專利名稱：磷酸二酯酶v抑制劑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及多環(huán)黃嘌呤磷酸二酯酶V抑制劑。Kenneth J.Murray在磷酸二酯酶VA抑制劑(Phosphodiesterase VAInhibitors)，DN & P6(3)，pp.150-156(1993年4月)中描述磷酸二酯酶(″PDE″)V抑制劑化合物對許多生理疾病具有潛在治療價(jià)值，該文通過引用而整體結(jié)合到本文中。在Murray文中公開的一種化合物為MIMAX，為其8-位被-NHCH3基團(tuán)取代的多環(huán)黃嘌呤PDE V抑制劑。
美國專利第5,409,934號(hào)(其通過引用而整體結(jié)合到本文中)公開一系列黃嘌呤PDE V抑制劑，其中在8-位被如下基團(tuán)之一取代-NO2、-NRsRt或-NR6SO2R5，其中Rs和Rt彼此獨(dú)立，各自為氫原子或烷基，或Rs和Rt與它們兩者連接的氮原子一起形成苯二酰亞氨基，R5為烷基或芳基，且R6為氫原子或-SO2R7，其中R7為烷基或芳基。
美國專利第5,470,579號(hào)公開在8-位有取代或未取代的-NH2基團(tuán)如-NHR的黃嘌呤PDE V抑制劑，其中R為C1-C6烷基，該專利通過引用而整體結(jié)合到本文中。
WO93/23401公開在8-位被-NH(CH2)2CH(CH2OR4)2取代的黃嘌呤PDE V抑制劑，該專利通過引用而整體結(jié)合到本文中。
WO92/05176公開在8-位被-NHCOC6H5COOH取代的8-酰氨基黃嘌呤PDE V抑制劑，該專利通過引用而整體結(jié)合到本文中。
WO92/05175公開在8-位被-NH2或-NHR取代的8-氨基黃嘌呤PDE V抑制劑，其中R為烷基、芳烷基或不飽和雜環(huán)基(如雜芳基)，該專利通過引用而整體結(jié)合到本文中。
已發(fā)現(xiàn)特定的PDE V抑制劑可用于特定適應(yīng)征。例如，隨著枸櫞酸西地那非即已知的Viagra(紐約輝瑞制藥公司)的引入，PDE V抑制劑在治療陽萎中的用途獲得商業(yè)上的成功。EP 0 702 555 B1中教授了Viagra的化學(xué)和用途，包括其治療勃起功能障礙的作用機(jī)制，該專利通過引用而整體結(jié)合到本文中。WO99/24433中公開用于治療勃起功能障礙的其他PDE V抑制劑，該專利通過引用而整體結(jié)合到本文中。
勃起功能障礙為可治療的高度公認(rèn)的健康問題，影響超過三千萬美國男性，包括四分之一的65歲以上男性。當(dāng)男性持續(xù)不能維持進(jìn)行性交所需的充分勃起時(shí)就發(fā)生勃起功能障礙。過去，心理原因是勃起功能障礙最常見的解釋，或者被認(rèn)為是自然老化的部分。然而，目前研究人員確認(rèn)超過70％的勃起功能障礙是因?yàn)樯眢w或醫(yī)學(xué)問題。有一些因素可引起勃起功能障礙，包括●血液循環(huán)不良-動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈硬化、高血壓和高膽固醇。
●神經(jīng)病性病癥-多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病和帕金森病。
●激素失調(diào)-糖尿病、甲狀腺疾病和低睪酮水平。
●創(chuàng)傷-脊髓損傷、前列腺手術(shù)或其他骨盆區(qū)創(chuàng)傷。
●處方和非處方藥物-血壓藥物、抗抑郁藥和某些藥物組合。
●生活習(xí)慣-吸煙、酒精濫用和使用違法藥物。
美國專利第5,939,419號(hào)和第5,393,755號(hào)公開用于治療心血管疾病和肺部疾病的多環(huán)鳥嘌呤PDE V衍生物，這兩篇專利通過引用而整體結(jié)合到本文中。
如上述引用的示例所表明，已發(fā)現(xiàn)某些黃嘌呤/鳥嘌呤PDE V抑制劑可用于治療心血管疾病和肺部疾病，而且已發(fā)現(xiàn)其他一些可用于治療陽萎。還表明某些黃嘌呤PDE V抑制劑可在8-位被多種基團(tuán)取代，包括硝基和未取代或取代氨基。取代氨基包括飽和雜環(huán)，其中氮原子與其取代基一起形成不飽和雜環(huán)基團(tuán)(如-NRXRY可形成雜環(huán))。
2001年8月28日提交的美國專利申請順序號(hào)第09/940,760號(hào)和第60/315,395號(hào)、2001年11月9日提交的第60/344,498號(hào)及2002年5月31日提交的第60/384,478號(hào)和第60/384,484號(hào)公開用于抑制PDEV酶的新化合物以及制備該類新化合物的方法，上述所有文獻(xiàn)通過引用而整體結(jié)合到本文中。
已發(fā)現(xiàn)其中公開的一類具體化合物7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-3，7-二氫-8-[[(1R，2R)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥基乙基)-1H-嘌呤-2，6-二酮為特別有效的PDE V抑制劑。然而，該化合物在水中的溶解性不好且其結(jié)晶形式的可濕性較差。結(jié)果，由于其小的溶出速率，該化合物在胃腸道吸收緩慢。此外，迄今在動(dòng)物上進(jìn)行的試驗(yàn)顯示該化合物的生物利用度也很低。
因此，需要有提供提高化合物生物利用度的上述PDE V抑制劑化合物的制劑。也需要有可以片劑或膠囊劑形式制備的具有改善生物利用度的上述PDE V抑制劑化合物的制劑。因此，本發(fā)明克服了制備具有極低水溶性活性化合物的問題，從而生物利用度更高。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供藥學(xué)上可接受的的組合物，該組合物含7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-3，7-二氫-8-[[(1R，2R)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥基乙基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，包括其對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotomer)、互變異構(gòu)體和/或前藥，與聚合物載體和潤濕劑組合以形成三組分共沉淀組合物。
