專利名稱：治療性化合物及其用途的制作方法
優(yōu)先權(quán)的要求根據(jù)35USC§119(e)，本申請(qǐng)要求2003年11月4日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)No.60/517,058的優(yōu)先權(quán)，其全文引入此處作為參考。
背景生長(zhǎng)激素促分泌素受體(GHS-R)調(diào)節(jié)許多生理學(xué)過程，包括生長(zhǎng)激素(GH)釋放、代謝和食欲。Ghrelin是一種28個(gè)氨基酸的肽，其是也被稱作ghrelin受體的生長(zhǎng)激素促分泌素受體(GHS-R)的內(nèi)源性配體。Ghrelin已經(jīng)表現(xiàn)出可刺激人進(jìn)食。在嚙齒動(dòng)物中，ghrelin誘導(dǎo)體重增加和肥胖。見，例如，Asakawa(2003)Gut 52947。除調(diào)節(jié)進(jìn)食外，ghrelin還可通過激活GHS-R而刺激GH分泌，特別是在促生長(zhǎng)組織中。
因此，調(diào)節(jié)GHS-R活性的化合物至少適用于控制與GHS-R生理學(xué)有關(guān)的障礙。
概述本發(fā)明涉及，特別是，調(diào)節(jié)GHS-R的有效化合物和組合物，以及使用和制備該化合物的方法。該化合物是螺環(huán)化合物。該化合物可用于治療應(yīng)用，包括調(diào)節(jié)受治療者(例如，哺乳動(dòng)物、人、狗、貓、馬)的疾病、病癥或疾病癥狀。該化合物包括有效的GHS-R拮抗劑。這種拮抗劑可用于，例如，減少受治療者進(jìn)食。
該化合物(包括其立體異構(gòu)體)可以一小簇的形式單獨(dú)制造，或以組合方式制造，以提供結(jié)構(gòu)多樣的化合物庫。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明特征在于式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式(I)其中，R1是H、C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中R1可與R2和R3中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的碳共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；其中K是O、S、SO、SO2、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、OC(O)、C(O)O、CR5＝CR5、或C≡C；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙?；O2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是SO2R8；且其中R2可與R1和R3中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的氮共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；R3是H、C1-C6烷基、乙?；?、或芳基(C1-C6烷基)，其中芳基可任選被R6或OR6取代；且其中R3可與R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的氮共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；各R4獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基、烷氧基、CN、N(R6)2、乙?；?、CF3或OCF3、OCH2CF3；各R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、乙?；?、環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、或雜芳基(C1-C6烷基)；其各自被一個(gè)或多個(gè)R4取代；各R6獨(dú)立地是H或C1-C6烷基；各R8獨(dú)立地是環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其各自獨(dú)立被R9、鹵素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；X是CHC(O)OR9、CHC(O)R9、CHC(O)N(R9)2、NSO2R9、CHN(R9)2、CO、CHN(R9)SO2R9、CHCH2OR9、CHR9、NR9、NC(O)R9、NC(O)OR9、NC(O)NR3R9，或與Y結(jié)合在一起時(shí)為CR9＝CR9；Y是(CH2)p、CHC1-C8烷基、O、CO，或與X結(jié)合在一起時(shí)為CR9＝CR9，其中當(dāng)Y是O時(shí)，X是C；各R9獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、環(huán)烷基(C0-C6)烷基、雜環(huán)基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或雜芳基(C0-C6)烷基；其各自可獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)R10取代；各R10獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、環(huán)烷基(C0-C6)烷基、雜環(huán)基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或雜芳基(C0-C6)烷基、鹵素、OR5、NR4SO2R5、N(R5)2、CN、C(O)OR5、OC(O)R5、COR5、NO2、SO2N(R5)2、SO2R5、S(O)R5、SR5、CF3、CH2CF3或OCF3；Cy是芳基或雜芳基；m是0-6；n是0、1、或2；且p是1、2或3；其中當(dāng)R1是芐氧基時(shí)，R8不是二氯苯基。
在一些實(shí)施方案中，R1是芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、或雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙?；?、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代。
在一些實(shí)施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)。
在一些實(shí)施方案中，其中R1是芐氧基。
在一些實(shí)施方案中，其中R1是芳基(C1-C6烷基)。
在一些實(shí)施方案中，R1是芐基。
在一些實(shí)施方案中，R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基。
在一些實(shí)施方案中，R9是雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，R9是含氮雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，含氮雜環(huán)基被C1-C4烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，R9是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或嗎啉基。
在一些實(shí)施方案中，R8被N(R5)2取代，且各R5獨(dú)立地是H或C1-C6烷基。
在一些實(shí)施方案中，各R5獨(dú)立地是H、甲基、乙基、異丙基、或叔-丁基。
在一些實(shí)施方案中，N(R5)2選自 在一些實(shí)施方案中，含氮雜環(huán)基是橋連雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，R8是被R9或N(R5)2取代的C2或C3烷基。
在一些實(shí)施方案中，N(R5)2選自
在一些實(shí)施方案中，X和Y共同形成CR9＝CR9。
在一些實(shí)施方案中，Cy是苯基。
在一些實(shí)施方案中，X是NSO2R9且Y是CH2。
在一些實(shí)施方案中，X是NSO2CH3，Y是CH2，Cy是苯基，m是0，且n是1。
在一些實(shí)施方案中，X和Y共同形成CR9＝CR9，Cy是苯基，m是0，且n是1。
在一些實(shí)施方案中，R3是H或甲基。
在一些實(shí)施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或雜芳基；R2是R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或與Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或與X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；且n是1。
在一些實(shí)施方案中，R8是被R9或N(R5)2取代的C2或C3烷基。
在一些實(shí)施方案中，R8被含氮雜環(huán)基，或選自以下的的取代基取代
在一些實(shí)施方案中，R1是芐氧基或芐基。
在一些實(shí)施方案中，m是0。
在一些實(shí)施方案中，R1是芐氧基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或與Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或與x共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；且n是1。
在一些實(shí)施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或雜芳基；R8是被雜環(huán)基或N(R5)2取代的C2-C3烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或與Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或與X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；且n是1。
在一些實(shí)施方案中，R8被N(R5)2或含氮雜環(huán)基取代。
在一些實(shí)施方案中，N(R5)2選自
在一些實(shí)施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或雜芳基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3；Y是CH2；Cy是苯基；且n是1。
在一些實(shí)施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或雜芳基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X和Y共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；R9是H；且n是1。
在一些實(shí)施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或雜芳基；R8是被雜環(huán)基或N(R5)2取代的C2-C3烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或與Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或與X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；m是0；且n是1。
一方面，本發(fā)明特征在于式(I)的化合物， 式(I)其中，R1是H、C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中R1可與R2和R3中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的碳共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；其中K是O、S、SO、SO2、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、OC(O)、C(O)O、CR5＝CR5、或C≡C；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙?；O2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是(CH2)mR7、COR8、SO2R8、CONR3R8、或CSNR3R8；且其中R2可與R1和R3中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的氮共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；R3是H、OH、(C1-C6烷基)氧基、C1-C6烷基、乙?；?、或芳基(C1-C6烷基)，其中芳基可任選被R6或OR6取代；且其中R3可與R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的氮共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；各R4獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基、烷氧基、CN、N(R6)2、乙酰基、CF3或OCF3、OCH2CF3；各R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、乙?；?、環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、或雜芳基(C1-C6烷基)；其各自被一個(gè)或多個(gè)R4取代；各R6獨(dú)立地是H或C1-C6烷基；R7是H、鹵素、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR5、N(R5)2、SR5、S(O)R5、SO2R5、CO2R5、N(R5)C(O)R5、C(O)N(R5)2；其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基可各自獨(dú)立被C1-C6烷基、鹵素、OR5、CN、NO2、N(R5)2、CO2R5、N(R5)C(O)R5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；各R8獨(dú)立地是環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其各自獨(dú)立被R9、鹵素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；X是CHC(O)OR9、CHC(O)R9、CHC(O)N(R9)2、NSO2R9、CHN(R9)2、CO、CHN(R9)SO2R9、CHCH2OR9、CHR9、NR9、NC(O)R9、NC(O)OR9、NC(O)NR3R9，或與Y結(jié)合在一起時(shí)為CR9＝CR9；Y是(CH2)p、CHC1-C8烷基、O、CO，或與X結(jié)合在一起時(shí)為CR9＝CR9，其中當(dāng)Y是O時(shí)，X是C；各R9獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、環(huán)烷基(C0-C6)烷基、雜環(huán)基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或雜芳基(C0-C6)烷基；其各自可獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)R10取代；各R10獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、環(huán)烷基(C0-C6)烷基、雜環(huán)基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或雜芳基(C0-C6)烷基、鹵素、OR5、NR4SO2R5、N(R5)2、CN、C(O)OR5、OC(O)R5、COR5、NO2、SO2N(R5)2、SO2R5、S(O)R5、SR5、CF3、CH2CF3或OCF3；Cy是芳基或雜芳基；m是0-6；
