- Alfentanil_X1*Alfentanil_K13 Alfentanil_Xeffect(t)＝Alfentanil_Xeffect(t-dt)+(- Alfentanil_CLe)*dt INIT Alfentanil_Xeffect＝0 OUTFLOWS Alfentanil_CLe＝Alfentanil_Xeffect*Alfentanil_Ke0- Alfentanil_X1*Alfentanil_Ke0*.001/Alfentanil_V1 Morphine_in_Inhaler(t)＝Morphine_in_Inhaler(t-dt)+(- Inhale_Morphine)*dtINIT Morphine_in_Inhaler＝Morphine_Dose_mg*1000 OUTFLOWS Inhale_Morphine＝If sedation_state＝0 then Morphine_Dose_mg*1000/Dose_Duration*Ventilatory_Depression else 0 Morphine_in_Lung(t)＝Morphine_in_Lung(t-dt)+ (Inhale_Morphine-Morphine_Uptake)*dt INIT Morphine_in_Lung＝0 INFLOWS Inhale_Morphine＝If sedation_state＝0 then Morphine_Dose_mg*1000/Dose_Duration*Ventilatory_Depression else 0 OUTFLOWS Morphine_Uptake＝ Morphine_in_Lung*.693/Morphine_Absorption_Half_Life Morphine_X1(t)＝Morphine_X1(t-dt)+(Morphine_C12+ Morphine_C13+Morphine_CLe+Morphine_Uptake- Morphine_C11)*dt INIT Morphine_X1＝0 INFLOWS Morphine_C12＝Morphine_X2*Morphine_K21- Morphine_X1*Morphine_K12 Morphine_C13＝Morphine_X3*Morphine_K31- Morphine_X1*Morphine_K13 Morphine_CLe＝Morphine_Xeffect*Morphine_Ke0- Morphine_X1*Morphine_Ke0*.001/Morphine_V1 Morphine_Uptake＝ Morphine_in_Lung*.693/Morphine_Absorption_Half_Life OUTFLOWS Morphine_C11＝Morphine_X1*Morphine_K10Morphine_X2(t)＝Morphine_X2(t-dt)+(-Morphine_C12)* dt INIT Morphine_X2＝0 OUTFLOWS Morphine_C12＝Morphine_X2*Morphine_K21- Morphine_X1*Morphine_K12 Morphine_X3(t)＝Morphine_X3(t-dt)+(-Morphine_C13)* dt INIT Morphine_X3＝0 OUTFLOWS Morphine_C13＝Morphine_X3*Morphine_K31- Morphine_X1*Morphine_K13 Morphine_Xeffect(t)＝Morphine_Xeffect(t-dt)+(- Morphine_CLe)*dt INIT Morphine_Xeffect＝0 OUTFLOWS Morphine_CLe＝Morphine_Xeffect*Morphine_Ke0- Morphine_X1*Morphine_Ke0*.001/Morphine_V1 PaCO2(t)＝PaCO2(t-dt)+(CO2_Accumulation-CO2Equilb)* dt INIT PaCO2＝PaCO2@0 INFLOWS CO2_Accumulation＝KelCO2*PaCO2@0- KelCO2*Ventilatory_Depression*PaCO2 OUTFLOWS CO2Equilb＝ke0CO2*(PaCO2-PeCO2) PeCO2(t)＝PeCO2(t-dt)+(CO2Equilb)*dt INIT PeCO2＝PaCO2@0 INFLOWS CO2Equilb＝ke0CO2*(PaCO2-PeCO2)Sedation_State(t)＝sedation_State(t-dt)+ (Sedation_Evaluator)*dt INIT Sedation_State＝0 INFLOWS Sedation_Evaluator＝if Combined_Opioid_Effeci_Site_Concentration＜Sedation_Threshol d then 0 else 1 Alfentanil_Absorption_Half_Life＝1 Alfentanil_Ce＝Alfentanil_Xeffect/.001 Alfentanil_Cp＝Alfentanil_X1/Alfentanil_V1 Alfentanil_Dose_ug＝1500 Alfentanil_K10＝0.090957 Alfentanil_K12＝0.655935 Alfentanil_K13＝0.112828 Alfentanil_K21＝0.214 Alfentanil_K31＝0.017 Alfentanil_Ke0＝0.77 Alfentanil_V1＝2.18 C50＝1.1 Combined_Opioid_Effeci_Site_Concentration＝ Alfentanil_Ce/60+Morphine_Ce/70 Dose_Duration＝12 F＝4 Gamma＝1.2 ke0CO2＝0.92 KelCO2＝0.082 Morphine_Absorption_Half_Life＝2 Morphine_Ce＝Morphine_Xeffect/.001 Morphine_Cp＝Morphine_X1/Morphine_V1 Morphine_Dose_mg＝20Morphine_K10＝0.070505618 Morphine_K12＝0.127340824 Morphine_K13＝0.018258427 Morphine_K21＝0.025964108 Morphine_K31＝0.001633166 Morphine_Ke0＝0.005 Morphine_V1＝17.8 PaCO2@0＝40 Sedation_Threshold＝1.5 Ventilatory_Depression＝(1- Combined_Opioid_Effeci_Site_Concentration^Gamma/(C50^Gamma+ Combined_Opioid_Effeci_Site_Concentration^Gamma))*(PeCO2/Pa CO2@0)^F在時(shí)間0處以吸入器中700mcg生物可用的阿芬太尼和67mcg生物可用的嗎啡為起始參數(shù)進(jìn)行模擬(在時(shí)間＝0時(shí)，吸入器中的阿芬太尼＝700mcg；在時(shí)間＝0時(shí)，吸入器中的嗎啡＝67mcg)。