本發(fā)明的目的也是提供含基本上無定形高能量分散體的藥用組合物，所述高能量分散體包含含具有下式化合物的藥物活性成分 其中(a)R1和R2彼此獨(dú)立，各自為以下基團(tuán)有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的支鏈或直鏈C1-15烷基；有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的支鏈或直鏈C2-15烯基；有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的支鏈或直鏈C2-15炔基；有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烷基；有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的芳烷基；有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基；-OR5、-COOR5、-C(O)R5或-C(O)N(R5)2，其中R5為氫原子或有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的烴基，或R1和R2中一個(gè)為氫原子且R1和R2中另一個(gè)定義同上；(b)R3為以下基團(tuán)有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基；或有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的、稠合至5-或6-元芳環(huán)的含1-3個(gè)雜原子雜環(huán)基團(tuán)，條件是R3不為在其對位被-Y-芳基取代的芳基，其中Y為碳-碳單鍵、-CO-、-O-、-S-、-N(R21)-、-CON(R22)-、-N(R22)CO-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NHC(R23)(R24)-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-(R23)(R24)NH-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CF＝CH-、-CH2CH2-、-CF2CF2-、 其中R21為氫原子或-CO(C1-4烷基)、C1-6烷基、烯丙基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R22為氫原子或C1-6烷基；R23為氫原子或C1-5烷基、芳基或-CH2-芳基；R24為氫原子或C1-4烷基；R25為氫原子或C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；
R26為氫原子或C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R27為-NR23R24、-OR24、-NHCONH2、-NHCSNH2、 和R28和R29彼此獨(dú)立，各自為C1-4烷基，或相互結(jié)合在一起為-(CH2)q基團(tuán)，其中q為2或3；且(c)R4為有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烷基、有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烯基、或者有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的3-15元雜環(huán)烷基；其中所有基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基化學(xué)上相容，且彼此獨(dú)立，各自為烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳烷基、烷芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥烷基、芳烷基、氨基烷基、鹵代烷基、硫烷基、烷硫基烷基、羧烷基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、單-、二-和三鹵代烷基、單-、二-和三鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、鹵素、硝基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、NR52SO2R50、＝C(R50R51)、＝N-OR50、＝N-CN、＝C(鹵素)2、＝S、＝O、-CON(R50R51)、-OCOR50、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50或-N(R52)CON(R50R51)基團(tuán)，其中R50、R51和R52彼此獨(dú)立，各自為氫原子或任選取代的支鏈或直鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C4-6雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基，或者R50和R51結(jié)合在一起形成碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)，或者R50、R51和R52彼此獨(dú)立，各自為