n是0、1、或2；且p是1、2或3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物具有下列一個(gè)或多個(gè)功能a)拮抗GHS-R，例如，具有＜1mM的Ki；b)在迅速再次進(jìn)食模型中降低食欲達(dá)至少0.5、1、2、4、6、8、12、或24小時(shí)；c)有效降低受治療者食欲；或d)有效改善本文所述疾病的至少一個(gè)癥狀。
在另一實(shí)施方案中，R2是SO2R8，其中當(dāng)R1是芐氧基時(shí)，R8不是二氯苯基。
在另一實(shí)施方案中，R1是芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙?；?、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；且R2是SO2R8，其中當(dāng)R1是芐氧基時(shí)，R8不是二氯苯基。
在另一實(shí)施方案中，R1是芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙?；O2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是SO2R8；且
R8是被R9取代的烷基。
在另一實(shí)施方案中，R1是芳基、雜芳基、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、或雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；R2是SO2R8；且R8是被N(R9)2或雜環(huán)基取代的烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、S、SO2、或SO；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙?；?、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是COR8；且R8是環(huán)烷基、或雜環(huán)基；其各自獨(dú)立被R9、鹵素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代。
在另一實(shí)施方案中，R1是芐氧基。
在另一實(shí)施方案中，R2是COR8；且R8是環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是5或6元含氮的部分，且其中各環(huán)烷基或雜環(huán)基獨(dú)立被R9、鹵素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代。
在另一例子中，R2是COR8；且R8是嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫-吡啶基、吡咯烷基、或二氫吡咯烷基，其各自任選被鹵素或C1-C6烷基取代。
在另一例子中，R2是COR8且R8是被N(R9)2取代的環(huán)烷基。
在一個(gè)例子中，R2是
在另一例子中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、S、SO2、或SO；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙?；?、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是COR8；X是NSO2CH3；Y是CH2；Cy是苯基；m是0；且n是1。
在另一例子中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、S、SO2、SO、或CO；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙?；O2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是COR8；R8是被R9、鹵素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代的雜環(huán)基；X是NSO2R10、NR9、NC(O)R9，或與Y共同形成CH＝CH；Y是CH2，或與X共同形成CH＝CH；Cy是苯基；且n是1。
在另一例子中，R1是芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙?；?、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是COR8；R8是雜環(huán)基或環(huán)烷基；其各自任選被R9、鹵素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；X是NSO2CH3；Y是CH2；Cy是苯基；m是0；且n是1。
在另一例子中，
R1是芳基、雜芳基、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；R2是COR8；R3是H、或C1-C6烷基；R8是雜環(huán)基、該雜環(huán)基具有至少一個(gè)環(huán)氮且該雜環(huán)基被R9、鹵素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；其中當(dāng)R1是苯基或氯取代的苯基時(shí)，R2不是 X是NSO2R10；Y是CH2；Cy是苯基；m是0；且n是1。
另一實(shí)施方案特征在于式(II)的化合物 其中A是環(huán)烷基或含氮雜環(huán)基，其任選被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR、SO2R、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR5、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、N(R5)SO2芳基、N(R5)SO2烷基、N(R5)SO2(R5)取代。
在一些例子中，A是
在另一例子中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；R2是COR8；且R8是芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、或雜芳基(C1-C6烷基)，各自任選被R9、鹵素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代。
另一例子特征在于式(III)的化合物 式(III)在一個(gè)例子中，R2是CONR3R8或CSNR3R8；且各R8獨(dú)立地是環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、或雜環(huán)基(C1-C6烷基)，其中各自獨(dú)立被R9、鹵素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代。
在另一實(shí)施方案中，R1是芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；且R2是CONR3R8或CSNR3R8。
在另一實(shí)施方案中，R1是芳基、雜芳基、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、或雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；R2是CONR3R8或CSNR3R8；且各R8獨(dú)立地是環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、或雜環(huán)基(C1-C6烷基)，其各自獨(dú)立被R9、鹵素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代。
在另一例子中，R2是(CH2)mR7；R7是被環(huán)烷基、雜環(huán)基、或N(R5)2取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、或烷基；且m是0-2。
在另一例子中，R1是芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；且其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基可獨(dú)立被C1-C6烷基、鹵素、OR5、CN、NO2、N(R5)2、CO2R5、N(R5)C(O)R5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；R2是(CH2)mR7；且
R7是被環(huán)烷基、雜環(huán)基或N(R5)2取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、或烷基。
另一實(shí)施方案特征在于式(IV)的化合物 式(IV)其中A是環(huán)烷基或含氮雜環(huán)基，其任選被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR、SO2R、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR5、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、N(R5)SO2芳基、N(R5)SO2烷基、N(R5)SO2(R5)取代。
另一方面，本發(fā)明特征在于式(V)的化合物 式(V)其中R1是H、C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、S、SO、SO2、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、OC(O)、C(O)O、CR5＝CR5、或C≡C；其中R1可與R12和R13中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的碳共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；各R4獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基、烷氧基、CN、乙?；F3或OCF3；各R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、乙酰基、環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、或雜芳基(C1-C6烷基)；其各自被一個(gè)或多個(gè)R4取代；各R6是H或C1-C6烷基；X是CHC(O)OR9、CHC(O)R9、CHC(O)N(R9)2、NSO2R9、CHN(R9)2、CO、CHN(R9)SO2R9、CHCH2OR9、CHR9、NR9、NC(O)R9、NC(O)OR9、NC(O)NR3R9，或與Y結(jié)合在一起時(shí)為CR9＝CR9；Y是(CH2)p、CHC1-C8烷基、O、CO、或與X結(jié)合在一起時(shí)為CR9＝CR9，其中當(dāng)Y是O時(shí)，X是C；R9是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、環(huán)基(C0-C6)烷基、雜環(huán)基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或雜芳基(C0-C6)烷基；其各自可被一個(gè)或多個(gè)R10取代；R10是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、環(huán)基(C0-C6)烷基、雜環(huán)基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或雜芳基(C0-C6)烷基、鹵素、OR5、NHSO2R5、N(R5)2、CN、CO2R5、COR5、NO2、SO2N(R5)2、SO2R5、S(O)R5、SR5、CF3、或OCF3；Cy是芳基或雜芳基；R12是環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其中R12可與R1和R13中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的氮共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；且其中其各自被鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、CN、NO2、N(R5)2、CO2R6、COR5、N(R5)C(O)R5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、SR5、或SO2N(R5)2取代；R13是H、OH、(C1-C6烷基)氧基、C1-C6烷基、乙酰基、芳基(C-C6烷基)；其中R12可與R1和R12中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的氮共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；m是0-4；n是0、1或2；且p是1、2或3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物具有下列一個(gè)或多個(gè)功能a)拮抗GHS-R，例如，具有＜1mM的Ki；b)在迅速再次進(jìn)食模型中降低食欲達(dá)至少0.5、1、2、4、6、8、12、或24小時(shí)；c)有效降低受治療者食欲；或d)有效改善本文所述疾病的至少一個(gè)癥狀。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、S、SO、SO2；其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR、SO2R、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR5、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、N(R5)SO2芳基、N(R5)SO2烷基、N(R5)SO2(R5)取代；且R12是環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)，或當(dāng)與R13及與其相連的氮結(jié)合在一起時(shí)為飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有式(VI)
式(VI)一方面，本發(fā)明特征在于具有式I或式V結(jié)構(gòu)或本文所述其它結(jié)構(gòu)的化合物，且該化合物與ghrelin競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合GHS-R。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種具有式I或式V結(jié)構(gòu)或本文所述其它結(jié)構(gòu)的化合物，且該化合物有效改變受治療者的食欲或改變受治療者的進(jìn)食行為。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種使用本文所述化合物治療受治療者肥胖的方法。該方法包括對(duì)受治療者給予本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種治療受治療者糖尿病的方法。該方法包括給予受治療者本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些情況下，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。在一些情況下，受治療者已被鑒定有患糖尿病的危險(xiǎn)。例如，可通過具有葡萄糖耐量異常、具有禁食高血糖，鑒定受治療者有患糖尿病的危險(xiǎn)。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種治療受治療者代謝綜合征的方法。該方法包括給予受治療者本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些情況下，受治療者患有致動(dòng)脈粥樣化脂血異常。在一些情況下，受治療者是肥胖的。
另一方面，本發(fā)明特征在于具有式I或式V結(jié)構(gòu)或本文所述其它結(jié)構(gòu)的化合物，并且該化合物有效調(diào)節(jié)白脂肪組織(WAT)中的抵抗素、瘦素、或adiponetin mRNA或調(diào)節(jié)血液中胰島素、IGF-1、GH、皮質(zhì)醇、甘油三酯、脂肪酸、膽固醇(例如，VLDL或HLDL顆粒)或葡萄糖的水平。