圖18和19顯示了進(jìn)行模擬時(shí)各種參數(shù)的濃度。圖18顯示吸入組合產(chǎn)物后作用位點(diǎn)處阿芬太尼(ng/ml，線1)、嗎啡(ng/ml，線2)和組合阿片樣物質(zhì)(ng/ml阿芬太尼當(dāng)量，線3)濃度隨時(shí)間(以分鐘計(jì))的變化。在此實(shí)施例中，在90％的吸入藥物運(yùn)送后由于患者的鎮(zhèn)靜作用而終止了施藥。正如可觀察到的，阿芬太尼的濃度在作用位點(diǎn)處迅速升高(線1)而產(chǎn)生快速藥物作用。嗎啡的藥物作用則在作用位點(diǎn)處提高的相當(dāng)慢(線2)，造成緩慢升高的藥物作用。線3顯示組合阿片樣物質(zhì)的作用位點(diǎn)濃度，其中每種藥物都已經(jīng)調(diào)整為相對(duì)于芬太尼的效力。正如在Y軸上可觀察到的，所有三條線都具有不同的Y刻度，以便針對(duì)相對(duì)效力標(biāo)準(zhǔn)化作用位點(diǎn)濃度。在線3中可觀察到，最高的阿片樣物質(zhì)暴露發(fā)生在吸入時(shí)，而且?guī)缀跬耆珰w功于阿芬太尼。不過，隨著阿芬太尼從作用位點(diǎn)被洗除，它幾乎恰好被流入作用位點(diǎn)的嗎啡所取代。阿芬太尼刻度上低于25ng/ml的作用位點(diǎn)濃度(由于它們的相對(duì)效力，這在嗎啡刻度上相當(dāng)于37.5ng/ml和在芬太尼刻度上的0.5ng/ml)被認(rèn)為是亞治療劑量；患者通常在50ng/ml至100ng/ml(在阿芬太尼刻度上)之間感受到止痛效果，在75至125ng/ml(在阿芬太尼刻度上)之間感受到副作用，而在125ng/ml以上(在阿芬太尼刻度上)感受到中毒效果。
圖19顯示了由于阿芬太尼嗎啡組合阿片樣物質(zhì)遞送體系的吸入造成的通氣減緩。如圖19所示，在施藥期間通氣降低到基線的65％左右，然后由于CO2積累恢復(fù)到基線的80％左右。由于嗎啡作用持續(xù)，在隨后的4小時(shí)內(nèi)通氣都維持在基線的80％處。
如圖17A、17B、17C、18和19中所證實(shí)的，在阿芬太尼嗎啡組合阿片樣物質(zhì)遞送體系中，基于利用來自文獻(xiàn)的參數(shù)值進(jìn)行模擬，患者自我限制的阿片樣物質(zhì)遞送體系防止施用中毒劑量阿片樣物質(zhì)，并通過將慢效阿片樣物質(zhì)與快速起效的阿片樣物質(zhì)組合，并利用快速作用的阿片樣物質(zhì)限制總阿片樣物質(zhì)暴露的作用，來提供安全遞送慢效阿片樣物質(zhì)。
實(shí)施例5芬太尼制劑在人對(duì)象上的臨床試驗(yàn)(a)游離的和脂質(zhì)體包裹的芬太尼制劑的制備方法通過混合乙醇相和水相制備含有游離態(tài)和脂質(zhì)體包裹的芬太尼的混合物的制劑。乙醇相包含乙醇、芬太尼檸檬酸鹽、磷脂酰膽堿和膽固醇。水相包含注射用水。在混合前，兩相均被加熱至溫度為56-60攝氏度左右。將兩相混合并在56-60攝氏度進(jìn)一步攪拌10分鐘。然后將混合物經(jīng)約兩小時(shí)冷卻至室溫。通常，在注射用水的溶液中，每ml的最終水性制劑含有500mcg芬太尼(相當(dāng)于800mcg芬太尼檸檬酸鹽)、40mg磷脂酰膽堿、4mg膽固醇和100mg乙醇。填充以后，將制劑進(jìn)行高壓滅菌。最終制劑含有35-45％的芬太尼作為游離的藥物，其余的是脂質(zhì)體包裹部分。
(b)治療方案以下實(shí)例的操作顯示施用游離的和脂質(zhì)體包裹的芬太尼混合物如何通過患者的肺遞送治療有效濃度至血流中，且施藥期間嗜睡、暈?；蜴?zhèn)靜通常(但不是總是)先于缺氧的副作用。
用單劑量或多劑量的游離和脂質(zhì)體包裹的芬太尼處理健康志愿者對(duì)象，其中使用AeroEclipseTM噴霧器呼吸促動(dòng)設(shè)備，壓縮空氣設(shè)定為8升/分鐘。在每次用藥期間，用3ml游離的(40％)和脂質(zhì)體包裹的(60％)的芬太尼填充噴霧器并指導(dǎo)受試者吸入噴霧狀藥物直至該裝置不再產(chǎn)生用于吸入的氣溶膠。在吸入期間變得嗜睡、困倦或暈眩的對(duì)象被鼓勵(lì)繼續(xù)自我施藥直至噴霧器不再產(chǎn)生氣溶膠。在整個(gè)施藥期間以及開始施藥后12小時(shí)內(nèi)收集血漿樣品以監(jiān)測血漿芬太尼濃度。監(jiān)測對(duì)象的任何不良反應(yīng)，包括呼吸速率的改變和缺氧。
對(duì)照對(duì)象被靜脈給予芬太尼。
(c)最大血漿濃度和施藥終點(diǎn)血漿濃度的檢測為了確定在中毒效果呈現(xiàn)之前，對(duì)象是否能通過自我限制用藥防止藥物達(dá)到有毒水平，將最大血漿濃度(Cmax)對(duì)用藥終點(diǎn)處的血漿濃度(Ceod)作圖(圖20A)。發(fā)現(xiàn)在大部分情況下Ceod在Cmax的80％以內(nèi)，表明阿片樣物質(zhì)的最大濃度并未顯著高于受試者停止攝入阿片樣物質(zhì)時(shí)的濃度。這與對(duì)照對(duì)象(圖20B)形成了鮮明的對(duì)比，其中被施加靜脈芬太尼的對(duì)象呈現(xiàn)出Cmax濃度顯著高于Ceod。這表明由對(duì)象滴定施藥提高了安全性，因?yàn)榘⑵瑯游镔|(zhì)的濃度(以及產(chǎn)生的毒性作用)在對(duì)象停止攝入阿片樣物質(zhì)后不會(huì)顯著增加。這表明，在相對(duì)長的時(shí)間(2-20分鐘)內(nèi)吸入所公布濃度的阿片樣物質(zhì)制劑，如果“用藥終點(diǎn)”量是無毒的，則對(duì)象所攝取的阿片樣物質(zhì)最大濃度也可能是無毒的。
(d)測定副作用和毒性作用的時(shí)間點(diǎn)為了對(duì)象有效的進(jìn)行自我滴定，諸如嗜睡、暈眩、或通氣減緩等副作用應(yīng)在毒性作用發(fā)作之前出現(xiàn)。在此實(shí)驗(yàn)中毒性作用定義為對(duì)象的血氧不足導(dǎo)致血液氧飽和度低于正常值的90％。為了確定副作用是否在毒性作用之前出現(xiàn)，將達(dá)到副作用的時(shí)間和達(dá)到毒性作用的時(shí)間對(duì)停止用藥的時(shí)間作圖(圖21)。對(duì)于任何用藥時(shí)間終點(diǎn)，達(dá)到副作用的時(shí)間都等于或短于達(dá)到毒性作用的時(shí)間，表明嗜睡、暈?；蛲鉁p緩總是發(fā)生在毒性作用之前或之時(shí)。
(e)確定毒性作用和副作用之間的相關(guān)性為了對(duì)象進(jìn)行有效的自我滴定，引起(或指示)停止施藥的副作用應(yīng)幾乎總是早于毒性作用。圖22顯示，就試驗(yàn)的總體而言，副作用與毒性作用密切相關(guān)，表明非常有可能呈現(xiàn)毒性作用的對(duì)象也會(huì)呈現(xiàn)副作用。