其中R40和R41彼此獨(dú)立，各自為氫原子或任選取代的支鏈或直鏈烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、芳基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、雜芳基、芳烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、氨基烷基、鹵代烷基、單-、二-或三鹵代烷基、單-、二-或三鹵代烷氧基、硝基、氰基、烷氧基、羥基、氨基、膦基、磷酸酯基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；⑼榛蚧?、三烷基甲硅烷基、烷基磺酰基、芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥烷基、嗎啉代、硫烷基、烷硫基烷基、羧烷基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、-NR52SO2R50、-CON(R50R51)、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50、-N(R52)CON(R50R51)或-OCONR50基團(tuán)，其中R50、R51和R52定義同上；R42為氫原子或任選取代的支鏈或直鏈烷基、烯基、芳烷基或酰基；且R43為氫原子或任選取代的支鏈或直鏈烷基或芳基；其中任選取代基的定義同上述一個(gè)或多個(gè)取代基的定義，與含有聚合物載體和濕潤劑的聚合物基質(zhì)混合形成高能量分散體，其中藥物活性成分與聚合物基質(zhì)的比例為約1∶1至約1∶10。
提供治療PDE V疾病如勃起功能障礙患者的方法也是本發(fā)明的目的，該方法包括給予所述患者含7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-3，7-二氫-8-[[(1R，2R)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥基乙基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，包括其對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和/或前藥的藥物，以減輕所述疾病的癥狀。
如下描述，本發(fā)明的這些和其它目的將顯而易見。
附圖簡述

圖1為在50mg劑量時(shí)，懸浮在0.4％ HPMC中的活性成分隨時(shí)間變化的平均血漿濃度。
圖2為在50mg劑量時(shí)，高能量分散體制劑的活性成分隨時(shí)間變化的平均血漿濃度。
發(fā)明詳述除非另有說明，％重量基于組合物的總重量計(jì)，以便和為100％重量。
7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-3，7-二氫-8-[[(1R，2R)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥基乙基)-1H-嘌呤-2，6-二酮為磷酸二酯酶抑制劑，具有PDE V同工酶專一性。磷酸二酯酶抑制通過減少cGMP的酶分解代謝作用而增強(qiáng)環(huán)鳥苷酸(cGMP)的作用。cGMP引起平滑肌松弛，血液流入海綿體中，促使勃起。該作用機(jī)制使得該化合物成為治療勃起功能障礙的有效化合物。
7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-3，7-二氫-8-[[(1R，2R)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥基乙基)-1H-嘌呤-2，6-二酮有如下式I所示化學(xué)結(jié)構(gòu) 式I式I化合物可存在各種多晶型。例如，上述化合物的晶型I為針狀結(jié)晶物質(zhì)。如晶型II為片狀結(jié)晶形式。上述化合物也可存在無定形狀態(tài)。最后，上述化合物可以存在結(jié)晶和無定形物質(zhì)的混合物。
優(yōu)選，上述化合物在藥用組合物中存在的量為約1mg至約200mg，或約1mg至約100mg，或約優(yōu)選約5mg至約100mg。
本發(fā)明制劑包含7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-3，7-二氫-8-[[(1R，2R)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥基乙基)-1H-嘌呤-2，6-二酮與由選自以下的聚合物組成的聚合物系統(tǒng)聚維酮，例如聚維酮K30、聚維酮K12、聚維酮K90、交聯(lián)聚維酮，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚環(huán)氧乙烷，明膠，卡波姆，羧甲基纖維素，甲基纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及藻酸丙二醇酯；及選自吐溫80、泊洛沙姆(polaxamer)188、泊洛沙姆124的濕潤劑，其中所述化合物與所述聚合物系統(tǒng)的比例為約1∶1至約1∶10，優(yōu)選約1∶3至約1∶6。
術(shù)語“高能量分散體”指溶于聚合物基質(zhì)的式I PDE V抑制劑的均勻溶液，包括可溶性聚合物(例如式I化合物與聚維酮)和/或不溶性聚合物(例如式I化合物與交聯(lián)聚維酮，其中PDE V抑制劑分子分散于聚合物基質(zhì)中)。例如，式I PDE V抑制劑的高能量分散體通過將PDEV抑制劑與可溶性聚合物溶于合適的有機(jī)溶劑中，然后除去溶劑得到高能量分散體而制備。高能量分散體為PDE V抑制劑與聚合物的均勻無定形基質(zhì)。例如PDE V抑制劑、聚維酮及吐溫80的高能量分散體。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，高能量分散體、分子分散體及共沉淀物表示相同的物質(zhì)，并可互換使用。
或者，可通過將式I PDE V抑制劑溶于合適的、使不可溶聚合物基質(zhì)膨脹的有機(jī)溶劑中，然后將產(chǎn)生的溶液吸收至不可溶聚合物基質(zhì)中，制備高能量分散體。然后將所得混合物的溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)生基本上為無定形態(tài)的高能量分散體，其中PDE V抑制劑分子分散于聚合物基質(zhì)中，例如交聯(lián)聚維酮。
其它制備高能量分散體的方法包括將PDE-V抑制劑、聚合物材料和添加劑溶于有機(jī)溶劑中，并將溶液傾入基體上形成流延膜。或者，可將溶液噴至珠上或片表面上。有機(jī)溶劑蒸發(fā)后，形成由高能量分散體組成的薄膜?；蛘?，可使用合適的噴霧干燥器將溶液噴霧干燥，得到粉末。