另一方面，本發(fā)明特征在于具有式I或式V結(jié)構(gòu)或本文所述其它結(jié)構(gòu)的化合物，并且該化合物有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，例如，ghrelin-敏感性腫瘤疾病或GHS-R拮抗劑-敏感性腫瘤疾病的細(xì)胞。
另一方面，本發(fā)明特征在于表1所列的化合物。
另一方面，本發(fā)明特征在于拮抗GHS-R活性的有機(jī)化合物，該化合物具有低于700道爾頓的分子量，且具有少于4個(gè)L-或D-氨基酸(例如，及其任何鹽)。例如，該化合物可，在特定實(shí)施方案中，締合、結(jié)合、或以別的方式包含金屬陽離子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)化合物包括螺環(huán)部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物的分子量低于[D-Lys-3]-GHRP-6或L-756,867或落在[D-Lys-3]-GHRP-6或L-756,867的2、1.5、1.4、1.2、1.1、0.8、0.6、或0.5倍之內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物包括與GHS-R相容的結(jié)構(gòu)。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種藥物組合物，它包含本文所述化合物，例如，表1所列或上面所述的化合物，和藥學(xué)可接受的載體。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種降低受治療者GHS-R活性的方法。該方法包括給予受治療者有效降低受治療者中GHS-R活性的量的本文所述化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，受治療者是哺乳動(dòng)物，例如人、靈長(zhǎng)類動(dòng)物、狗、貓、或農(nóng)業(yè)哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，受治療者超重或肥胖。
在一個(gè)實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)下列一種或多種組織中的GHS-R活性垂體、腦、脊髓、子宮、脾、胰腺、腎、腎上腺、骨骼肌、甲狀腺、肝、下丘腦、心臟、肺、胰腺、腸、和脂肪組織。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種方法，它包括使用已確立的臨床標(biāo)準(zhǔn)(例如，NIH Clinical Guidelines on the Identification andEvaluation，and Treatment of Overweight and Obesity inAdults(1998))確定受治療者是否肥胖、是否有肥胖的危險(xiǎn)、是否具有胰島素抗性、或是否超重；并給予受治療者有效防止體重增加、降低脂肪含量、增加代謝活性、降低血液葡萄糖濃度或降低體重的量的本文所述化合物。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種治療或預(yù)防胰島素-相關(guān)疾病，例如糖尿病的方法。該方法包括給予受治療者有效治療或預(yù)防受治療者中胰島素抗性的量的本文所述化合物。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種方法，它包括給予受治療者有效降低受治療者中GHS-R活性的量的本文所述化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，受治療者被診斷患有或具有選自進(jìn)食障礙、癌癥、糖尿病、神經(jīng)病、肥胖、與年齡-有關(guān)的疾病、腫瘤疾病、非-腫瘤疾病、心血管疾病、代謝疾病、或皮膚疾病的疾病。
例如，該化合物通過口服、或胃腸外，例如，通過注射等給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，以多個(gè)間隔，例如，定期間隔給予該化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括監(jiān)測(cè)受治療者的GH或IGF-1活性；監(jiān)測(cè)受治療者的GHS-R調(diào)節(jié)的基因或蛋白(例如，抵抗素、瘦素、或adiponectin)或監(jiān)測(cè)受治療者的ghrelin、胰島素、瘦素和/或IGF-1的血液或血漿水平。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種治療或預(yù)防特征在于ghrelin水平或GHS-R介導(dǎo)的信號(hào)水平超過所需或正常水平的疾病。該方法包括給予受治療者有效減弱、抑制、或阻斷受治療者中GHS-R介導(dǎo)信號(hào)的量的A、C或D類化合物。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種治療或預(yù)防特征在于ghrelin水平或GHS-R介導(dǎo)的信號(hào)水平低于所需或正常水平的疾病的方法。該方法包括給予受治療者有效增加受治療者中，例如下列一個(gè)或多個(gè)組織垂體、腦、脊髓、子宮、脾、胰腺、腎、腎上腺、骨骼肌、甲狀腺、肝、小腸和心臟中GHS-R介導(dǎo)信號(hào)的量的B或D類化合物。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種治療或預(yù)防GHS-R敏感性腫瘤疾病的方法。該方法包括給予受治療者有效改善受治療者中腫瘤疾病(例如，抑制增殖、殺死細(xì)胞、或降低或抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或活性)的量的A、C或D類化合物。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種調(diào)節(jié)受治療者進(jìn)食行為的方法。該方法包括給予受治療者有效調(diào)節(jié)受治療者進(jìn)食行為，例如增加受治療者食欲的量的B或D類化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，在進(jìn)餐時(shí)間或預(yù)期將享用食物的時(shí)間之前(例如，在此之前至少0.5、1、2或4小時(shí))給予該化合物。在相關(guān)方面，該方法包括給予受治療者有效調(diào)節(jié)受治療者進(jìn)食行為，例如，降低受治療者食欲的量的A、C或D類化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，在進(jìn)餐時(shí)間或預(yù)期將享用食物的時(shí)間之前(例如，在此之前至少0.5、1、2或4小時(shí))給予該化合物。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種治療或預(yù)防受治療者腫瘤疾病的方法。該方法包括確定腫瘤疾病是否由對(duì)ghrelin或GHS-R激動(dòng)劑或?qū)HS-R拮抗劑敏感的細(xì)胞介導(dǎo)，如果細(xì)胞對(duì)GHS-R拮抗劑敏感，則選擇A或C類GHS-R相互作用化合物，如果細(xì)胞對(duì)GHS-R激動(dòng)劑敏感，則選擇B類GHS-R化合物；并給予受治療者所選擇的化合物。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的方法。該方法包括給予受治療者有效改善受治療者中神經(jīng)變性疾病的量的A、C或D類化合物。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種治療或預(yù)防代謝疾病的方法。該方法包括給予受治療者有效改善受治療者中代謝疾病的量的A、C或D類化合物。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種治療或預(yù)防心血管疾病的方法。該方法包括給予受治療者有效改善受治療者中心血管疾病的量的A、C或D類化合物。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種藥劑盒，其包含本文所述化合物；和給予該化合物以治療本文所述疾病，例如進(jìn)食障礙、特征在于不希望的GHS-R活性的代謝疾病、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、和與GH/IGF-1活性改變有關(guān)的疾病的用法說明。
另一方面，本發(fā)明特征在于一種藥劑盒，其包含(1)本文所述化合物；和(2)用于監(jiān)測(cè)由GHS-R調(diào)節(jié)的一種或多種基因，例如抵抗素、瘦素或adiponectin的表達(dá)的一種或多種試劑，或用于監(jiān)測(cè)代謝調(diào)節(jié)劑如ghrelin、胰島素、IGF-1或瘦素的血漿水平的一種或多種試劑。
一方面，本發(fā)明特征在于一種調(diào)節(jié)受治療者中IGF-1水平(例如，循環(huán)IGF-1水平)的方法。該方法包括給予本文所述化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予受治療者有效調(diào)節(jié)IGF-1水平(例如，增加或降低IGF-1水平)的量的A、B、C或D類化合物。特別是，認(rèn)為拮抗劑(如A或C類化合物)對(duì)于降低IGF-1水平來說是有效的，認(rèn)為激動(dòng)劑(如B類化合物)對(duì)于增加IGF-1水平來說是有效的。
一方面，本發(fā)明特征在于一種調(diào)節(jié)受治療者中胰島素水平(例如，循環(huán)胰島素水平)的方法。該方法包括給予本文所述化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予受治療者有效調(diào)節(jié)胰島素水平(例如，增加或降低胰島素水平)的量的A、B、C或D類化合物。特別是，認(rèn)為拮抗劑(如A或C類化合物)對(duì)于降低胰島素水平來說是有效的，認(rèn)為激動(dòng)劑(如，B類化合物)對(duì)于增加胰島素水平來說是有效的。
一方面，本發(fā)明特征在于一種調(diào)節(jié)受治療者中葡萄糖水平(例如，循環(huán)或血液葡萄糖水平)的方法。該方法包括給予本文所述化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予受治療者有效調(diào)節(jié)葡萄糖水平(例如，增加或降低葡萄糖水平)的量的A、B、C或D類化合物。特別是，認(rèn)為激動(dòng)劑有效增加葡萄糖水平，認(rèn)為拮抗劑有效降低葡萄糖水平。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴、或碘的任何基團(tuán)。術(shù)語“烷基”是指含指示數(shù)目碳原子、直鏈或支鏈的烴鏈。例如，C1-C10表示該基團(tuán)中可具有1-10(含兩端值)個(gè)碳原子。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指C1-C8烷基鏈。在沒有任何數(shù)字表示的情況下，“烷基”是其中具有1-10(含兩端值)個(gè)碳原子的鏈(直鏈或支鏈的)。術(shù)語“烷氧基”是指-O-烷基。術(shù)語“亞烷基”是指二價(jià)烷基(即-R-)。術(shù)語“氨烷基”是指被氨基取代的烷基。術(shù)語“巰基”是指-SH基團(tuán)。術(shù)語“硫代烷氧基”是指-S-烷基。
術(shù)語“烯基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵、直鏈或支鏈的烴鏈。烯基部分含有指示數(shù)目的碳原子。例如，C2-C10表示該基團(tuán)中可具有2-10(含兩端值)個(gè)碳原子。術(shù)語“低級(jí)烯基”是指C2-C8烯基鏈。在沒有任何數(shù)字表示的情況下，“烯基”是其中具有2-10(含兩端值)個(gè)碳原子的鏈(直鏈或支鏈)。
術(shù)語“炔基”是指可以是直鏈或支鏈、具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的烴鏈。炔基部分含有指示數(shù)目的碳原子。例如，C2-C10表示該基團(tuán)中可含有2-10(含兩端值)個(gè)碳原子。術(shù)語“低級(jí)炔基”是指C2-C8炔基鏈。在沒有任何數(shù)字表示的情況下，“炔基”是其中具有2-10(含兩端值)個(gè)碳原子的鏈(直鏈或支鏈)。
術(shù)語“芳基”是指6-碳單環(huán)、10-碳雙環(huán)、或14-碳三環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，其中各環(huán)的0、1、2、3或4個(gè)原子被取代基取代。芳基的例子包括苯基、萘基等。術(shù)語“芳基烷基”或術(shù)語“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。術(shù)語“芳基烯基”是指被芳基取代的烯基。術(shù)語“芳基炔基”是指被芳基取代的炔基。術(shù)語“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。
本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”包括具有3-12個(gè)碳原子、優(yōu)選3-8個(gè)碳原子、且更優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的飽和及部分不飽和的環(huán)狀烴基，其中環(huán)烷基可任選被取代。優(yōu)選的環(huán)烷基包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術(shù)語“雜芳基”是指芳族5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，如果是單環(huán)則具有1-3個(gè)雜原子，如果是雙環(huán)則具有1-6個(gè)雜原子，或如果是三環(huán)則具有1-9個(gè)雜原子，所述雜原子選自O(shè)、N、或S(例如，碳原子和如果是單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)，則分別為1-3、1-6、或1-9個(gè)N、O、或S雜原子)，其中各環(huán)的0、1、2、3、或4個(gè)原子可被取代基取代。雜芳基的例子包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基等。術(shù)語“雜芳基烷基”或術(shù)語“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的烷基。術(shù)語“雜芳基烯基”是指被雜芳基取代的烯基。術(shù)語“雜芳基炔基”是指被雜芳基取代的炔基。術(shù)語“雜芳基烷氧基”是指被雜芳基取代的烷氧基。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指非芳族5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)、或11-14元三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，如果是單環(huán)則具有1-3個(gè)雜原子，如果是雙環(huán)則具有1-6個(gè)雜原子，或如果是三環(huán)則具有1-9個(gè)雜原子，所述雜原子選自O(shè)、N、或S(例如，碳原子和如果是單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)則分別為1-3、1-6、或1-9個(gè)N、O、或S雜原子)，其中各環(huán)的0、1、2或3個(gè)原子可被取代基取代。雜環(huán)基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二烷基、嗎啉基、四氫呋喃基等。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指被雜環(huán)基取代的烷基。
術(shù)語“磺?；笔侵竿ㄟ^雙鍵與兩個(gè)氧原子相連的硫?！巴榛酋；笔侵副换酋；〈耐榛?。
術(shù)語“氨基酸”是指既含氨基又含羧基的分子。適宜的氨基酸包括，但不限于，在肽中發(fā)現(xiàn)的20種天然存在的氨基酸(例如，A、R、N、C、D、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、V，以一個(gè)字母的縮寫表示)的D-和L-異構(gòu)體以及通過有機(jī)合成或其它代謝途徑制備的非天然存在的氨基酸。