本實(shí)施例顯示，在人對(duì)象的對(duì)照試驗(yàn)中，(1)副作用幾乎總是早于毒性作用，且(2)在本實(shí)施例所給出的劑量特征譜中，吸入阿片樣物質(zhì)的Cmax近似于Ceod。因此，在感受到副作用時(shí)停止施用阿片樣物質(zhì)的對(duì)象將可能不會(huì)達(dá)到毒性作用所需的阿片樣物質(zhì)濃度水平。
實(shí)施例6測試最適于藥物遞送的噴霧器技術(shù)圖3、5、13和17包括取決于吸入速率的裝置模型和一定時(shí)間內(nèi)遞送入肺的藥物量的說明。圖5、13和17中的通氣減緩模型預(yù)示了副作用將如何限制吸入速率。此外，阿片樣物質(zhì)在肺內(nèi)沉積的速率與在作用位點(diǎn)處起效的速率之間需要有個(gè)平衡。每次吸入所分配的藥物量必須控制在低于閾值，使得所述藥物制劑在4-20分鐘期間方便、安全和有效的施用。為了幫助優(yōu)化制劑和裝置選擇，具有特定制劑的裝置的性能可以在體外表征。以下實(shí)施例舉例說明了用于最適合的向肺遞送藥物的噴霧器技術(shù)的測試。
用實(shí)施例5所述的方法制備含游離態(tài)和脂質(zhì)體包裹芬太尼的混合物的制劑。最終的制劑包含35-45％之間的游離態(tài)芬太尼，剩余的是脂質(zhì)體包裹的部分。
Andersen Cascade Impactor(ACI)技術(shù)是用于表征噴霧器中所發(fā)出氣溶膠的公認(rèn)方法。(USP 26-NF21-2003，Chapter 601Physical tests and determinationsaerosols. United States Pharmacopoeia，Rockville，MD，2105-2123. United StatesFederal Drug Administration，1998. Draft guidancemetered dose inhaler(MDI)anddry powder inhaler(DPI)drug products chemistry，manufacturing and controlsdocumentation，Docket 98D-0997. United States Federal Drug Administration，Rockville，MD.Mitchell，JP；PA Costa；S Waters. 1987. An assessment of an AndersenMark-lI Cascade Impactor. J. Aerosol Sci.19213-221)。用此技術(shù)可測定多種參數(shù)，包括阿片樣物質(zhì)輸出速率、MMAD和精細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)。在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境條件下以28.3升/分鐘的速率操作ACI來檢測含所述制劑的商品噴霧器。按照美國食品和藥物管理局方案601(USP 26-NF21-2003，Chapter 601Physical Tests and DeterminationsAerosols. United States Pharmacopoeia，Rockville，MD，2105-2123. United StatesFederal Drug Administration(FDA).)計(jì)算MMAD，精細(xì)顆粒劑量確定為ACI中收集的總氣溶膠輸出的、沉積在截留參數(shù)小于4.7微米的板上的分?jǐn)?shù)。通過HPLC分析測定沉積在ACI不同階段的總阿片樣物質(zhì)藥物和脂質(zhì)載體的量。
用ACI技術(shù)檢測了多種商品化的小體積噴霧器，呼吸促動(dòng)AeroEclipse(TrudellMedical，London，Ontario)、呼吸加強(qiáng)的Pari-LC Plus(PARI GmbH，Starnberg，Germany)以及兩種傳統(tǒng)的小體積噴霧器MistyNeb(Allegiance Healthcare Corp.，McGraw Park，IL)和OptiMist(Maersk Medical Inc.，McAllen，Texas)。對(duì)于每個(gè)裝置而言，芬太尼在肺內(nèi)的理論沉積速率計(jì)算方式為用實(shí)驗(yàn)測定的阿片樣物質(zhì)輸出速率(mcg/秒)乘以在一分鐘內(nèi)發(fā)生吸入的平均時(shí)間(20秒)，并用實(shí)驗(yàn)測定的精細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)進(jìn)行修正。
采用多種噴霧器(如上所述)以單一劑量的游離態(tài)和脂質(zhì)體包裹的芬太尼混合物(如上所述)處理健康志愿者對(duì)象，來確定理論上沉積于肺部深處的芬太尼是否可能與體內(nèi)總芬太尼的遞送平均速率相關(guān)。結(jié)果概述如下

本實(shí)驗(yàn)顯示特定芬太尼組合物(如實(shí)施例5中所述)的吸入速率產(chǎn)生一定范圍的芬太尼向肺部深處沉積的速率。利用呼吸促動(dòng)AeroEclipse噴霧器和呼吸增強(qiáng)Pari-LC Plus噴霧器可以實(shí)現(xiàn)理論和實(shí)際沉積速率之間非常好的相關(guān)性。而用傳統(tǒng)的小體積噴射噴霧器MistyNeb和OptiMist則觀察到理論值和實(shí)際值之間相關(guān)性較差，體內(nèi)沉積的實(shí)際值低于體外研究的預(yù)測值。本實(shí)驗(yàn)還顯示可以開發(fā)其它組合的組合物(具有不同濃度的阿片樣物質(zhì)或不同的阿片樣物質(zhì)比率)，與不同噴霧器的聯(lián)合，可以產(chǎn)生阿片樣物質(zhì)的期望沉積速率，而且還描述了用常規(guī)實(shí)驗(yàn)法確定最佳組合的方法。
實(shí)施例7芬太尼制備物在人類受試者中的定性效果的臨床試驗(yàn)下面的實(shí)施例顯示了患者可如何使用適當(dāng)吸入的藥物制劑的止痛作用和副作用來遞送治療有效量的止痛劑。
含有游離芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼混合物的制劑是用實(shí)施例5中描述的方法制備的。最終制劑含有35-45％游離藥物形式的芬太尼，其余為包裹形式。