也可用非溶劑系統(tǒng)經(jīng)熱熔擠出，制備高能量分散體。將PDE V抑制劑與聚合物材料及添加劑混合，裝入擠出機(jī)中，于合適的溫度、壓力及速度下進(jìn)行制備。該方法導(dǎo)致PDE V抑制劑的晶體形式熔化，形成無定形藥用物質(zhì)，其因聚合物材料的存在而變得穩(wěn)定。
或者，也可應(yīng)用超臨界流體，在聚合物基質(zhì)的存在下形成無定形藥用物質(zhì)，制備高能量分散體。將藥用物質(zhì)、聚合物和表面活性劑或/和其它添加劑溶于一種或多種合適溶劑中。然后將溶液注入超臨界流體即二氧化碳中。收集沉淀的高能量分散體。
用作高能量分散體中聚合物基質(zhì)的合適聚合物選自聚維酮、交聯(lián)聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、明膠、卡波姆、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸氨(ammonio methacrylate)共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及藻酸丙二醇酯。交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素為不溶性聚合物；聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、明膠、卡波姆、羧甲基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸氨共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及藻酸丙二醇酯為可溶性聚合物。優(yōu)選使用聚維酮或交聯(lián)聚維酮；更優(yōu)選使用聚維酮。
聚維酮代表1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)，平均分子量范圍為約2,500至約1,000,000，優(yōu)選范圍為約3,000至約74,000。
交聯(lián)聚維酮代表N-乙烯基-2-吡咯烷酮的水不溶性合成交聯(lián)均聚物。一般而言，交聯(lián)聚維酮粒度為約20μM至約250μM，優(yōu)選約50μM至約250μM(參見，例如用于醫(yī)藥工業(yè)的科利酮(Kollidon)、聚乙烯吡咯烷酮，BASF)。
聚合物基質(zhì)的合適溶劑包括甲醇、乙醇、丙酮、異丙酮或上述溶劑的組合。
7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-3，7-二氫-8-[[(1R，2R)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥基乙基)-1H-嘌呤-2，6-二酮與聚合物基質(zhì)的比例為約1∶1至約1∶10，優(yōu)選約1∶4至約1∶6，更優(yōu)選約1∶3。
在本發(fā)明的制劑中，優(yōu)選保持7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1-乙基-3，7-二氫-8-[[(1R，2R)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥基乙基)-1H-嘌呤-2，6-二酮的無定形狀態(tài)。由于大量具有高玻璃轉(zhuǎn)化溫度的聚維酮K30或相似聚合物的存在，大大延遲了無定形藥物轉(zhuǎn)化成其結(jié)晶狀態(tài)。少量表面活性劑的存在改善藥物的濕潤性，并減少所得產(chǎn)品中靜電累積以便適當(dāng)處理。影響本發(fā)明高能量分散體性質(zhì)及最終產(chǎn)物性質(zhì)的關(guān)鍵參數(shù)包括藥物與聚維酮K30的比例、吐溫80的濃度、溶劑種類、溶液制備的條件和溶劑蒸發(fā)的方法。對于無定形，是指利用X-射線衍射或不同的差示掃描量熱法均沒有檢測到結(jié)晶藥物。
包含高能量分散體的劑型可任選還包含其它適用于片劑或膠囊劑的賦形劑，這類賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑、助流劑、人造甜味劑、增量劑、著色劑和一種或多種調(diào)味劑。通常，為片劑和膠囊劑劑型的包含高能量分散體的組合物可任選包含約8％至約40％重量的一種或多種崩解劑、約0.5％至約2％重量的一種或多種潤滑劑、約4％至約10％重量的一種或多種表面活性劑、約0.5％至約5％重量的一種或多種助流劑、約1％至約10％重量的一種或多種人造甜味劑、約40％至約60％重量的一種或多種增量劑、約0.1％至約10％重量的一種或多種著色劑和/或約1％至約5％重量的一種或多種調(diào)味劑(矯味劑)。
本發(fā)明也提供包含上述高能量分散體的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊劑和咀嚼片劑。藥學(xué)上通常認(rèn)為安全的賦形劑可和固溶體共混以提供所需劑型。例如，膠囊劑可含有與(a)崩解劑和潤滑劑或(b)崩解劑、潤滑劑和其它表面活性劑共混的固溶體。片劑可包含與至少一種崩解劑、潤滑劑、表面活性劑和助流劑共混的固溶體。速溶或口頰片劑可包含與增量劑、潤滑劑及其它甜味劑(如需要)(例如人造甜味劑)以及合適的調(diào)味劑共混的固溶體。
合適的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(羧甲基纖維素鈉的交聯(lián)聚合物，參見NF XVII第1922頁(1990))、交聯(lián)聚維酮、淀粉、纖維素、藻酸鹽和樹膠。崩解劑優(yōu)選選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮。優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉用作膠囊劑組合物中的崩解劑。優(yōu)選交聯(lián)聚維酮用作壓縮片劑中的崩解劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到壓縮片劑在5-15分鐘內(nèi)崩解比較理想；因此，優(yōu)選所用崩解劑導(dǎo)致片劑在5-15分鐘內(nèi)崩解。