術(shù)語“氨基酸側(cè)鏈”是指與天然存在的氨基酸中的α-碳相連的20個(gè)基團(tuán)中的任何一個(gè)。例如，丙氨酸的氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)羌谆?，苯丙氨酸的氨基酸?cè)鏈?zhǔn)潜郊谆?，半胱氨酸的氨基酸?cè)鏈?zhǔn)橇虼谆?，天門冬氨酸的氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)囚燃谆?，酪氨酸的氨基酸?cè)鏈?zhǔn)?-羥基苯甲基等。
術(shù)語“取代基”是指在該基團(tuán)任何原子處的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、或雜芳基上被“取代的”基團(tuán)。適宜的取代基包括，但不限于，鹵素、羥基、巰基、氧代、硝基、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、氨基、烷氧羰基、酰氨基、羧基、烷磺酰基、烷羰基和氰基。
GHS-R可調(diào)節(jié)GH的分泌。GH本身是IGF-1產(chǎn)生的調(diào)節(jié)劑。因此，調(diào)節(jié)GHS-R活性的化合物，例如，本文所述化合物，可用于調(diào)節(jié)(例如增加或降低)GH/IGF-1軸的活性。例如，GHS-R激動(dòng)劑可用于增加GH活性和/或IGF-1活性。GHS-R拮抗劑可用于降低GH活性和/或IGF-1活性。本申請(qǐng)還通過參考引入U(xiǎn)SSN 10/656,530，其內(nèi)容包括可使用本文所述化合物，例如，作為GH/IGF-1軸的調(diào)節(jié)劑。
GH/IGF-1軸包括一系列胞外和胞內(nèi)信號(hào)組分，其具有作為下游靶的轉(zhuǎn)錄因子Forkhead。GH/IGF-1軸的主要組分可分為三類前-IGF-1、IGF-1和后-IGF-1組分?！扒?IGF-1組分”包括GH、GH-R、ghrelin、GHS-R、GHRH、GHRH-R、SST、和SSTR。“后-IGF-1組分”包括IGF-1-R和胞內(nèi)信號(hào)組分，包括PI(3)激酶、PTEN磷酸酶、PI(3，4)P2、14-3-3蛋白和PI(3，4，5)P3磷脂酰肌醇激酶、AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如，AKT-1、AKT-2、或AKT-3)、或Forkhead轉(zhuǎn)錄因子(如FOXO-1、FOXO-3、或FOXO-4)?！吧L(zhǎng)激素細(xì)胞軸信號(hào)途徑組分”是指為下列其中一種的蛋白(i)位于生長(zhǎng)激素細(xì)胞中并通過生長(zhǎng)激素細(xì)胞調(diào)節(jié)GH釋放的蛋白或(ii)直接結(jié)合(i)類中蛋白的蛋白。舉例的(i)類生長(zhǎng)激素細(xì)胞軸信號(hào)途徑組分包括細(xì)胞表面受體如GHS-R、GHRH-R和SST-R。舉例的(ii)類生長(zhǎng)激素細(xì)胞軸信號(hào)途徑組分包括GHRH、ghrelin和SST。
例如通過改變GHS-R活性而調(diào)節(jié)GH水平的化合物可具有下游效應(yīng)。例如，該化合物可改變(例如，增加或降低)IGF-1受體信號(hào)途徑效應(yīng)子的水平或活性?！癐GF-1受體信號(hào)途徑效應(yīng)子”是指通過響應(yīng)IGF-1的Forkhead轉(zhuǎn)錄因子直接調(diào)節(jié)其水平的蛋白或其它生物分子。例如，編碼該蛋白的基因的表達(dá)可通過Forkhead轉(zhuǎn)錄因子，如FOXO-1、FOXO-3a、或FOXO-4直接調(diào)節(jié)。舉例的IGF-1受體信號(hào)途徑效應(yīng)子可包括GADD45、PA26、硒蛋白P、Whip l、細(xì)胞周期蛋白G2和NIP3。
本文所用“GH/IGF-1軸的活性”是指該軸組分相對(duì)于刺激GH分泌、增加IGF-1水平、或增加IGF-1受體信號(hào)能力的凈效應(yīng)。因此，“下調(diào)GH/IGF-1軸”是指調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè)組分，這樣降低下列一個(gè)或多個(gè)，例如，降低GH、降低IGF-1或降低IGF-1受體信號(hào)。例如，在一些情況下，維持了GH水平，但它的作用受到抑制；因此IGF-1水平降低，而沒有降低GH水平。在一些情況下，GH和IGF-1水平均降低。
特定蛋白的“拮抗劑”包括在蛋白水平上，直接結(jié)合或修飾目標(biāo)組分，這樣通過競(jìng)爭(zhēng)或非-競(jìng)爭(zhēng)抑制、去穩(wěn)定、破壞、清除或以其它方式等降低目標(biāo)組分活性的化合物。例如，降低的活性可包括降低的響應(yīng)內(nèi)源性配體的能力。例如，GHS-R的拮抗劑可降低GHS-R響應(yīng)ghrelin的能力。
特定蛋白的“激動(dòng)劑”包括在蛋白水平上，直接結(jié)合或修飾目標(biāo)組分，這樣通過激活、穩(wěn)定化、改變分布或以其它方式增加目標(biāo)組分活性的化合物。
通常，受體以活性(Ra)和非活性(Ri)構(gòu)像存在。某些影響受體的化合物可改變Ra與Ri(Ra/Ri)比。例如，完全激動(dòng)劑增加Ra/Ri比且可引起“最大”飽和效應(yīng)。部分激動(dòng)劑，當(dāng)與受體結(jié)合時(shí)，產(chǎn)生低于由完全激動(dòng)劑(例如，內(nèi)源性激動(dòng)劑)引發(fā)的反應(yīng)。因此，部分激動(dòng)劑的Ra/Ri低于完全激動(dòng)劑。然而，部分激動(dòng)劑的效價(jià)可能大于或小于完全激動(dòng)劑。
激動(dòng)GHS-R至低于ghrelin程度的某些化合物可在測(cè)定法中發(fā)揮拮抗劑以及激動(dòng)劑的作用。這些化合物通過ghrelin拮抗GHS-R的激活，這是因?yàn)樗鼈兎乐筭hrelin-受體相互作用的完全效應(yīng)。然而，該化合物還，獨(dú)立地，激活一些受體活性，通常低于ghrelin的相應(yīng)量。這種化合物可被稱作“GHS-R的部分激動(dòng)劑”且可包括表1中被命名為D類的化合物。
具有“正?！盙H水平的受治療者是使用葡萄糖耐量試驗(yàn)將恢復(fù)正常結(jié)果的受治療者，其中葡萄糖被攝取且GH的血液水平通過放射性免疫測(cè)定法(RIA)或多克隆免疫測(cè)定法測(cè)量。該試驗(yàn)正常結(jié)果特征在于在口服葡萄糖負(fù)荷1-2小時(shí)內(nèi)低于1ng/ml GH。然而，具有過量GH的受治療者的GH水平，如在患有肢端肥大癥的受治療者中，在攝取葡萄糖后，可能不降低到1ng/mL以下。因?yàn)镚H水平每隔20-30分鐘即波動(dòng)，且根據(jù)天數(shù)、應(yīng)激水平、運(yùn)動(dòng)等而變化，因此如果GH水平過多，則測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)方式是給予葡萄糖。該方法使GH正?；液苌偈艿紾H、年齡、性別或其它因素的波動(dòng)性影響?？蛇x擇性地或作為證實(shí)，因IGF-1水平在肢端肥大個(gè)體中恒定增加，因此可測(cè)量IGF-1水平并與年齡和性別匹配的正常對(duì)照進(jìn)行比較。
術(shù)語“GH/IGF-1軸活性的指示劑”是指GH/IGF-1軸的可檢測(cè)性質(zhì)，它表示軸的活性。舉例的性質(zhì)包括循環(huán)GH濃度、循環(huán)IGF-1濃度、GH脈沖頻率、GH脈沖幅度、響應(yīng)葡萄糖的GH濃度、IGF-1受體磷酸化和IGF-1受體底物磷酸化。調(diào)節(jié)GHS-R活性的化合物可改變GH/IGF-1軸活性的一個(gè)或多個(gè)指示劑。
縮寫GH，生長(zhǎng)激素；GH-R，生長(zhǎng)激素受體；IGF，胰島素-樣生長(zhǎng)因子；GHRH，GH釋放激素；GHRH-R，GH釋放激素受體；GHS，GH促分泌素；GHS-R，GH促分泌素受體；SST，促生長(zhǎng)素抑制素；SST-R，促生長(zhǎng)素抑制素受體；PI，磷酸肌醇；AGRP，刺豚鼠相關(guān)蛋白；ARC，弓狀核；ICV，第三腦室內(nèi)(ly)；NPY，神經(jīng)肽Y；WAT，白脂肪組織；Bn，芐基；Boc，叔丁氧羰基；Cbz，芐氧羰基；DCM，二氯甲烷；DIPEA，二異丙基乙胺；DMF，二甲基甲酰胺；EDC，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；EtOAc，乙酸乙酯；h，小時(shí)；HOBT，羥基苯并三唑；Ms，甲磺?；籔rep LC，制備型高壓液相色譜法；RT，室溫；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃。
參考下面的附圖
和詳述提供一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的詳述。根據(jù)詳述和附圖，以及權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。
詳述本文所述化合物可用于多種目的，例如，治療目的。該化合物中的許多均拮抗GHS-R活性并且可用于降低例如受治療者中的GHS-R活性。其它化合物激動(dòng)GHS-R并可用于增加例如受治療者中的GHS-R活性。所公開化合物中的一些還可通過調(diào)節(jié)除GHS-R外的細(xì)胞組分的活性而提供有益的生物學(xué)作用。
本發(fā)明的代表性化合物在下面的表1中描述。其它舉例的化合物也落在概述提出的范圍之內(nèi)或在本文其它地方描述。
表1本發(fā)明的代表性化合物A、B、C、D(見表1)
































A是指在基于細(xì)胞的測(cè)定法中，具有Ki＜100nM的拮抗劑活性的化合物。
B是指在基于細(xì)胞的測(cè)定法中，具有EC50＜100nM的激動(dòng)劑活性的化合物。
C是指在基于細(xì)胞的測(cè)定法中，具有Ki＞100nM且＜1500nM的拮抗劑活性的化合物。
D是指在基于細(xì)胞的測(cè)定法中，具有Ki＜100nM的拮抗劑活性和EC50＜100nM的激動(dòng)劑活性的化合物。
E是指其它舉例的化合物。
本發(fā)明其它方面涉及一種組合物，它包含本文所述任何式的化合物和藥學(xué)上可接受的載體；或本文所述任何式的化合物、另外的治療性化合物(例如，抗-高血壓化合物或降低膽固醇的化合物)和藥學(xué)上可接受的載體；或本文所述任何式的化合物、另外的治療性化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明預(yù)期的取代基和變量的組合僅僅是導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的那些。本文所用術(shù)語“穩(wěn)定的”是指具有足以允許制造的穩(wěn)定性且維持化合物完整性足夠的的時(shí)間足以適用于本文詳細(xì)描述目的(例如，治療或預(yù)防性給予受治療者)的化合物。
調(diào)節(jié)Ghrelin受體的化合物的合成式(I)的子集，即式(X)的化合物是通過用三氟乙酸、接著用硼氫化鈉處理式(VI)和(VII)的化合物，從而提供式(VIII)的化合物而制備的。(所有化學(xué)式的變量如在本文中所限定，例如，如在式(I)中所限定的) 然后用甲磺酰氯、接著用鈀處理式(VIII)的化合物，并與Boc保護(hù)的氨基酸(Boc-AA-OH)(例如，Boc-保護(hù)的絲氨酸)偶合，提供式(IX)的化合物。
隨后用酸使式(IX)的化合物脫保護(hù)并與偶合劑(例如，與?；?偶合，提供式(X)的化合物。
在其它情況下，在與Boc保護(hù)的氨基酸偶合之前，在還原條件下用氫和鈀處理式(VIII)的化合物，提供式(XI)的化合物，允許在環(huán)氮上發(fā)生各種取代(例如，烷基或酰胺)。
在一些情況下，隨后用酸使式(IX)的化合物脫保護(hù)并與磺酰氯偶合，提供氨磺?；衔?例如，見下面)。
術(shù)語“Boc”是指N-叔-丁氧羰基。
術(shù)語“Cbz”是指芐酯基。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到的，合成本文所述式的化合物的其它方法對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。此外，可以交替的序列或順序進(jìn)行各合成步驟，從而生產(chǎn)所需化合物。適用于合成本文所述化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和保護(hù)基團(tuán)方法(保護(hù)和脫保護(hù))是本領(lǐng)域已知的且包括，例如，R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wileyand Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser′s Reagentsfor Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其之后版本中描述的那些。
此外，本文公開的化合物可在固體支持物上或使用固相肽合成制備。
術(shù)語“固體支持物”是指化合物與其相連從而有利于該化合物的鑒定、分離、純化、或化學(xué)反應(yīng)選擇性的材料。這類材料是本領(lǐng)域已知的且包括，例如，珠、小丸、盤、纖維、凝膠、或顆粒如纖維素珠、帶孔-玻璃珠、硅膠、聚苯乙烯珠，其任選與二乙烯基苯交聯(lián)且任選移植了聚乙二醇、聚丙烯酰胺珠、膠乳珠、二甲基丙烯酰胺珠，其任選與N，N’-雙-丙烯?；叶方宦?lián)、涂覆有疏水聚合物的玻璃顆粒和具有剛性或半-剛性表面的材料。該固體支持物任選具有官能團(tuán)如氨基、羥基、羧基、或鹵素基團(tuán)(見，Obrecht，D.和Villalgrodo，J.M.，Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis ofSmall-Molecular-Weight Compound Libraries，Pergamon-ElsevierScience Limited(1998))，且包括適用于下列技術(shù)，如“分離及混合”或“平行”合成技術(shù)、固相和液相技術(shù)和編碼技術(shù)(見，例如，Czarnik，A.W.，Curr.Opin.Chem.Bio.，(1997)1，60)中的那些。
術(shù)語“固相肽”是指與樹脂(例如，固體支持物)化學(xué)鍵合的氨基酸。樹脂通常是從商業(yè)上得到的(例如，從SigmaAldrich得到)。樹脂的一些例子包括Rink-樹脂、Tentagel S RAM、MBHA和BHA-樹脂。
本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心且因此以外消旋體和外消旋混合物、單一的對(duì)映異構(gòu)體、單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)混合物的形式存在。這些化合物的所有這類異構(gòu)形式均清楚地包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物還可以多種互變異構(gòu)形式表示，在這種情況下，本發(fā)明清楚地包括本文所述化合物的所有互變異構(gòu)形式(例如，環(huán)系統(tǒng)的烷基化可導(dǎo)致多個(gè)位點(diǎn)的烷基化，本發(fā)明清楚地包括所有這種反應(yīng)產(chǎn)物)。這類化合物的所有這種異構(gòu)形式均清楚地包括在本發(fā)明中。本文所述化合物的所有晶形均清楚地包括在本發(fā)明中。
正如本文所用，本發(fā)明的化合物，包括本文所述式的化合物，被定義為包括其藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物?！八帉W(xué)上可接受的衍生物或前體藥物”是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)可接受的鹽、酯、酯的鹽、或其它衍生物，其在給予受者后，能夠(直接或間接)提供本發(fā)明的化合物。特別有利的衍生物和前體藥物是當(dāng)把這類化合物給予哺乳動(dòng)物時(shí)增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如，使口服給藥的化合物更容易吸收到血液中)或相對(duì)母體種類提高母化合物向生物隔室(例如，腦或淋巴系統(tǒng))遞送的那些。優(yōu)選的前體藥物包括其中提高水溶解度或通過腸膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的基團(tuán)被附屬到本文所述式結(jié)構(gòu)上的衍生物。