研究了接受關(guān)節(jié)鏡前交叉韌帶修復(fù)的術(shù)后患者。用靜脈內(nèi)芬太尼作為術(shù)中阿片樣物質(zhì)止痛劑，施用標(biāo)準(zhǔn)全身麻醉劑。手術(shù)后，患者在麻醉后看護(hù)病房(PACU)中恢復(fù)，當(dāng)他們首次表示他們?cè)馐苤卸然蛑囟忍弁磿r(shí)，使用AeroEclipseTM噴霧器呼吸促動(dòng)裝置用游離的和脂質(zhì)體包裹的芬太尼混合物處理患者，其中壓縮空氣設(shè)為8升/分鐘?；颊咄ㄟ^由裝有3ml游離的和脂質(zhì)體包裹的芬太尼混合物的AeroEclipse噴霧器的輸出端主動(dòng)吸入而自我調(diào)節(jié)他們的用藥。指導(dǎo)患者報(bào)告首次可察覺的止痛作用出現(xiàn)的時(shí)間并在有效疼痛發(fā)作或副作用發(fā)作時(shí)停止自我施藥。在噴霧器不再產(chǎn)生氣溶膠時(shí)未達(dá)到有效止痛效果的受試者被提供第二個(gè)裝載另外3ml游離態(tài)和脂質(zhì)體包裹芬太尼混合物的噴霧器。以此方式，有效的為患者提供了“無限制”治療?；颊咦晕沂┘訃婌F狀藥物包括患者用單手或雙手握住噴霧器，將噴霧器的噴口放進(jìn)嘴里并緊閉嘴，在呼吸循環(huán)的吸氣期間啟動(dòng)噴霧器。在整個(gè)療程中患者都被指導(dǎo)進(jìn)行“正常呼吸”直至它們達(dá)到止痛的效果。
監(jiān)測患者的任何不良反應(yīng)，包括呼吸速率的改變和缺氧?；颊哌€被要求在自我施加噴霧狀藥物之前和之后將他們的疼痛水平描述為“無”、“輕微”、“中等”或“嚴(yán)重”，以及初次經(jīng)歷突破性疼痛的時(shí)間。
在此“單劑量”或“單治療期”研究期間，所有患者都可在他們經(jīng)歷突破性疼痛的任何時(shí)候獲取常規(guī)的止痛藥物(靜脈注射嗎啡)。
PACU中大部分術(shù)后患者(80％)適合用噴霧狀藥物進(jìn)行治療并報(bào)告“中等”(46％)至“嚴(yán)重”(34％)的術(shù)后疼痛。
95％的適合治療患者在噴霧開始后不久就成功利用本研究藥物迅速獲得了明顯止痛效果，并且能夠經(jīng)停止噴霧而自我滴定用藥至達(dá)到足夠/有效的止痛效果。達(dá)到最初可察覺的止痛作用的平均時(shí)間是5.2分鐘。達(dá)到有效止痛作用的時(shí)間是自我施藥22.8分鐘。在充分/有效的止痛時(shí)，5％報(bào)告無疼痛，78％報(bào)告“輕微”疼痛，而12％報(bào)告他們的疼痛從“嚴(yán)重”降低至“中等”。監(jiān)測實(shí)現(xiàn)足夠/有效止痛的患者的突破性疼痛。在12小時(shí)研究期間17％的患者不再要求更多的阿片樣物質(zhì)。83％的患者在完成吸入后平均超過2小時(shí)體驗(yàn)到突破性疼痛并要求靜脈注射嗎啡。
在治療的患者中，有95％在自我施加噴霧狀藥物后報(bào)告有效的止痛，無人經(jīng)歷毒性作用。84％的患者在達(dá)到滿意的止痛時(shí)停止自我施藥。11％的患者在感受到(并報(bào)告)副作用(困倦或惡心)后不久(3分鐘)停止自我施藥。
這些結(jié)果表明患者可利用適當(dāng)?shù)奈胨幬镏苿┑闹雇醋饔煤透弊饔迷诒苊舛拘宰饔玫耐瑫r(shí)遞送治療有效量的止痛劑。
實(shí)施例8測試多種制劑的最佳藥物遞送下面的實(shí)施例顯示了適用于本發(fā)明的多種阿片樣物質(zhì)制劑。這些制劑是以藥物成分的已知藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性、它們與芬太尼相比的已知等價(jià)效力、及上文描述的臨床研究結(jié)果為基礎(chǔ)的。
含有阿片樣物質(zhì)混合物的制劑是依照下文顯示的配方表制備的

以上描述僅僅作為實(shí)例，而不應(yīng)當(dāng)理解為限制由所附權(quán)利要求定義的發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
1.阿片樣物質(zhì)制劑，用于向患者提供止痛并避免中毒的方法；所述方法包括用肺部藥物遞送裝置連續(xù)吸入該制劑用來止痛，并在達(dá)到滿意的止痛效果或副作用發(fā)作時(shí)停止吸入藥物；所述肺部藥物遞送裝置適于以有效速率在肺內(nèi)沉積制劑顆粒；所述制劑包含有效量的至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)和至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)，以及藥用可接受載體，選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得在吸入期間在副作用發(fā)作之前實(shí)現(xiàn)止痛，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度不達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得副作用發(fā)作時(shí)的最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度不低于最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度的66％。
3.權(quán)利要求2的制劑，其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得副作用發(fā)作時(shí)的最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度不低于最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度的80％。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的制劑，其中至少一種快速起效阿片樣物質(zhì)選自芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)選自芬太尼和阿芬太尼。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的制劑，其中的至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)選自嗎啡、嗎啡-6-葡糖酸苷、美沙酮、氫嗎啡酮、度冷丁、包裹于生物相容載體中延遲藥物在肺表面釋放的阿片樣物質(zhì)以及脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)。
7.權(quán)利要求6的制劑，其中脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)是脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