合適的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等。優(yōu)選使用硬脂酸鎂。
合適的表面活性劑包括聚醚二醇，例如PluronicF-68(泊洛沙姆188，乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物)、PluronicF87(泊洛沙姆237)、PluronicF-108(泊洛沙姆338)、PluronicF-127(泊洛沙姆407)等。優(yōu)選使用PluronicF-68。根據(jù)BASF公司技術(shù)公報(bào)(1955)，Pluronic為BASF公司環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷嵌段共聚物的注冊商標(biāo)，代表的化學(xué)結(jié)構(gòu)為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中對于(a)PluronicF-68，a為80且b為27；(b)PluronicF87，a為64且b為37；(c)PluronicF-108，a為141且b為44；以及PluronicF127，a為101且b為56。該類嵌段共聚物的平均分子量為(a)PluronicF-68，8400；(b)PluronicF87，7700；(c)PluronicF108，14600；以及PluronicF127，12600。
合適的增量劑包括木糖醇、甘露糖醇、可壓糖、乳糖和微晶纖維素。
合適的人造甜味劑包括糖精、環(huán)磺酸鹽(cyclamates)和阿斯巴甜(aspartame)。
如有必要，可將已知的調(diào)味劑和已知的FD & C著色劑加入到組合物中。
對于膠囊劑，包含高能量分散體的組合物通常還包含稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和任選表面活性劑。因此，用于膠囊劑的組合物可包含約10％至約90％重量的高能量分散體、約8％至約20％重量的一種或多種崩解劑、約0.5％至約2％重量的一種或多種潤滑劑和任選約4％至約10％重量的一種或多種表面活性劑、約10％至約90％的稀釋劑或稀釋劑的組合。
例如，用于膠囊劑的組合物包含約80％至約90％重量的高能量分散體、約8％至約20％重量的一種或多種崩解劑和約0.5％至約2％重量的一種或多種潤滑劑、和約10％至約90％的一種或多種稀釋劑。
另一個(gè)用于膠囊劑的組合物的實(shí)例為包含約80％至約90％重量的高能量分散體、約8％至約15％重量的一種或多種崩解劑、約0.5％至約2％重量的一種或多種潤滑劑和約4％至約10％重量的一種或多種表面活性劑和約10％至約90％的一種或多種稀釋劑的組合物。
一般而言，膠囊劑的組合物含有高能量分散體、一種稀釋劑、一種崩解劑、一種潤滑劑及任選一種表面活性劑。根據(jù)動(dòng)物研究，在特定的Pluronic F-68中，表面活性劑為明顯提高膠囊劑產(chǎn)品口服生物利用度并減小患者間差異的重要成分。
對于壓縮片劑，包含高能量分散體的組合物通常還包含稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑和助流劑。因此，用于壓縮片劑的組合物可包含約30％至約70％重量的高能量分散體、約20％至約60％的稀釋劑、約5％至約40％重量的一種或多種崩解劑、約0.5％至約2％重量的一種或多種潤滑劑、約2％至約10％重量的一種或多種表面活性劑及約1％至約2％重量的一種或多種助流劑。優(yōu)選崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
除了崩解劑外，壓縮片劑還優(yōu)選包含一種稀釋劑、一種潤滑劑、一種表面活性劑及一種助流劑。
對于咀嚼片劑，組合物通常包含約40％至約60％重量的高能量分散體、約40％至約60％重量的增量劑(例如糖，如木糖醇、甘露糖醇)和約0.5％至約2％重量的潤滑劑、任選約1％至約10％重量的人造甜味劑(例如糖精鈉或阿斯巴甜)及任選約0.1％至約10％重量的著色劑。
其它優(yōu)選的稀釋劑包括乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸鈣、磷酸氫鈣、可壓糖、淀粉、硫酸鈣、右旋糖(dextro)和微晶纖維素。本發(fā)明的藥用組合物通常含有約0-75％的稀釋劑。
優(yōu)選的潤滑劑/助流劑可包含硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。本發(fā)明的藥用組合物通常包括約0.5-7％、優(yōu)選約0.5-5％的潤滑劑/助流劑。
優(yōu)選的崩解劑可包括淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素。本發(fā)明的藥用組合物通常包括約0-20％、優(yōu)選約4-15％的崩解劑。
本文中使用的術(shù)語“組合物”將包括含特定量特定成分的產(chǎn)品，和由特定量特定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
本文也包括本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物。本文使用的術(shù)語“前藥”表示為藥物前體的化合物，給予患者時(shí)，通過代謝或化學(xué)過程經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生式I化合物或其鹽和/或溶劑化物。T.Higuchi andV.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，and in Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche著，American Pharmaceutical Association and PergamonPress提供了有關(guān)前藥的討論，兩者均通過引用而結(jié)合到本文中。