本發(fā)明的化合物可通過附屬適宜的官能度而被修飾，從而提高選擇性生物學(xué)性質(zhì)。這種修飾是本領(lǐng)域已知的且包括增加向給定生物隔室(例如，血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))中的生物學(xué)滲透、增加口服利用度、增加溶解度以允許通過注射給藥、改變代謝和改變排泄速率的那些。
本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括來源于藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸及堿的那些。適宜酸鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、palmoate、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。來源于適宜堿的鹽包括堿金屬(例如，鈉)鹽、堿土金屬(例如，鎂)鹽、銨鹽和N-(烷基)4+鹽。本發(fā)明還預(yù)期了本文公開的化合物的任何堿性含氮基團(tuán)的季銨化。水或油-溶性或分散性產(chǎn)物可通過這類季銨化得到。
評(píng)價(jià)化合物有多種方法可用于評(píng)價(jià)化合物的調(diào)節(jié)GHS-R活性的能力。評(píng)價(jià)方法包括體外結(jié)合測(cè)定法、體外基于細(xì)胞的信號(hào)測(cè)定法和體內(nèi)方法。所述評(píng)價(jià)方法可評(píng)價(jià)GHS-R的結(jié)合活性、或活性下游，例如，GHS-R的信號(hào)活性下游，如磷酸肌醇的產(chǎn)生、Ca2+動(dòng)員、或基因轉(zhuǎn)錄(例如，CREB-介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄)。
結(jié)合測(cè)定法。通常，可對(duì)化合物進(jìn)行評(píng)價(jià)以確定它們是否結(jié)合GHS-R以及它們是否與和GHS-R相互作用的一種或多種已知化合物競(jìng)爭(zhēng)，以及這種相互作用的程度。例如，可對(duì)化合物進(jìn)行評(píng)價(jià)以確定它們是否與ghrelin、ipamorelin、L-692,400或L-692,492競(jìng)爭(zhēng)。
其中一個(gè)舉例的結(jié)合測(cè)定法如下以1×105個(gè)細(xì)胞/孔的密度培養(yǎng)表達(dá)GHS-R的COS-7細(xì)胞，使得在放射性配體的約5-8％結(jié)合的范圍內(nèi)測(cè)定結(jié)合。例如，該細(xì)胞可表達(dá)編碼GHS-R的內(nèi)源性核酸或編碼GHS-R的外源性核酸。轉(zhuǎn)染后2天，可使用編碼GHS-R的外源性核酸轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。4℃下，使用溶于補(bǔ)充了1mM CaCl2、5mM MgCl2和0.1％(w/v)牛血清白蛋白、40mg/ml桿菌肽的0.5ml 50mM HEPES緩沖液，pH7.4中的25pM125I-ghrelin進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)3小時(shí)。非-特異性結(jié)合可被測(cè)定為在有1mM未標(biāo)記的ghrelin存在條件下的結(jié)合。細(xì)胞在0.5ml冰冷的緩沖液中洗滌兩次，然后用0.5-1ml溶解緩沖液(8M脲、2％NP40，溶于3M乙酸中)溶解。洗滌并溶解后，計(jì)數(shù)結(jié)合放射性?？梢皇絻煞莼蛞皇饺葸M(jìn)行測(cè)定，以提供統(tǒng)計(jì)冪。
離解和抑制常數(shù)的值(Kd和Ki)可根據(jù)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)，使用下列等式評(píng)估Kd＝IC50-L且Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中L為放射性配體的濃度。Bmax值可根據(jù)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)，使用等式Bmax＝B0IC50/[配體]評(píng)估，其中B0是特異性結(jié)合的放射性配體。
基于細(xì)胞的活性測(cè)定法。例如，可評(píng)價(jià)化合物調(diào)節(jié)GHS-R的第二信使信號(hào)組分下游累積的能力。例如，作為哺乳動(dòng)物細(xì)胞，例如，Cos-7細(xì)胞中的Gq信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)果的磷酸肌醇(IP)。還可使用其它組織培養(yǎng)細(xì)胞、非洲爪蟾卵母細(xì)胞和初級(jí)細(xì)胞。
磷脂酰肌醇周轉(zhuǎn)測(cè)定法.轉(zhuǎn)染后1天，用溶于補(bǔ)充了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml慶大霉素的1mL培養(yǎng)基/孔中的5μCi[3H]-肌-肌醇培養(yǎng)COS-7細(xì)胞24小時(shí)。然后在補(bǔ)充了140mM NaCl、5mM KCl、1mM MgSO4、1mM CaCl2、10mM葡萄糖、0.05％(w/v)牛血清的緩沖液，20mM HEPES，pH7.4中洗滌細(xì)胞兩次；并在37℃下，在補(bǔ)充了10mM LiCl的0.5ml緩沖液中培養(yǎng)30分鐘。對(duì)于一些測(cè)定法而言，以1U/ml的濃度用腺苷脫氨酶ADA(200U/mg，Boehringer Mannheim，Germany)培養(yǎng)細(xì)胞30分鐘也是有益的。
37℃下用目標(biāo)化合物培養(yǎng)45分鐘后，用10％冰冷高氯酸提取細(xì)胞并在冰上放置30分鐘。用溶于HEPES緩沖液中的KOH中和所得上清液，并按照所述在Bio-Rad AG 1-X8陰離子交換樹脂上純化[3H]-磷酸肌醇?？梢皇絻煞荨⒁皇饺莸冗M(jìn)行測(cè)定。
其它第二信使測(cè)定法?？蛇M(jìn)行評(píng)價(jià)的另一個(gè)第二信使是Ca2+。Ca2+動(dòng)員可使用鈣敏感的檢測(cè)劑，如水母發(fā)光蛋白或染料，例如，F(xiàn)URA-2評(píng)價(jià)。在舉例的測(cè)定法中，在表達(dá)GHS-R和水母發(fā)光蛋白的重組細(xì)胞中評(píng)價(jià)鈣動(dòng)員。
基因表達(dá)測(cè)定法。使用pFA2-CREB和pFR-Luc報(bào)道質(zhì)粒(PathDetectTMCREB trans-Reporting System，Stratagene)及編碼GHS的核酸的混合物瞬時(shí)轉(zhuǎn)染接種在96-孔平板中的HEK293細(xì)胞(30000個(gè)細(xì)胞/孔)。轉(zhuǎn)染后1天，以100μl培養(yǎng)基的測(cè)定體積，用目標(biāo)化合物處理細(xì)胞5小時(shí)。處理后，在低血清(2.5％)中培養(yǎng)細(xì)胞。培養(yǎng)期后，通過用PBS洗滌細(xì)胞兩次并加入100μl熒光素酶測(cè)定試劑(LucLiteTM，Packard Bioscience)終止測(cè)定。使用發(fā)光計(jì)如TopCounterTM(Packard Bioscience)測(cè)量(例如，以相對(duì)光單位(RLU))發(fā)光達(dá)5秒。
其它基于轉(zhuǎn)錄的測(cè)定法可包括評(píng)價(jià)表達(dá)GHS-R的初級(jí)細(xì)胞(例如，來源于垂體、腦、脊髓、子宮、脾、胰腺、腎、腎上腺、骨骼肌、甲狀腺、肝、小腸、和心臟的細(xì)胞)或表達(dá)GHS-R的重組細(xì)胞中GHS-R調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。mRNA水平可通過任意方法評(píng)價(jià)，例如，微陣列分析、RNA印跡、或RT-PCR。由GHS-R活性直接或間接調(diào)節(jié)的舉例基因包括瘦素、抵抗素和adiponectin。GHS-R活性還可影響循環(huán)中的胰島素、IGF-1和瘦素水平。
IC50和EC50值可通過非線性回歸，例如，使用Prism 3.0軟件(GraphPad Software，San Diego)測(cè)定。
體內(nèi)測(cè)定法。舉例的體內(nèi)測(cè)定法包括實(shí)施例1和如下所述迅速-再次進(jìn)食測(cè)定法。
化合物給藥前，將小鼠稱重并根據(jù)可比較的體重分組。6pm時(shí)撤去食物禁食過夜(～16小時(shí))。在第二天早晨10am開始，給小鼠喂食載體(例如，生理鹽水+乙酸，pH＝5)或目標(biāo)化合物。然后將小鼠放回到它們的飼養(yǎng)籠中并立即將預(yù)先-稱重的食物(約90克)放到各籠子的食物料斗中。在給予化合物/載體后第30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)和4小時(shí)的時(shí)候，測(cè)量食物料斗中剩余食物的重量。然后記錄小鼠的最后體重。
還可在其它實(shí)驗(yàn)中評(píng)價(jià)目標(biāo)化合物。例如，可將該化合物給予瘦弱或肥胖的小鼠(例如(ob/ob)C57BL/6J小鼠)，或其它實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。該化合物可腹膜內(nèi)或腦室內(nèi)給藥。給藥后，評(píng)價(jià)動(dòng)物，例如，進(jìn)食行為、焦慮、或一個(gè)或多個(gè)生理學(xué)參數(shù)，例如，代謝參數(shù)。
ICV給藥。對(duì)于第三腦室內(nèi)(ICV)給藥，可在4μl用于注射的人造腦脊液中稀釋各藥物。對(duì)于ICV注射，在實(shí)驗(yàn)前7天，用戊巴比妥鈉(80-85mg/kg，腹膜內(nèi))麻醉小鼠并放在立體定位器中。使用在中心縫側(cè)面0.9mm和前囟點(diǎn)后面0.9mm處插入針，在各頭顱中制造一個(gè)洞。在一個(gè)末端，將24計(jì)量套管以3mm距離傾斜植入到第三腦室用于ICV注射。
胃排空評(píng)估。給予目標(biāo)化合物后，進(jìn)行食物消耗的另一試驗(yàn)是胃排空評(píng)估。在胃排空評(píng)估之前，剝奪小鼠的食物16小時(shí)，但可自由喝水。使禁食的小鼠自由接觸預(yù)先稱重的小丸1小時(shí)，然后給予目標(biāo)化合物。給予化合物后，再次剝奪小鼠的食物1或2小時(shí)。通過稱量沒有吃掉的小丸測(cè)量食物攝取。給予化合物后2或3小時(shí)，通過頸部脫位處死小鼠。通過剖腹手術(shù)使胃暴露后，立即迅速在幽門和賁門處結(jié)扎，除去并將干燥內(nèi)容物稱重。根據(jù)下列公式計(jì)算胃排空胃排空(％)＝(1-(從胃回收的食物干重/食物攝取的重量))×100。
焦慮試驗(yàn)?？稍诟哂诘孛?0cm的標(biāo)準(zhǔn)升高的正迷宮中評(píng)價(jià)焦慮。四個(gè)臂可被制造成27cm長(zhǎng)和6cm寬。兩個(gè)相對(duì)的臂由15cm高的壁(閉合的臂)圍住，而其它臂沒有壁(開放的臂)。在注射化合物后10分鐘，將各小鼠放在面向其中一個(gè)閉合的臂的迷路中心。在5分鐘的試驗(yàn)期間，記錄在各臂中花費(fèi)的累積時(shí)間和進(jìn)入開放或閉合臂中的次數(shù)。在開放的臂中花費(fèi)的時(shí)間以總進(jìn)入時(shí)間的百分比表示(100·開放/開放+閉合的)，進(jìn)入開放的臂中的次數(shù)以進(jìn)入總數(shù)的百分比表示(100·開放/總進(jìn)入)。
參數(shù)分析?？煞治鎏峁┰囼?yàn)化合物的小鼠或其它動(dòng)物的一個(gè)或多個(gè)生物學(xué)參數(shù)，例如，代謝參數(shù)。對(duì)小鼠而言，在處理結(jié)束時(shí)(例如，撤去食物和最終腹膜內(nèi)注射后8小時(shí))，在乙醚麻醉下，從來自眼眶竇的血液獲得血清。通過頸部脫位處死小鼠。之后，基于白脂肪組織(WAT)和腓腸肌的除去和稱重，立即評(píng)價(jià)附睪脂肪墊質(zhì)量。血液葡萄糖可通過葡萄糖氧化酶方法測(cè)量。血清胰島素和游離脂肪酸(FFA)可分別通過酶免疫測(cè)定法和酶方法測(cè)量(Eiken Chemical Co.，Ltd，Tokyo，Japan)。血清甘油三酯和總膽固醇可通過酶方法測(cè)量(WakoPure Chemical Industries，Ltd，Tokyo，Japan)。
mRNA分析。使用RNeasy Mini Kit(Qiagen，Tokyo，Japan)從胃、附睪脂肪或其它相關(guān)組織中分離出RNA。用甲醛使總RNA變性，在1％瓊脂糖凝膠中進(jìn)行電泳，并在Hybond N+膜上印跡。該膜與目標(biāo)基因的標(biāo)記cDNA探針(例如，放射性、化學(xué)、或熒光標(biāo)記的)雜交。雜交信號(hào)的總整合密度可通過測(cè)光密度術(shù)測(cè)定?？上鄬?duì)于甘油醛-3-磷酸脫氫酶mRNA豐度或肌動(dòng)蛋白mRNA豐度校準(zhǔn)數(shù)據(jù)并以對(duì)照組百分比的形式表示?？蛇M(jìn)行評(píng)價(jià)的舉例基因包括ghrelin、瘦素、抵抗素和adiponectin。使用包含具有來源于目標(biāo)基因的調(diào)節(jié)區(qū)的報(bào)道構(gòu)建體的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，或使用具有這類構(gòu)建體的重組細(xì)胞也是可能的。
在一種或多種所述測(cè)定法中，本文所述化合物可具有小于200、100、80、70、60、或50nM的Ki(作為拮抗劑)。在一種或多種所述測(cè)定法中，本文所述化合物可具有大于20、40、50、100、200、300、或500nM的KD，作為激動(dòng)劑。
本文所述化合物相對(duì)于其它細(xì)胞表面受體還可與GHS-R特異地相互作用。促胃動(dòng)素受體，例如，是GHS-R的同源物。所公開的化合物相對(duì)于促胃動(dòng)素受體可優(yōu)先與GHS-R相互作用，例如，至少2、5、10、20、50、或100優(yōu)先。在另一實(shí)施方案中，所公開的化合物還可與促胃動(dòng)素受體相互作用，并且，例如，改變促胃動(dòng)素受體活性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物可改變GHS-R的胞內(nèi)信號(hào)活性下游，例如，Gq信號(hào)、磷脂酶C信號(hào)和cAMP反應(yīng)元件(CRE)驅(qū)動(dòng)的基因轉(zhuǎn)錄。
還可評(píng)價(jià)化合物它們對(duì)于任何疾病，例如，本文所述疾病的治療活性。許多疾病的動(dòng)物模型都是本領(lǐng)域熟知的。
用于評(píng)價(jià)化合物對(duì)ALS狀態(tài)的作用的細(xì)胞和動(dòng)物包括具有改變的SOD基因的小鼠，例如，SOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠(其攜帶由內(nèi)源性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的人G93A SOD突變的可變數(shù)量的拷貝)、SOD1-G37R轉(zhuǎn)基因小鼠(Wong等人，Neuron，14(6)1105-16(1995))；SOD1-G85R轉(zhuǎn)基因小鼠(Bruijn等人，Neuron，18(2)327-38(1997))；表達(dá)突變?nèi)薙OD1的C.elegans株(Oeda等人，Hum Mol Genet.，102013-23(2001))；和表達(dá)Cu/Zn過氧化物歧化酶(SOD)中突變的果蠅屬(Phillips等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，928574-78(1995)和McCabe，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，928533-34(1995))。