8.權(quán)利要求7的制劑，其中至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)選自嗎啡和脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的制劑，其中制劑中的阿片樣物質(zhì)由游離的芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼組成。
10.權(quán)利要求9的阿片樣物質(zhì)制劑，其中總阿片樣物質(zhì)濃度為250-1500mcg/ml。
11.權(quán)利要求10的制劑，其中游離的芬太尼與脂質(zhì)體包裹的芬太尼的濃度比例大約為2∶3。
12.權(quán)利要求10或11的阿片樣物質(zhì)制劑，其含有濃度為100-400mcg/ml的游離芬太尼。
13.權(quán)利要求10、11或12的阿片樣物質(zhì)制劑，其含有濃度為250-750mcg/ml的脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
14.權(quán)利要求10至13中任一項(xiàng)的阿片樣物質(zhì)制劑，其中總阿片樣物質(zhì)濃度大約為500mcg/ml，游離的芬太尼濃度大約為200mcg/ml，而脂質(zhì)體包裹的芬太尼濃度大約為300mcg/ml。
15.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的制劑，其含有兩種或更多種不同的阿片樣物質(zhì)，不包括其中僅有的兩種阿片樣物質(zhì)是游離的芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼的制劑。
16.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑中的阿片樣物質(zhì)由阿芬太尼和嗎啡組成。
17.權(quán)利要求16的制劑，其含有濃度為300-6700mcg/ml的阿芬太尼。
18.權(quán)利要求16或17的制劑，其含有濃度為650-13350mcg/ml的嗎啡。
19.施用阿片樣物質(zhì)制劑使患者止痛同時(shí)避免中毒的方法，包括以下步驟用適于以有效速率將制劑顆粒遞送入肺的肺部藥物遞送裝置連續(xù)吸入制劑以止痛；和在達(dá)到滿意的止痛效果或副作用發(fā)作時(shí)停止吸入；其中制劑包含有效量的至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)和藥用可接受載體；選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型以及遞送顆粒的有效速率，使得在吸入期間在所述副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度不達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒。
20.權(quán)利要求19的方法，其中通過肺部藥物遞送裝置以1-5微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑分配制劑。
21.權(quán)利要求20的方法，其中通過肺部藥物遞送裝置以1-3微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑分配制劑。
22.權(quán)利要求21的方法，其中通過肺部藥物遞送裝置以1.5-2微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑分配制劑。
23.權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)的方法，其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得副作用發(fā)作時(shí)的最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度不低于最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度的66％。
24.權(quán)利要求19至23中任一項(xiàng)的方法，其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得副作用發(fā)作時(shí)的最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度不低于最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度的80％。
25.權(quán)利要求19至24中任一項(xiàng)的方法，其中至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)選自芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。
26.權(quán)利要求25的方法，其中至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)選自芬太尼和阿芬太尼。
27.權(quán)利要求19至26中任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包含有效量的至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)以持續(xù)緩解，其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得在吸入期間在阿片樣物質(zhì)副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒。
28.權(quán)利要求27的方法，其中至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)選自嗎啡、嗎啡-6-葡糖酸苷、美沙酮、氫嗎啡酮、度冷丁、包裹于生物相容載體中延遲藥物在肺表面釋放的阿片樣物質(zhì)以及脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)。
29.權(quán)利要求28的方法，其中脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)是脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
30.權(quán)利要求27、28或29的方法，其中至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)選自嗎啡和脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