“溶劑化物”指本發(fā)明化合物和一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合物。該物理締合物涉及不同程度的離子和共價(jià)鍵合，包括氫鍵鍵合。在某些情況中，溶劑化物能夠分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子結(jié)合在結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物。合適溶劑化物的非限定性實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
“有效量”或“治療有效量”指有效產(chǎn)生所需治療、改善或預(yù)防效果的本發(fā)明化合物或組合物的量。
本發(fā)明化合物及其鹽和溶劑化物可以其互變異構(gòu)體的形式存在(例如酰胺或亞氨基醚)。所有這些互變異構(gòu)體作為本發(fā)明的部分包括在本文中。
本發(fā)明化合物(包括化合物的那些鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如因?yàn)楦鞣N取代基的不對稱碳而可存在的那些異構(gòu)體，包括對映體(甚至可在無不對稱碳時(shí)存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映體形式均包括在本發(fā)明范圍中。例如本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可為基本上無其它異構(gòu)體的立體異構(gòu)體，或可為例如作為外消旋體的混合物，或和所有其它或其它選擇立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的手性中心可具有S或R構(gòu)型，如1974年IUPAC Recommendations所定義。術(shù)語“鹽”、“溶劑化物”、“前藥”等的使用，將同樣適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物和前藥。
“共-晶(Co-crystal)”指晶體結(jié)構(gòu)同時(shí)包括藥物活性分子和惰性分子。共-晶可通過選擇對應(yīng)于氫鍵供體和受體的弱堿和弱酸并使它們結(jié)合而形成。共軛酸堿對的pKa值差異和鹽在水中的形成并不一致。用于形成共-晶的共-結(jié)晶劑通常為雙官能酸，例如延胡索酸、琥珀酸、蘋果酸和酒石酸。J.F.Remenar等，″Crystal Engineering of NovelCocrystals of a Triazole Drug with 1，4-Dicarboxylic Acids(具有1，4-二羧酸的三唑藥物新共晶的晶體工程)″，Journal of the American ChemicalSociety，2003，vol.125，pp.8456-8457中討論了共-晶。
本發(fā)明另一方面為治療方法，該方法通過給予患者治療有效量式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物來治療患有疾病或病癥的患者(如人)。
通過下列非限定性實(shí)施例更具體地描述本發(fā)明。
實(shí)施例1制備下列組合物。將聚維酮K30、吐溫80和活性成分溶解于先預(yù)熱到50-90℃溫度的甲醇中。然后將所得甲醇溶液噴至熱氮?dú)饬髦?，使甲醇溶劑快速蒸發(fā)。該方法產(chǎn)生細(xì)粉，其中無定形活性成分(式I化合物)包埋在所得聚維酮K30和吐溫80基質(zhì)中。將噴霧干燥的高能量分散體進(jìn)一步干燥，將殘留有機(jī)溶劑水平降至0.1％(g/g)以下。接著，將該制劑和微晶纖維素、泊洛沙姆188、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂在高強(qiáng)度混合裝置中共混，并形成均勻粉末混合物。然后將該粉末混合物填充入硬明膠膠囊中。
膠囊劑(mg/單位)
進(jìn)行下列研究，確定給予雄性小獵犬(beagle dog)單一口服劑量的50mg活性成分后，共沉淀膠囊劑的三種原型制劑中PDE V抑制劑活性劑的藥代動(dòng)力學(xué)。
犬在給藥前先禁食過夜，并在給藥后禁食4小時(shí)?？沙掷m(xù)得到水。給予犬PDE抑制劑活性劑的單一片劑。將在下列時(shí)間點(diǎn)從頸靜脈采集的血液樣本(～2mL)收集至含有EDTA的Vacutainer管中給藥后0(預(yù)劑量)、0.25、0.5、1、2和4小時(shí)。在保持約4℃冷凍離心機(jī)中以約2000g，將血樣離心10分鐘。分離血漿，轉(zhuǎn)移至塑膠管中，并在分析前于-70℃儲(chǔ)存。
實(shí)施例2于50-90℃，將11.7kg活性成分和11.1kg聚維酮K30和0.15kg吐溫80溶解在甲醇中。利用合適的噴霧干燥器設(shè)備，在氮?dú)庀聦⑷芤簢婌F干燥。收集高能量分散體。
將101g高能量分散體與2.5g二氧化硅、113g微晶纖維素、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、12.5g泊洛沙姆和1.25g硬脂酸鎂共混。將均勻混合物填充入1號(hào)膠囊中。
盡管本文中已描述了本發(fā)明某些目前優(yōu)選的實(shí)施方案，但對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講，可對所述實(shí)施方案進(jìn)行各種改變和修改，而不會(huì)背離本發(fā)明的宗旨和范圍是顯而易見的。因此，本發(fā)明僅受權(quán)利要求書和法律適用條款要求范圍的限定。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，所述組合物包含基本上無定形的高能量分散體，所述高能量分散體包含以下結(jié)構(gòu)式表示的藥物活性成分 以及與之混合的含有聚合物載體和濕潤劑的聚合物基質(zhì)，其中所述藥物活性成分與所述聚合物基質(zhì)的比例為約1∶1至約1∶10。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物載體為聚維酮。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述聚維酮分子量范圍為約3000至約1,000,000。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述聚維酮分子量范圍為約3000至約9000。