用于評(píng)價(jià)化合物對(duì)阿爾茨海默氏病的作用的細(xì)胞和動(dòng)物在，被描述在例如US 6,509,515和US 5,387,742；5,877,399；6,358,752；和6,187,992中。在US 6,509,515中，動(dòng)物在腦組織中以一定水平表達(dá)淀粉樣前體蛋白(APP)序列，這樣動(dòng)物就會(huì)發(fā)展進(jìn)行性神經(jīng)病。用于評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)基因小鼠品系中基于聚谷氨酰胺的聚集的舉例動(dòng)物模型是R6/2系(Mangiarini等人，Cell 87493-506(1996))。
用于評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)肌肉萎縮的模型包括，例如1)由于神經(jīng)切除所致的大鼠中腓腸肌質(zhì)量損失，例如，通過切斷中-股的右坐骨神經(jīng)；2)由于固定術(shù)所致的大鼠中腓腸肌質(zhì)量損失，例如，通過以90度彎曲固定右踝關(guān)節(jié)；3)由后肢懸吊所致的大鼠中腓腸肌質(zhì)量損失(見，例如，U.S.2003-0129686)；4)由于用惡病質(zhì)性細(xì)胞因子、白介素-1(IL-1)處理所致的骨骼肌萎縮(R.N.Cooney，S.R.Kimball，T.C.Vary，Shock 7，1-16(1997))；和5)由于用糖皮質(zhì)激素、地塞米松處理所致的骨骼肌萎縮(A.L.Goldberg，J Biol Chem 244，3223-9(1969))。模型1、2、和3通過改變神經(jīng)活性和/或肌肉在各種程度上經(jīng)歷的外部負(fù)荷而誘導(dǎo)肌肉萎縮。模型4和5在不直接影響那些參數(shù)的情況下誘導(dǎo)萎縮。
AMD(與年齡-有關(guān)的黃斑變性)的舉例動(dòng)物模型包括激光-誘導(dǎo)的模擬滲出(濕)斑變性的小鼠模型，Bora等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1002679-84(2003)；表達(dá)組織蛋白酶D的突變形式，導(dǎo)致與AMD的“地理萎縮”形式有關(guān)的特征的轉(zhuǎn)基因小鼠(Rakoczy等人，Am.J.Pathol.，1611515-24(2002))；和在視網(wǎng)膜色素上皮中過量表達(dá)VEGF，導(dǎo)致CNV的轉(zhuǎn)基因小鼠，Schwesinger等人，Am.J.Pathol.1581161-72(2001)。
帕金森氏病的舉例動(dòng)物模型包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物由于用多巴胺能神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)處理所致的帕金森氏病患者(見，例如，US Appl 20030055231和Wichmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，991199-213(2003)；6-羥基多巴胺-損害的大鼠(例如，Lab.Anim.Sci.，49363-71(1999))；和轉(zhuǎn)基因無脊椎動(dòng)物模型(例如，Lakso等人，J.Neurochem.，86165-72(2003)和Link，Mech.Ageing Dev.，1221639-49(2001))。
II型糖尿病的舉例分子模型包括具有缺陷Nkx-2.2或Nkx-6.1的轉(zhuǎn)基因小鼠(US 6,127,598)；Zucker Diabetic Fatty fa/fa(ZDF)大鼠(US 6569832)；和恒河猴，其自發(fā)發(fā)展成肥胖且隨后經(jīng)常發(fā)展成2型糖尿病(Hotta等人；Diabetes，501126-33(2001)和具有2型糖尿病-樣胰島素抗性的占優(yōu)勢(shì)的-陰性IGF-I受體(KR-IGF-IR)的轉(zhuǎn)基因小鼠。
神經(jīng)病的舉例動(dòng)物和細(xì)胞模型包括在小鼠(US Appl 5420112)或兔(Ogawa等人，Neurotoxicology，21501-11(2000))中，長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的感覺-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病；用于研究自主性神經(jīng)病的鏈脲菌素(STZ)-糖尿病大鼠(Schmidt等人，Am.J.Pathol.，16321-8(2003))；和進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)原神經(jīng)病(pmn)小鼠(Martin等人，Genomics，759-16(2001))。
關(guān)于腫瘤疾病，再次提到，已經(jīng)描述過許多動(dòng)物和細(xì)胞模型。用于評(píng)價(jià)化合物其限制原發(fā)性腫瘤擴(kuò)散能力的舉例體內(nèi)系統(tǒng)由Crowley等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，905021-5025(1993)描述。給裸鼠注射已被工程改造表達(dá)CAT(氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶)的腫瘤細(xì)胞(PC3)。給予動(dòng)物用于測(cè)試其降低腫瘤大小和/或轉(zhuǎn)移能力的化合物，隨后進(jìn)行腫瘤大小和/或轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的測(cè)量。在不同器官中檢測(cè)的CAT水平提供了化合物抑制轉(zhuǎn)移的能力的指征；在處理動(dòng)物與對(duì)照動(dòng)物的組織中檢測(cè)到較少的CAT，表明表達(dá)較少CAT-的細(xì)胞已經(jīng)遷移到該組織或在該組織內(nèi)蔓延。
化合物及其制劑的給藥本文所述式的化合物，例如，可通過注射、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、或皮下給藥；或口服、口含、鼻、透粘膜、局部、以眼用制劑的形式、或通過吸入給藥，劑量為約0.001-約100mg/kg體重，例如0.001-1mg/kg、1-100mg/kg、或0.01-5mg/kg，每隔4-120小時(shí)，例如，約每隔6、8、12、24、48或72小時(shí)，或按照特定化合物的要求給藥。本文所述方法預(yù)期了給予有效量的化合物或化合物的組合物，以得到所需或規(guī)定作用(例如，減少受治療者進(jìn)食)。通常，本發(fā)明的藥物組合物將以每天約1-約6次給藥，例如，可在進(jìn)餐時(shí)間之前約1-約4(例如，1、2、3、或4)小時(shí)給予該化合物?？蛇x擇性地，可以連續(xù)輸注的形式給予該化合物。這種給藥可用作慢性或急性治療?？膳c載體物質(zhì)結(jié)合生產(chǎn)單一劑量形式的活性成分的量將根據(jù)所治療的宿主和特定的給藥模式而變化。典型的制劑含有約5％-約95％活性化合物(w/w)?？蛇x擇性地，這種制劑可含約20％-約80％活性化合物。
可能需要比上面列舉那些更低或更高的劑量。任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合、疾病、病況或癥狀的嚴(yán)重程度和病程、患者對(duì)疾病、病況或癥狀的處理、和治療醫(yī)師的判斷。
患者的情況改善后，如果需要，可給予本發(fā)明化合物、組合物或組合的維持劑量。隨后，作為癥狀的函數(shù)，可減少給藥的劑量或頻率，或兩者均減少，達(dá)到保持改善的情況的水平。然而，患者在疾病癥狀的任何反復(fù)時(shí)在長(zhǎng)期基礎(chǔ)上可能需要間歇治療。
本發(fā)明的藥物組合物包含本文所述式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、附加化合物包括，例如，甾族化合物或止痛劑；及任何藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。本發(fā)明可選擇的組合物包含本文所述式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。本文所述的組合物包括本文所述式的化合物，以及附加治療性化合物(如果存在)，以獲得疾病或疾病癥狀，包括激酶介導(dǎo)的病癥或其癥狀調(diào)節(jié)有效的量。該組合物是通過下列方法制備的，包括將本文所述的一種或多種化合物和一種或多種載體和，任選的，本文所述的一種或多種附加治療性化合物組合的步驟。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體或助劑”是指可連同本發(fā)明化合物一起給予患者的載體或助劑，且當(dāng)以足以遞送治療量化合物的劑量給藥時(shí)，其不會(huì)破壞本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性且無毒。
本發(fā)明的藥物組合物可以任何口服可接受的劑型口服給藥，該劑型包括，但不限于膠囊劑、片劑、乳液和含水混懸液、分散體和溶液。就口服使用的片劑而言，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。對(duì)于以膠囊劑形式口服給藥來說，有效的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。口服給予含水混懸液和/或乳液時(shí)，可將活性成分混懸或溶于油相中，其可與乳化劑和/或混懸劑混合。如果需要，可加入特定的甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。
所述藥物組合物可以是無菌可注射制劑的形式，例如，無菌可注射的含水或油狀混懸液。該混懸液可按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用適宜的分散或濕潤(rùn)劑(如，例如，吐溫80)和懸浮劑配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如，水1，3-丁二醇中的溶液?？墒褂玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是甘露糖醇、水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)油可常規(guī)用作溶劑或混懸介質(zhì)。就該目的而言，可使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物適用于制備可注射的制劑，因?yàn)樗鼈兪翘烊坏乃帉W(xué)上可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，特別是以它們聚氧乙基化的形式。這些油溶液或混懸液還可包含長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或類似的分散劑，它們通常用于藥學(xué)上可接受的劑型，如乳液和或混懸液的配制中。其它常用的表面活性劑如吐溫或司盤和/或其它相似的乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑，它們通常用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體、或其它劑量形式，也可用于配制的目的。
本發(fā)明的藥物組合物還可以栓劑形式直腸給藥。這些組合物可通過將本發(fā)明化合物與適宜的無-刺激性賦形劑混合而制備，其在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，且因此將在直腸中融化，從而釋放活性組分。這類材料包括，但不限于，可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
可用于本發(fā)明藥物組合物中的藥學(xué)上可接受的載體、助劑和賦形劑包括，但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自-乳化的藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽、用于藥物劑型中的表面活性劑如吐溫或其它類似的聚合遞送基質(zhì)、血清蛋白，如人血清白蛋白、緩沖劑物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。環(huán)糊精如α-、β-和γ-環(huán)糊精也可有利地用于提高本文所述式的化合物的遞送。
在一些情況下，可用藥學(xué)上可接受的酸、堿或緩沖劑調(diào)節(jié)制劑的pH，從而提高所配制化合物或其遞送形式的穩(wěn)定性。
本文所用術(shù)語“胃腸外的”包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、損害內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
本發(fā)明的藥物組合物可通過鼻氣溶膠或吸入給藥。這種制劑可根據(jù)制藥領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備且可在鹽水中制備成溶液，其中使用芐醇或其它適宜的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物、和/或本領(lǐng)域已知的其它增溶劑或分散劑。
當(dāng)本發(fā)明組合物包含本文所述式的化合物和一種或多種附加治療或預(yù)防劑的組合時(shí)，化合物和附加化合物應(yīng)以單一療法方案中通常給予的劑量的約1-100％，且更優(yōu)選約5-95％劑量水平存在。附加化合物可作為多次給藥方案的一部分與本發(fā)明化合物分開給藥。可選擇性地，那些化合物可以是單一劑型的一部分，與本發(fā)明化合物共同混合于單一組合物中。
治療可將本文所述化合物離體或體外給予培養(yǎng)物中的細(xì)胞，或體內(nèi)給予受治療者，從而治療、預(yù)防和/或診斷各種疾病，包括下文所述的那些。
本文所用術(shù)語“治療”或“治療”被定義為將化合物單獨(dú)或與第二種化合物組合給予或應(yīng)用于受治療者，例如患者，或?qū)⒒衔锝o予或應(yīng)用于來源于受治療者，例如患者的分離組織或細(xì)胞，例如細(xì)胞系，所述患者患有疾病(例如，此處所述疾病)、疾病的癥狀、或患痰病的傾向，目的在于治療、治愈、減輕、緩解、改變、補(bǔ)救、改善、提高或影響疾病、疾病的一個(gè)或多個(gè)癥狀或患疾病的傾向(例如，預(yù)防疾病的至少一個(gè)癥狀或延遲疾病至少一個(gè)癥狀的發(fā)作)。
如本文所用，有效治療疾病的化合物的量，或“治療有效量”是指在單一或多個(gè)劑量給予受治療者后，在處理細(xì)胞，或治療、減輕、緩解或改善患病的受治療者至超過沒有進(jìn)行這種治療所預(yù)期的水平方面有效的化合物的量。
本文所用有效預(yù)防疾病的化合物的量，或化合物的“預(yù)防有效量”是指在單一-或多個(gè)-劑量給予受治療者后，在預(yù)防或延遲出現(xiàn)疾病或疾病癥狀的發(fā)作或復(fù)發(fā)方面有效的量。
本文所用術(shù)語“受治療者”包括人和非人的動(dòng)物。舉例的人類受治療者包括患有疾病，例如本文所述疾病的人類患者或正常受治療者。本發(fā)明的術(shù)語“非人的動(dòng)物”包括所有脊椎動(dòng)物，例如非-哺乳動(dòng)物(如雞、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物)和哺乳動(dòng)物，如非人的靈長(zhǎng)類動(dòng)物、馴養(yǎng)的和/或農(nóng)業(yè)上有用的動(dòng)物，例如，羊、狗、貓、奶牛、豬等。
本文所述許多化合物均可用于治療或預(yù)防代謝疾病?！按x疾病”是特征在于代謝異?；驒C(jī)能障礙的疾病或病癥。一類代謝疾病是葡萄糖或胰島素代謝疾病。例如，受治療者可以是胰島素抗性的，例如，患有胰島素-抗性糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，A或C類化合物可用于降低受治療者中的胰島素或葡萄糖水平。在另一實(shí)施方案中，B類化合物用于改變(例如，增加)受治療者中的胰島素或葡萄糖水平。D類化合物也可用于改變受治療者中的胰島素或葡萄糖水平。用化合物治療可以用有效改善代謝疾病的一個(gè)或多個(gè)癥狀的量。