31.權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)的方法，其中制劑中的阿片樣物質(zhì)由游離的芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼組成。
32.權(quán)利要求31的方法，其中游離的芬太尼與脂質(zhì)體包裹的芬太尼濃度比例為1∶5-2∶1。
33.權(quán)利要求32的方法，其中游離的芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼的濃度比例約為2∶3。
34.權(quán)利要求31至33中任一項(xiàng)的方法，其中總阿片樣物質(zhì)濃度為250-1500mcg/ml。
35.權(quán)利要求19至33中任一項(xiàng)的方法，其中制劑含有濃度為100-400mcg/ml的游離的芬太尼。
36.權(quán)利要求19至33中任一項(xiàng)的方法，其中制劑含有濃度為250-750mcg/ml脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
37.權(quán)利要求19至36中任一項(xiàng)的方法，其中總阿片樣物質(zhì)濃度約為500mcg/ml，游離芬太尼濃度約為200mcg/ml而脂質(zhì)體包裹的芬太尼濃度約為300mcg/ml。
38.權(quán)利要求31至37中任一項(xiàng)的方法，其中吸入期間游離態(tài)芬太尼以4-50mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
39.權(quán)利要求38的方法，其中吸入期間游離態(tài)芬太尼以10-20mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
40.權(quán)利要求39的方法，其中吸入期間游離態(tài)芬太尼以約15mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
41.權(quán)利要求31至37中任一項(xiàng)的方法，其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以5-150mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
42.權(quán)利要求41的方法，其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以10-90mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
43.權(quán)利要求42的方法，其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以15-60mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
44.權(quán)利要求43的方法，其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以20-45mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
45.權(quán)利要求19至44中任一項(xiàng)的方法，其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以5-100mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
46.權(quán)利要求45的方法，其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以10-40mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
47.權(quán)利要求46的方法，其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以30-35mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
48.權(quán)利要求19至30中任一項(xiàng)的方法，其中制劑包含兩種或更多種不同的阿片樣物質(zhì)，不包括其中僅有的兩種阿片樣物質(zhì)是游離的芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼的制劑。
49.權(quán)利要求48的方法，其中制劑中的阿片樣物質(zhì)由阿芬太尼和嗎啡組成。
50.權(quán)利要求49的方法，其中制劑含有濃度為300-6700mcg/ml的阿芬太尼。
51.權(quán)利要求49或50的方法，其中吸入期間阿芬太尼以100-500mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
52.權(quán)利要求51的方法，其中吸入期間阿芬太尼以約250mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
53.權(quán)利要求49至52中任一項(xiàng)的方法，其中制劑含有濃度為650-13350mcg/ml的嗎啡。
54.權(quán)利要求49至53中任一項(xiàng)的方法，其中吸入期間嗎啡以100-2000mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
55.權(quán)利要求54的方法，其中吸入期間嗎啡以200-1000mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
56.權(quán)利要求55的方法，其中吸入期間嗎啡以約500mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
57.權(quán)利要求19至56中任一項(xiàng)的方法，其中經(jīng)50至500次吸入進(jìn)行施用。
58.阿片樣物質(zhì)的副作用在防止阿片樣物質(zhì)中毒中的用途。
59.含有阿片樣物質(zhì)制劑用于使患者止痛的肺部藥物遞送裝置，所述裝置包括含有根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的制劑的容器；與容器連接的出口；與容器相連的手段，用于由有意識(shí)的患者努力驅(qū)動(dòng)并以有效速率將所述制劑的顆粒通過所述出口分配入肺部，由此在吸入期間在阿片樣物質(zhì)副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度不達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒。