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚維酮為聚維酮K30。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚維酮存在的量為約30％至約90％。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述濕潤劑選自吐溫80和PluronicF-68。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中吐溫80存在的量為約0.5％至約3％。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中Pluronic F-68存在的量為約3％至約10％。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物活性成分存在的量為約1至約200mg。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述藥物活性成分存在的量為約5mg。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中所述藥物活性成分存在的量為約25mg。
13.權(quán)利要求10的組合物，其中所述藥物活性成分存在的量為約50mg。
14.權(quán)利要求10的組合物，其中所述藥物活性成分存在的量為約100mg。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物活性成分與所述聚合物基質(zhì)的比例為約1∶1至約1∶6。
16.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物活性成分與所述聚合物基質(zhì)的比例為約1∶3。
17.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物還包含崩解劑、潤滑劑和稀釋劑。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮。
19.權(quán)利要求16的組合物，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和硬脂酸。
20.權(quán)利要求16的組合物，其中所述稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖和甘露糖醇。
21.一種藥用組合物，所述組合物包含基本上無定形的高能量分散體，所述高能量分散體包含包含具有下式化合物的藥物活性成分 其中(d)R1和R2彼此獨(dú)立，各自為以下基團(tuán)有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的支鏈或直鏈C1-15烷基，有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的支鏈或直鏈C2-15烯基，有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的支鏈或直鏈C2-15炔基，有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烷基，有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的芳烷基，有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基，有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基，-OR5、-COOR5、-C(O)R5或-C(O)N(R5)2，其中R5為氫原子或有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的烴基，或R1和R2中一個(gè)為氫原子且R1和R2中另一個(gè)定義同上；(e)R3為以下基團(tuán)有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基，有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基，或有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的、稠合至5-或6-元芳環(huán)的含1-3個(gè)雜原子雜環(huán)基團(tuán)，條件是R3不為在其對位被-Y-芳基取代的芳基，其中Y為碳-碳單鍵、-CO-、-O-、-S-、-N(R21)-、-CON(R22)-、-N(R22)CO-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NHC(R23)(R24)-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-(R23)(R24)NH-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CF＝CH-、-CH2CH2-、-CF2CF2-、 其中R21為氫原子或-CO(C1-4烷基)、C1-6烷基、烯丙基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R22為氫原子或C1-6烷基；R23為氫原子或C1-5烷基、芳基或-CH2-芳基；R24為氫原子或C1-4烷基；R25為氫原子或C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R26為氫原子或C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R27為-NR23R24、-OR24、-NHCONH2、-NHCSNH2、 