本文所述許多化合物均可用于治療或預(yù)防例如人類受治療者，例如兒童或成年受治療者肥胖?！胺逝帧笔侵甘苤委熣呔哂写笥诨虻扔?0的體重指數(shù)(BMI)的狀況。本文所述許多化合物均可用于治療或預(yù)防超重狀況?！俺亍笔侵钙渲惺苤委熣呔哂写笥诨虻扔?5.0體重指數(shù)的狀況。體重指數(shù)及其它定義參考“NIH Clinical Guidelines on theIdentification and Evaluation，and Treatment of Overweight andObesity in Adults”(1998)。使用化合物治療可以中有效改變受治療者重量，例如至少2、5、7、10、12、15、20、25、30、25、40、45、50或55％的量。用化合物治療可以用有效降低受治療者體重指數(shù)，例如，低于30、28、27、25、22、20、或18的量?；衔锟捎糜谥委熁蝾A(yù)防異常的或不適當(dāng)?shù)捏w重增加、代謝速率、或脂肪沉積，例如，厭食、食欲過盛、肥胖、糖尿病、或高脂血，以及脂肪或脂類代謝疾病。
例如，GHS-R激動(dòng)劑可用于增加食物攝取或治療與體重?fù)p失有關(guān)的疾病，例如，厭食、食欲過盛等。在一個(gè)實(shí)施方案中，B類化合物可用于治療這類疾病。在另一實(shí)施方案中，D類化合物用于治療這類疾病。
GHS-R的拮抗劑可用于治療異常或不適當(dāng)?shù)捏w重增加、代謝速率、或脂肪沉積，例如，肥胖、糖尿病或高脂血，以及導(dǎo)致體重增加的脂肪或脂類代謝疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，A類化合物用于治療這類疾病。在另一實(shí)施方案中，C類化合物用于治療這類疾病。在另一實(shí)施方案中，D類化合物用于治療這類疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，A、C、或D類化合物用于治療下丘腦性肥胖。例如，可將化合物給予被確定有下丘腦性肥胖危險(xiǎn)的受治療者，或給予對(duì)葡萄糖具有異常(例如，極端)胰島素反應(yīng)的受治療者。
本文所述許多化合物可用于治療神經(jīng)病?！吧窠?jīng)病”是特征在于神經(jīng)元細(xì)胞或神經(jīng)元支持細(xì)胞(例如，神經(jīng)膠質(zhì)或肌肉)異?；驒C(jī)能障礙的疾病或障礙。該疾病或障礙可影響中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)。舉例的神經(jīng)病包括神經(jīng)病、骨骼肌萎縮和神經(jīng)變性疾病，例如，至少部分由于聚谷氨酰胺聚集引起的以外的神經(jīng)變性疾病。舉例的神經(jīng)變性疾病包括阿爾茨海默氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)和帕金森氏病。另一類神經(jīng)變性疾病包括至少部分由聚-谷氨酰胺聚集引起的疾病。這類疾病包括亨廷頓氏舞蹈病、脊髓延髓肌肉萎縮(SBMA或肯尼迪氏病)、Dentatorubropallidoluysian萎縮(DRPLA)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1(SCA1)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)2(SCA2)、神經(jīng)系統(tǒng)亞速爾病(MJD；SCA3)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6(SCA6)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7(SCA7)和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)12(SCA12)。用化合物治療可以用有效改善神經(jīng)病至少一個(gè)癥狀的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，A或C類化合物可用于治療神經(jīng)病。在另一實(shí)施方案中，D類化合物可用于治療神經(jīng)病。
本文所述許多化合物可用于調(diào)節(jié)受治療者的焦慮。在一個(gè)實(shí)施方案中，A或C類化合物可用于降低焦慮。在另一實(shí)施方案中，D類化合物可用于降低焦慮。
所述許多化合物可用于調(diào)節(jié)受治療者的記憶保留。在一個(gè)實(shí)施方案中，A或C類化合物可用于降低記憶保留。例如，降低記憶保留可幫助從創(chuàng)傷性應(yīng)激中恢復(fù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，B類化合物可用于增加記憶保留。在另一實(shí)施方案中，D類化合物可用于調(diào)節(jié)記憶保留。
本文所述許多化合物可用于調(diào)節(jié)受治療者的睡眠、睡眠周期(例如，REM睡眠)、或覺醒。在一個(gè)實(shí)施方案中，B類化合物用于促進(jìn)受治療者睡眠或治療睡眠呼吸暫停。
在一個(gè)實(shí)施方案中，GHS-R激動(dòng)劑或拮抗劑(例如，本文所述化合物)，用于改變受治療者的晝夜節(jié)律。例如，可在每天的特定時(shí)間，例如，有規(guī)律地，例如，在晚上和/或早上，遞送化合物，從而重置近晝夜節(jié)律，例如，在兩個(gè)時(shí)區(qū)之間旅游之前、之中、或之后，或給予患有晝夜節(jié)律障礙的受治療者。該化合物可以，例如，調(diào)節(jié)GH分泌的波動(dòng)性。
本文所述許多化合物均可用于治療心血管疾病?！靶难芗膊　笔且环N特征在于心血管系統(tǒng)，如心臟、肺、或血管異?；驒C(jī)能障礙的疾病或障礙。舉例的心血管疾病包括心臟節(jié)律障礙、慢性充血性心力衰竭、局部缺血性中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈疾病和心肌病。用化合物治療可以用有效改善心血管疾病至少一個(gè)癥狀的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，A、C或D類化合物可用于治療心血管疾病。
本文所述許多化合物均可用于治療皮膚病或皮膚組織狀況?！捌つw病”是特征在于皮膚異常或機(jī)能障礙的疾病或障礙。“皮膚組織狀況”是指貢獻(xiàn)皮膚功能和/或外觀，例如美容外觀的皮膚及任何下面的組織(例如，支持組織)。用化合物治療可以用有效改善皮膚病或皮膚組織狀況的至少一個(gè)癥狀的用量。在一個(gè)實(shí)施方案中，A、C或D類化合物可用于治療皮膚病或皮膚組織狀況。
本文所述許多化合物均可用于治療老年病?！袄夏瓴　笔窃诒旧暾?qǐng)?zhí)峤粫r(shí)且在選擇的超過100,000個(gè)人的群體中，在年齡超過70歲的人類個(gè)體中發(fā)生率至少為70％的疾病或障礙。在一個(gè)實(shí)施方案中，老年病是癌癥和肺心病以外的疾病。優(yōu)選的群體為美國(guó)人。可通過性別和/或種族關(guān)系限制該群體。
本文所述許多化合物均可用于治療或預(yù)防特征在于生長(zhǎng)激素活性過高的疾病。例如，該化合物可用于降低受治療者的GH水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，受治療者是人，例如兒童(例如，3-11歲之間)、少年(例如，12-19歲之間)、青年(例如，20-25歲之間)、或成年人。在一個(gè)實(shí)施方案中，A、C或D類化合物用于治療特征在于生長(zhǎng)激素活性過高的疾病。
本文所述許多化合物可用于調(diào)節(jié)迷走緊張。例如，可將本文所述化合物或其它GHS-R調(diào)節(jié)劑給予經(jīng)歷迷走神經(jīng)切斷術(shù)或患有改變迷走神經(jīng)傳入或傳出活性的其它疾病的受治療者。在一個(gè)實(shí)施方案中，監(jiān)測(cè)受治療者的迷走神經(jīng)功能的異常，并且如果檢測(cè)到機(jī)能障礙，則用本文所述化合物或其它GHS-R調(diào)節(jié)劑對(duì)受治療者進(jìn)行治療。
與特定實(shí)施有關(guān)的舉例疾病和障礙包括癌癥(例如，乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、CCL、CML、前列腺癌)；骨骼肌萎縮；成年-發(fā)作的糖尿?。惶悄虿⌒阅I病、神經(jīng)病(例如，感覺神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病)；肥胖；骨吸收；神經(jīng)變性疾病(帕金森氏病、ALS、阿爾茨海默氏病、短期和長(zhǎng)期記憶喪失)和與蛋白聚集(例如，聚谷氨酰胺聚集以外的)或蛋白錯(cuò)誤折疊有關(guān)的疾??；與年齡有關(guān)的斑變性、貝耳氏麻痹；心血管疾病(例如，動(dòng)脈粥樣硬化、心臟節(jié)律障礙、慢性充血性心力衰竭、局部缺血性中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈疾病和心肌病)、慢性腎衰竭、2型糖尿病、潰瘍、白內(nèi)障、考視眼(presbiopia)、腎小球性腎炎、Guillan-Barre綜合征、出血性中風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、多發(fā)性硬化、SLE、克羅恩氏病、骨關(guān)節(jié)炎、肺炎和尿失禁。疾病的癥狀和診斷是醫(yī)師熟知的。
在特定實(shí)施方案中，將化合物局部導(dǎo)向至生物的靶組織中的GHS-R。GHS-R在下丘腦、心臟、肺、胰腺、腸、腦(特別是在弓形核(ARC)中)和脂肪組織中表達(dá)。本文所述化合物可被靶向至上述一個(gè)或多個(gè)組織。例如，可將化合物配制用于吸入，從而靶向肺?？蓪⒒衔锱渲朴糜跀z食，并通過至腸，從而靶向腸。在其它實(shí)施方案中，治療是全身導(dǎo)向的，且化合物被分配到靶組織。
根據(jù)疾病及化合物，治療可包括，除了使用上面所述種類的化合物以外，使用其它種類的化合物。例如，在內(nèi)源性ghrelin水平低于普遍正常水平或低于受影響區(qū)域中正常水平的受治療者中，治療可包括使用B或D類化合物。在內(nèi)源性ghrelin水平高于普遍正常水平或高于受影響區(qū)域中正常水平的其它受治療者中，治療可包括使用A、C或D類化合物?？稍诨趧?dòng)物的測(cè)定法中，或通過監(jiān)測(cè)受治療者，評(píng)價(jià)特定化合物的適合性。
本文所述許多化合物均可用于調(diào)節(jié)控制能量平衡的生物學(xué)信號(hào)的活性。這類信號(hào)包括肽信號(hào)，如NPY、AGRP、orexins、MCH、beacon(見，例如，Collier等人(2000)Diabetes 491766)、mealoncyte-刺激激素、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U、促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子和瘦素。例如，NPY是一種36-氨基酸肽，其可促進(jìn)食物完整并降低代謝速率。本文所述許多化合物均可用于降低NPY活性。本文所述許多化合物均可用于增加使食欲不振的分子，例如，鈴蟾肽、IL-1β、瘦素和胃泌素釋放肽的活性或利用度。因此，該化合物可增加胃迷走傳入的釋放速率。
我們還發(fā)現(xiàn)物質(zhì)P及其衍生物可調(diào)節(jié)GHS-R活性。特別是，我們發(fā)現(xiàn)物質(zhì)P在迅速再次進(jìn)食測(cè)定法中改變了小鼠的進(jìn)食活動(dòng)。因此，物質(zhì)P及其衍生物可用于調(diào)節(jié)進(jìn)食或代謝疾病以及本文所述其它疾病。
我們對(duì)在人類組織中GHS-R表達(dá)的研究證實(shí)，GHS-R在垂體細(xì)胞、腦、脊髓、子宮、脾、胰腺、腎、腎上腺、骨骼肌、甲狀腺、肝、小腸和心臟中表達(dá)。因此，本文所述化合物可用于治療與那些組織中不希望的ghrelin水平或ghrelin-介導(dǎo)的信號(hào)活性有關(guān)的疾病和障礙。例如，如果ghrelin水平或ghrelin-介導(dǎo)的信號(hào)活性不希望地低，則B或D類化合物可用于治療。如果ghrelin水平或ghrelin-介導(dǎo)的信號(hào)活性不希望地高，則A、C或D類化合物可用于治療。例如，所需ghrelin活性水平可根據(jù)組織不同而變化。Ghrelin由胃分泌且在胃中或靠近胃的部位中是高的，但在正常胰腺組織中則低得多。
腫瘤疾病本文所述許多化合物均可用于治療腫瘤疾病?！澳[瘤疾病”是特征在于具有自主生長(zhǎng)或復(fù)制能力的細(xì)胞的疾病或障礙，例如，特征在于增殖性細(xì)胞生長(zhǎng)的異常狀態(tài)或狀況。舉例的腫瘤疾病包括癌、肉瘤、轉(zhuǎn)移性疾病(例如，前列腺、結(jié)腸、肺、乳腺和肝起源引起的腫瘤)、造血腫瘤疾病，例如，白血病、轉(zhuǎn)移性腫瘤。較為普遍的癌包括乳腺、前列腺、結(jié)腸、肺、肝和胰腺癌。用化合物治療可以用有效改善腫瘤疾病的至少一個(gè)癥狀，例如降低細(xì)胞增殖、降低腫瘤質(zhì)量等的量。
是否應(yīng)當(dāng)用GHS-R激動(dòng)劑或拮抗劑治療腫瘤疾病可取決于腫瘤類型。例如，Duxbury等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Comm.309464-468報(bào)道了特定的腫瘤疾病被GHS-R拮抗劑抑制。這些疾病包括，例如，胰腺癌，和其中GHS-R或GHS-R1b在其中被表達(dá)的腫瘤，例如前列腺癌、胰腺內(nèi)分泌腫瘤、生長(zhǎng)激素細(xì)胞腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。被GHS-R拮抗劑減弱、抑制或殺死的腫瘤在本文稱作“GHS-R拮抗劑-敏感性腫瘤疾病”且可用A、C或D類化合物治療。
Duxbury等人還報(bào)道了其它特定類型的腫瘤，例如，乳腺、肺和甲狀腺癌可被高水平ghrelin(＞10nM)抑制，且因此，可用GHS-R激動(dòng)劑，例如本文所述GHS-R激動(dòng)劑或其它已知的GHS-R激動(dòng)劑治療?？杀籫hrelin或GHS-R激動(dòng)劑減弱、抑制、或殺死的腫瘤在本文稱作“ghrelin-敏感的腫瘤疾病”且可用B或D類化合物治療。
無論腫瘤細(xì)胞是對(duì)ghrelin激動(dòng)劑還是拮抗劑敏感(即，無論腫瘤細(xì)胞是ghrelin-敏感性的還是GHS-R拮抗劑敏感性腫瘤疾病)，可在有GHS-R激動(dòng)劑，例如ghrelin，或拮抗劑，例如D-Lys-GHRP6存在的條件下，通過增殖測(cè)定法測(cè)定。Duxbury等人公開了舉例的增殖測(cè)定法。在一種這類測(cè)定法中，以約104個(gè)細(xì)胞/孔將細(xì)胞接種在96孔平板中。將細(xì)胞在培養(yǎng)基中培養(yǎng)3天，然后與ghrelin或D-Lys-GHRP6，或?qū)φ张囵B(yǎng)基接觸。然后使用MTT測(cè)定法(3-(4，5-二甲基噻唑-2基)-2，5-二苯基四唑鎓)(來源于Trevigen，Gaithersburg，MD)評(píng)價(jià)細(xì)胞的生存力。還可進(jìn)行的其它測(cè)定法是侵入和遷移測(cè)定法。特定化合物的作用還取決于濃度，其在測(cè)定中還可改變。
除了上述腫瘤疾病外，本文所述化合物可用于治療其它瘤形成和增生，包括“腫瘤”，其可以是良性的、惡化前的或惡性的。
癌性疾病的其它例子包括，但不限于，實(shí)體瘤、軟組織瘤、轉(zhuǎn)移性病變。實(shí)體瘤的例子包括惡性腫瘤，例如肉瘤、腺癌、和各種器官系統(tǒng)的癌，如影響肺、乳腺、淋巴、胃腸(例如，結(jié)腸)、和泌尿生殖道(例如，腎、urothelial細(xì)胞)、咽、前列腺、卵巢的那些以及腺癌，其包括惡性腫瘤，如絕大多數(shù)結(jié)腸癌、直腸癌、腎-細(xì)胞癌、肝癌、肺的非-小細(xì)胞癌、小腸癌等。前述癌癥的轉(zhuǎn)移性病變也可使用本發(fā)明的方法和組合物治療或預(yù)防。
本文所述化合物可適用于治療各種器官系統(tǒng)的惡性腫瘤，如影響肺、乳腺、淋巴、胃腸(例如結(jié)腸)和泌尿生殖道、前列腺、卵巢、咽的那些，以及腺癌，其包括惡性腫瘤如絕大多數(shù)結(jié)腸癌、腎-細(xì)胞癌、前列腺癌和/或睪丸腫瘤、肺的非-小細(xì)胞癌、小腸癌和食道癌?？芍委煹呐e例實(shí)體瘤包括纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯氏瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非-小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。