60.含有阿片樣物質(zhì)制劑用于使患者止痛的肺部藥物遞送裝置，所述裝置包括含有包括有效量的至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)和藥用可接受載體的制劑的容器；與容器連接的出口；與容器相連的手段，用于將所述制劑的顆粒通過所述出口分配入肺部，所述手段需要有意識(shí)的患者努力驅(qū)動(dòng)；其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型以及遞送顆粒的有效速率，使得在吸入期間在阿片樣物質(zhì)副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度不達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒。
61.權(quán)利要求59或60的裝置，其進(jìn)一步包含遞送速率控制手段，用于將制劑的分配速率限制在選定閾值之下。
62.權(quán)利要求59至61中任一項(xiàng)的裝置，其中所述出口含有縫隙，患者必須緊閉嘴唇將其封住以分配制劑。
63.權(quán)利要求59至61中任一項(xiàng)的裝置，其中所述分配手段經(jīng)是呼吸驅(qū)動(dòng)的。
64.權(quán)利要求59至63中任一項(xiàng)的裝置，其中所述顆粒具有1-5微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑。
65.權(quán)利要求64的裝置，其中所述顆粒具有1-3微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑。
66.權(quán)利要求65的裝置，其中所述顆粒具有1.5-2微米的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑。
67.權(quán)利要求61至63中任一項(xiàng)的裝置，其中所述用于分配顆粒的手段每次吸入分配0.2％-1％的制劑。
68.權(quán)利要求60至67中任一項(xiàng)的裝置，其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得副作用發(fā)作時(shí)的最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度不低于最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度的66％。
69.權(quán)利要求68的裝置，其中選擇每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得副作用發(fā)作時(shí)的最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度不低于最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度的80％。
70.權(quán)利要求60至69中任一項(xiàng)的裝置，其中至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)選自芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。
71.權(quán)利要求70的裝置，其中至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)選自芬太尼和阿芬太尼。
72.權(quán)利要求60至71中任一項(xiàng)的裝置，其進(jìn)一步包含有效量的至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)以提供持續(xù)緩解，其中選擇制劑中的每種阿片樣物質(zhì)的濃度和類型，使得在吸入期間在阿片樣物質(zhì)副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大總阿片樣物質(zhì)血漿濃度不達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒。
73.權(quán)利要求72的裝置，其中至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)選自嗎啡、嗎啡-6-葡糖酸苷、美沙酮、氫嗎啡酮、度冷丁、包裹于生物相容載體中延遲藥物在肺表面釋放的阿片樣物質(zhì)以及脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)。
74.權(quán)利要求73的裝置，其中脂質(zhì)體包裹的阿片樣物質(zhì)是脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
75.權(quán)利要求72、73或74的裝置，其中至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)選自嗎啡和脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
76.權(quán)利要求72至75中任一項(xiàng)的裝置，其中制劑中的阿片樣物質(zhì)由游離的芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼組成。
77.權(quán)利要求76的裝置，其中游離的芬太尼與脂質(zhì)體包裹的芬太尼濃度比例為1∶5-2∶1。
78.權(quán)利要求77的裝置，其中游離的芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼的濃度比例約為2∶3。
79.權(quán)利要求59至78中任一項(xiàng)的裝置，其中總阿片樣物質(zhì)濃度為250-1500mcg/ml。
80.權(quán)利要求59至79中任一項(xiàng)的裝置，其中制劑含有濃度為100-400mcg/ml的游離芬太尼。
81.權(quán)利要求59至80中任一項(xiàng)的裝置，其中制劑含有濃度為250-1500mcg/ml的脂質(zhì)體包裹的芬太尼。
82.權(quán)利要求59至81中任一項(xiàng)的裝置，其中總阿片樣物質(zhì)濃度約為500mcg/ml，游離的芬太尼濃度約為200mcg/ml，并且脂質(zhì)體包裹的芬太尼濃度約為300mcg/ml。
83.權(quán)利要求76至82中任一項(xiàng)的裝置，其中吸入期間游離芬太尼以4-50mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
84.權(quán)利要求83的裝置，其中吸入期間游離芬太尼以10-20mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