且R28和R29彼此獨(dú)立，各自為C1-4烷基，或相互結(jié)合在一起為-(CH2)q基團(tuán)，其中q為2或3；且(f)R4為有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烷基、有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烯基、或者有或無一個(gè)或多個(gè)取代基的3-15元雜環(huán)烷基；其中所有基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基化學(xué)上相容，且彼此獨(dú)立，各自為烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳烷基、烷芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥烷基、芳烷基、氨基烷基、鹵代烷基、硫烷基、烷硫基烷基、羧烷基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、單-、二-和三鹵代烷基、單-、二-和三鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、鹵素、硝基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、NR52SO2R50、＝C(R50R51)、＝N-OR50、＝N-CN、＝C(鹵素)2、＝S、＝O、-CON(R50R51)、-OCOR50、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50或-N(R52)CON(R50R51)基團(tuán)，其中R50、R51和R52彼此獨(dú)立，各自為氫原子或任選取代的支鏈或直鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C4-6雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基，或者R50和R51結(jié)合在一起形成碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)，或者R50、R51和R52彼此獨(dú)立，各自為 其中R40和R41彼此獨(dú)立，各自為氫原子或任選取代的支鏈或直鏈烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、芳基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、雜芳基、芳烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、氨基烷基、鹵代烷基、單-、二-或三鹵代烷基、單-、二-或三鹵代烷氧基、硝基、氰基、烷氧基、羥基、氨基、膦基、磷酸酯基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、烷基硫基、三烷基甲硅烷基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、烷基亞磺?；?、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥烷基、嗎啉代、硫烷基、烷硫基烷基、羧烷基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、-NR52SO2R50、-CON(R50R51)、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50、-N(R52)CON(R50R51)或-OCONR50基團(tuán)，其中R50、R51和R52定義同上；R42為氫原子或任選取代的支鏈或直鏈烷基、烯基、芳烷基或?；?；且R43為氫原子或任選取代的支鏈或直鏈烷基或芳基；其中任選取代基的定義同上述一個(gè)或多個(gè)取代基的定義；以及與之混合的包含聚合物載體和濕潤劑的聚合物基質(zhì)，其中所述藥物活性成分與所述聚合物基質(zhì)的比例為約1∶1至約1∶10。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述聚合物載體為聚維酮。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述聚維酮分子量范圍為約3000至約1,000,000。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中所述聚維酮分子量范圍為約3000至約9000。
25.權(quán)利要求21的組合物，其中所述聚維酮為聚維酮K30。
26.權(quán)利要求21的組合物，其中所述聚維酮存在的量為約30％至約90％。
27.權(quán)利要求21的組合物，其中所述濕潤劑選自吐溫80和Pluronic F-68。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中吐溫80存在的量為約0.5％至約3％。
29.權(quán)利要求27的組合物，其中Pluronic F-68存在的量為約3％至約10％。
30.權(quán)利要求21的組合物，其中所述藥物活性成分與所述聚合物基質(zhì)的比例為約1∶1至約1∶6。
31.權(quán)利要求21的組合物，其中所述藥物活性成分與所述聚合物基質(zhì)的比例為約1∶3。
32.權(quán)利要求21的組合物，所述組合物還包含崩解劑、潤滑劑和稀釋劑。
33.權(quán)利要求31的組合物，其中所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮。
34.權(quán)利要求31的組合物，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和硬脂酸。
35.權(quán)利要求31的組合物，其中所述稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖和甘露糖醇。
全文摘要
公開藥學(xué)上可接受的PDE V抑制劑制劑，所述制劑尤其對治療男性勃起功能障礙和女性性功能障礙及其它生理學(xué)病癥有用。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1905860SQ200480040545
公開日2007年1月31日 申請日期2004年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月21日
發(fā)明者Z·王, S·A·山吉卡, P·I·李 申請人:先靈公司