85.權(quán)利要求84的裝置，其中吸入期間游離芬太尼以約15mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
86.權(quán)利要求76至85中任一項(xiàng)的裝置，其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以5-150mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
87.權(quán)利要求86的裝置，其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以10-90mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
88.權(quán)利要求87的裝置，其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以15-60mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
89.權(quán)利要求88的裝置，其中吸入期間脂質(zhì)體包裹的芬太尼以20-45mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
90.權(quán)利要求59至89中任一項(xiàng)的裝置，其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以5-100mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
91.權(quán)利要求90的裝置，其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以10-40mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
92.權(quán)利要求91的裝置，其中吸入期間總阿片樣物質(zhì)以30-35mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
93.權(quán)利要求59至75中任一項(xiàng)的裝置，其中制劑包含兩種或更多種不同的阿片樣物質(zhì)，不包括其中僅有的兩種阿片樣物質(zhì)是游離的芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼的制劑。
94.權(quán)利要求93的裝置，其中制劑中的阿片樣物質(zhì)由阿芬太尼和嗎啡組成。
95.權(quán)利要求94的裝置，其中所述制劑含有濃度為300-6700mcg/ml阿芬太尼。
96.權(quán)利要求94或95的裝置，其中吸入期間阿芬太尼以100-500mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
97.權(quán)利要求96的裝置，其中吸入期間阿芬太尼以約250mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
98.權(quán)利要求93至97中任一項(xiàng)的裝置，其中制劑含有濃度為650-13350mcg/ml的嗎啡。
99.權(quán)利要求93至98中任一項(xiàng)的裝置，其中吸入期間嗎啡以100-2000mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
100.權(quán)利要求99的裝置，其中吸入期間嗎啡以200-1000mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
101.權(quán)利要求100的裝置，其中吸入期間嗎啡以約500mcg/分鐘的速度沉積于肺部。
102.阿片樣物質(zhì)施用藥盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求59至101中任一項(xiàng)的肺部藥物遞送裝置；所述裝置的使用說明，包括以下步驟用所述裝置連續(xù)吸入制劑，并在達(dá)到滿意的止痛效果或副作用發(fā)作時(shí)停止吸入。
103.阿片樣物質(zhì)施用藥盒，其包括包含有效量的至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)和藥用可接受載體的制劑；肺部藥物遞送裝置，其包含容器、與容器連接的出口、與容器連接的手段，其由有意識(shí)的患者努力驅(qū)動(dòng)并以有效速率將其中所含制劑的顆粒通過所述出口分配入肺部，由此在吸入期間在阿片樣物質(zhì)副作用發(fā)作之前達(dá)到止痛效果，且所述副作用發(fā)作出現(xiàn)在毒性發(fā)作之前，并使得最大阿片樣物質(zhì)血漿濃度不達(dá)到中毒水平，由此可由患者利用所述副作用的發(fā)作來停止吸入以避免中毒；和所述裝置的使用說明，包括以下步驟用制劑填充該容器，用所述裝置連續(xù)吸入制劑，并在達(dá)到滿意的止痛效果或副作用發(fā)作時(shí)停止吸入。
104.根據(jù)權(quán)利要求103的阿片樣物質(zhì)施用藥盒，其中所述制劑包含有效量的至少一種持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)。
105.用于使患者止痛的方法的阿片樣物質(zhì)制劑，包含150-250mcg/ml游離的芬太尼；200-400mcg/ml脂質(zhì)體包裹的芬太尼；和藥用可接受載體。
106.用于通過肺部施用途徑使患者止痛的方法的阿片樣物質(zhì)制劑，包含兩種或更多種不同的阿片樣物質(zhì)，不包括其中僅有的兩種阿片樣物質(zhì)是游離的芬太尼和脂質(zhì)體包裹的芬太尼的制劑；藥用可接受載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過肺部施用治療或控制疼痛的一種阿片樣物質(zhì)制劑、含該制劑的肺部藥物遞送裝置、該制劑的施用方法、含該制劑的藥盒及其用途。該制劑含有至少一種快速起效的阿片樣物質(zhì)，且優(yōu)選還含有持續(xù)作用的阿片樣物質(zhì)以降低施用頻率。本發(fā)明利用了該阿片樣物質(zhì)制劑的副作用使得患者可以自我限制藥物攝入，從而在達(dá)到止痛效果的同時(shí)避免了中毒。本發(fā)明應(yīng)用了藥動(dòng)學(xué)模型和藥效學(xué)模型來確定最適的藥物制劑和最適的施用參數(shù)。
文檔編號(hào)A61M15/00GK1938027SQ200480042669
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月28日
發(fā)明者奧蘭多－里卡多·亨, 史蒂文－路易斯·謝弗, 黛安娜－海倫·普柳拉 申請(qǐng)人:德萊克斯療法公司