術(shù)語“癌”為本領(lǐng)域技術(shù)人員識(shí)別且是指上皮或內(nèi)分泌組織的惡性腫瘤包括呼吸系統(tǒng)癌、胃腸系統(tǒng)癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌、睪九癌、乳腺癌、前列腺癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌和黑素瘤。舉例的癌包括由宮頸、肺、前列腺、乳腺、頭頸部、結(jié)腸和卵巢組織形成的那些。該術(shù)語還包括癌肉瘤，例如，其包括由癌和肉瘤組織構(gòu)成的惡性腫瘤。“腺癌”是指來源于腺組織的癌或其中腫瘤細(xì)胞形成可識(shí)別的腺結(jié)構(gòu)的癌。
術(shù)語“肉瘤”為本領(lǐng)域技術(shù)人員識(shí)別且是指間質(zhì)衍生的惡性腫瘤。
目標(biāo)方法還可用于抑制造血來源，例如，來源于髓樣、淋巴樣或紅細(xì)胞譜系、或其前體細(xì)胞的增生/贅生細(xì)胞的增殖。例如，本發(fā)明預(yù)期了各種髓樣疾病的治療，包括但不限于，急性前髓樣白血病(APML)、急性髓細(xì)胞白血病(AML)和慢性髓細(xì)胞白血病(CML)(見Vaickus，L.(1991)Crit Rev.in Oncol./Hemotol.11267-97)。可通過目標(biāo)方法治療的淋巴樣惡性腫瘤包括，但不限于急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，其包括B-譜系A(chǔ)LL和T-譜系A(chǔ)LL、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、前淋巴細(xì)胞白血病(PLL)、多毛細(xì)胞白血病(HLL)和瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(WM)。由本發(fā)明治療方法預(yù)期的惡性淋巴瘤的其它形式包括，但不限于，非何杰金氏淋巴瘤及其變型、外周T-細(xì)胞淋巴瘤、成人T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)、大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(LGF)及何杰金氏病。
代謝綜合征本發(fā)明提供一種治療代謝綜合征的方法，包括給予受治療者有效量的本文所述化合物。
代謝綜合征(例如，綜合征X)的特征在于一個(gè)人中的一組代謝風(fēng)險(xiǎn)因子。它們包括中央肥胖(在腹部和腹部周圍過多的脂肪組織)、致動(dòng)脈粥樣化脂血異常(血液脂肪障礙-主要是高甘油三酯和低HDL膽固醇-促進(jìn)動(dòng)脈壁中斑的集結(jié))；胰島素抗性或葡萄糖不耐受性(肌體不能適當(dāng)使用胰島素或血糖)；促血栓形成狀態(tài)(例如，血液中的高血纖維蛋白原或纖溶酶原激活劑抑制劑[-1])；血壓升高(即，高血壓)(130/85mmHg或更高)；和促炎狀態(tài)(例如，血液中高度-敏感性C-反應(yīng)性蛋白升高)。
該綜合征的潛在原因是超重/巴胖、身體不活動(dòng)和遺傳因素?；加写x綜合征的人患冠心病、與動(dòng)脈壁中斑的集結(jié)有關(guān)的其它疾病(例如，中風(fēng)和外周血管病)和2型糖尿病的危險(xiǎn)增加。代謝綜合征與被稱作胰島素抗性的廣義代謝障礙密切相關(guān)，其中肌體不能有效使用胰島素。
激動(dòng)GHS-RB(例如，GHS-R激動(dòng)劑)或D類化合物可用于治療受治療者例如在特定組織中具有低于所需或低于正常GHS-R活性水平的疾病。這類化合物可用于治療下列一種或多種疾病惡病質(zhì)、消瘦、在老年人中刺激生長(zhǎng)激素釋放；治療生長(zhǎng)激素不足的成人；預(yù)防糖皮質(zhì)激素的分解代謝副作用；治療骨質(zhì)疏松癥；刺激免疫系統(tǒng)、加速傷口愈合；加速骨折修復(fù)；治療生長(zhǎng)遲緩；治療急性或慢性腎衰竭或機(jī)能不全；治療生理性身材矮小，包括生長(zhǎng)激素不足的兒童；治療與慢性病有關(guān)的身材矮?。恢委煼逝趾团c肥胖有關(guān)的生長(zhǎng)遲緩；治療與Prader-Willi綜合征和Turner′s綜合征有關(guān)的生長(zhǎng)遲緩；加速燒傷患者或重要手術(shù)，如胃腸手術(shù)之后的恢復(fù)并減少住院治療；治療子宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和骨骼發(fā)育不良；治療腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)和庫興氏綜合征；治療外周神經(jīng)??；治療骨軟骨發(fā)育不良、Noonans綜合征、睡眠障礙、精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默氏病、傷口愈合延遲和社會(huì)心理剝奪；治療肺機(jī)能障礙和換氣依賴性；預(yù)防或治療充血性心力衰竭、改善肺功能、恢復(fù)收縮和舒張的功能，增加心肌收縮性、降低外周總血管阻力、減少或預(yù)防體重?fù)p失和增強(qiáng)充血性心力衰竭之后的恢復(fù)；增加食欲；減弱重要手術(shù)后的蛋白分解代謝反應(yīng)；治療吸收障礙綜合征；減少由于慢性病如癌癥或AIDS所致的蛋白損失；加速依靠TPN(全胃腸外營(yíng)養(yǎng))患者的體重增加和蛋白添加生長(zhǎng)；治療高胰島素血癥；治療胃和十二指腸潰瘍；刺激胸腺發(fā)育；對(duì)進(jìn)行長(zhǎng)期血液透析患者的輔助治療；治療免疫抑制的患者；提高抗體反應(yīng)，例如，接種疫苗后；增加人的總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；治療表現(xiàn)為非-恢復(fù)性睡眠和肌與骨骼疼痛的綜合征，包括纖維肌痛綜合征或慢性疲勞綜合征；提高肌肉強(qiáng)度、活動(dòng)性，維持皮膚厚度、代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)、虛弱老年人的腎內(nèi)穩(wěn)態(tài)；刺激成骨細(xì)胞、骨重塑、和軟骨生長(zhǎng)；預(yù)防和治療充血性心力衰竭；保護(hù)心臟結(jié)構(gòu)和/或心臟功能；增強(qiáng)充血性心力衰竭之后哺乳動(dòng)物的恢復(fù)；提高和/或改善睡眠質(zhì)量以及預(yù)防和治療睡眠障礙；通過增加睡眠效率和增加睡眠維持而提高或改善睡眠質(zhì)量；預(yù)防和治療情緒疾病，特別是抑郁癥；改善患有抑郁癥的受治療者充分存在的情緒和主觀性；降低胰島素抗性；刺激免疫系統(tǒng)；和增加生長(zhǎng)。該化合物可用于治療人或動(dòng)物，例如，家畜、寵物等。
在一些情況下，本文所述化合物用于治療或預(yù)防腸梗阻。腸梗阻(麻痹性腸梗阻、無力性腸梗阻)是腸壁正常收縮運(yùn)動(dòng)的暫時(shí)缺失。如同腸的阻塞，腸梗阻妨礙了腸內(nèi)容物的通過。與機(jī)械梗阻不同，雖然，腸梗阻很少導(dǎo)致疝。腸梗阻通常在腹部手術(shù)后24-72小時(shí)發(fā)生。它還可由腹部?jī)?nèi)的感染或血塊、減少對(duì)腸血液供給的動(dòng)脈粥樣硬化、或?qū)δc動(dòng)脈或靜脈損傷引起。腸外疾病可引起腸梗阻，如腎衰竭或血液電解質(zhì)水平異常、低鉀或高鈣水平。腸梗阻的其它原因是特定藥物(特別是阿片類止痛劑和抗膽堿能藥物)的使用和甲狀腺不夠活躍。腸梗阻的癥狀是腹部胃氣脹、嘔吐、嚴(yán)重的便秘、沒有食欲和痛性痙攣。
在一些情況下，本文所述化合物用于治療胃輕癱。胃輕癱，也稱作延遲的胃排空，是一種其中胃花費(fèi)太長(zhǎng)時(shí)間來排空其內(nèi)容物的疾病。它常常發(fā)生在患有1型糖尿病或2型糖尿病的人中。當(dāng)胃神經(jīng)受損或停止工作時(shí)出現(xiàn)胃輕癱。迷走神經(jīng)控制食物通過消化道的運(yùn)動(dòng)。如果迷走神經(jīng)受損，胃和腸的肌肉不能正常工作，則食物的運(yùn)動(dòng)減慢或停止。如果血液葡萄糖水平長(zhǎng)時(shí)間維持高水平，則糖尿病可損害迷走神經(jīng)。高血液葡萄糖引起神經(jīng)中的化學(xué)改變并損害攜帶氧和營(yíng)養(yǎng)物給神經(jīng)的血管。
在一些情況下，本文所述化合物用于治療惡病質(zhì)。惡病質(zhì)是一種特征在于厭食、體重?fù)p失和肌肉消瘦的嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良病癥，其是由于慢性病如膽囊纖維化、大腦性麻痹、癌癥、AIDS、充血性心力衰竭、老年人群生長(zhǎng)衰退、末期器官衰竭、神經(jīng)變性疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肝病、和慢性腎病而產(chǎn)生的。惡病質(zhì)反復(fù)與不利的臨床結(jié)果、和增加的發(fā)病率及死亡率有關(guān)。惡病質(zhì)的一些癥狀包括肌體消瘦、面色蒼白、干燥褶皺的皮膚和精神抑郁的廣泛出現(xiàn)，其可以是嚴(yán)重的慢性病，特別是癌的臨床體征。嚴(yán)重的惡病質(zhì)在絕大多數(shù)患有晚期癌癥或AIDS的患者中出現(xiàn)。惡病質(zhì)的生理學(xué)、代謝和行為改變與患者的虛弱、疲勞、胃腸窘迫、睡眠/覺醒障礙、疼痛、沒精神、呼吸短促、嗜睡、抑郁、不適和對(duì)家庭和朋友的負(fù)擔(dān)恐慌的陳訴有關(guān)。雖然惡病質(zhì)通常與慢性感染及惡性情況有關(guān)，但也在廣泛的創(chuàng)傷性損傷和敗血癥后的患者，及患有生長(zhǎng)衰退綜合征的老年人中確定過。
在一些情況下，可將該化合物與用于治療惡病質(zhì)的其它藥劑，如皮質(zhì)類固醇、促孕藥劑、或促運(yùn)動(dòng)劑一起給藥。
在一些情況下，本文所述化合物用于治療脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。脂肪營(yíng)養(yǎng)不良是脂肪(脂肪)組織的并發(fā)障礙。脂肪營(yíng)養(yǎng)不良主要有兩類，遺傳性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良(遺傳決定的)和獲得的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良(例如，與HIV-有關(guān)的)。
遺傳性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的例子，它們非常罕見，例如在10,000個(gè)人中少于1人發(fā)生，包括先天性全身性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良(CGL)、家族部分性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良Dunnigan變種(FPLD)、FPL Mandibuloacral發(fā)育異常、Kobberling、多發(fā)性對(duì)稱脂肪過多癥(MSL，馬德隆氏病)、SHORT綜合征和新生兒Progeroid綜合征(Wiedemann-Rautenstrauch綜合征)。
通常，用高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)的約30％-約50％的HIV患者發(fā)展成一些形式的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良疾病。與HIV有關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良是一種通常包括用蛋白酶抑制劑治療后，HIV-陽性患者面部和四肢皮下脂肪損失的疾病。在一些情況下，HIV脂肪營(yíng)養(yǎng)不良包括肌體各部位的脂肪損失和脂肪累積，包括股/腿、乳房、面部、腹部和背部。在HIV-相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征患者中觀察到的其它因素包括甘油三酯水平增加、LDL和VLDL膽固醇增加、HDL膽固醇低和胰島素抗性。通常，用蛋白酶抑制劑(例如，吲哚那韋、奈非那韋等)進(jìn)行HIV治療是HIV脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的原因性因素。然而，還確定了使用核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療也可導(dǎo)致HIV脂肪營(yíng)養(yǎng)不良?？蓪?dǎo)致脂肪營(yíng)養(yǎng)不良(例如，HIV脂肪營(yíng)養(yǎng)不良)的其它危險(xiǎn)因素包括年齡(，例如，老年患者更可能發(fā)展HIV脂肪營(yíng)養(yǎng)不良)、性別(例如，在一些情況下，女性比男性更可能發(fā)展HIV脂肪營(yíng)養(yǎng)不良)、人種和飲食實(shí)踐。
在一些情況下，該化合物可與其它治療劑，如麻醉劑、生長(zhǎng)激素、組成代謝類固醇、和/或胰島素敏化劑聯(lián)合用于治療HIV脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。
藥劑盒(kit)本文所述化合物可以藥劑盒的形式提供。該藥劑盒包括(a)包括本文所述化合物的組合物，和，任選地(b)信息材料。該信息材料可以是與本文所述方法和/或用于本文所述方法的本文所述化合物的用途有關(guān)的描述性材料、教導(dǎo)性材料、銷售性材料或其它材料。
對(duì)藥劑盒的信息材料的形式?jīng)]有限制。在一個(gè)實(shí)施方案中，信息材料可包括關(guān)于化合物生產(chǎn)、化合物分子量、濃度、失效日期、批次或生產(chǎn)地點(diǎn)信息等的信息。在一個(gè)實(shí)施方案中，信息材料涉及本文所述化合物治療本文所述疾病的用途。
在一個(gè)實(shí)施方案中，信息材料可包括以適宜方式給予本文所述化合物，以進(jìn)行本文所述方法的說明，例如，以適宜劑量、劑型、或給藥方式(例如，本文所述劑量、劑型、或給藥方式)。優(yōu)選的劑量、劑型、或給藥方式是胃腸外，例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、或皮下。在另一實(shí)施方案中，信息材料可包括將本文所述化合物給予適宜的受治療者，例如，人，例如患有本文所述疾病或有患本文所述疾病危險(xiǎn)的人的用法說明。例如，該材料可包括將本文所述化合物給予這類受治療者的用法說明。
對(duì)藥劑盒的信息材料的形式?jīng)]有限制。在許多情況下，信息材料，例如用法說明，是以打印刷物質(zhì)提供的，例如，打印的正文、附圖、和/或照片，例如，標(biāo)簽或印刷片。然而，還可以其它形式提供信息材料，如計(jì)算機(jī)可讀材料、視頻記錄、或音頻記錄。在另一實(shí)施方案中，藥劑盒的信息材料是聯(lián)系信息，例如，實(shí)際地址、電子郵件地址、網(wǎng)址、或電話號(hào)碼，其中藥劑盒的使用者可獲得關(guān)于本文所述化合物和/或其在本文所述方法中的使用的實(shí)質(zhì)信息。當(dāng)然，信息材料還可以任何組合形式提供。
除了本文所述化合物外，該藥劑盒的組合還可包括其它成分，如溶劑或緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、和/或用于治療本文所述狀況或障礙的第二化合物。可選擇性地，其它成分可包括在藥劑盒中，但在與本文所述化合物不同的組合物或容器中。在這類實(shí)施方案中，該藥劑盒可包括將此處所述化合物與其它成分混合，或與其它成分一起使用使用本文所述化合物的用法說明。
本文所述化合物可以任何形式提供，例如，液體、干燥或冷凍干燥形式。優(yōu)選本文所述化合物實(shí)質(zhì)上是純的和/或無菌的。當(dāng)以液體溶液提供本文所述化合物時(shí)，液體溶液優(yōu)選是水溶液，優(yōu)選無菌水溶液。當(dāng)以干燥形式提供本文所述化合物時(shí)，通常通過加入適宜溶劑進(jìn)行重構(gòu)。溶劑，例如，無菌水或緩沖液可任選提供在藥劑盒中。
該藥劑盒可包括一個(gè)或多個(gè)容器用于含本文所述化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，該藥劑盒包含用于組合物和信息材料的分開的容器、分隔物或隔室。例如，可將組合物裝在瓶、小瓶或注射器中，將信息材料裝在塑料套管或小包中。在其它實(shí)施方案中，將藥劑盒的分開的部件裝在單一的、未分開的容器中。例如，將組合物裝在瓶、小瓶或注射器中，將標(biāo)簽形式的信息材料貼在其上面。在一些實(shí)施方案中，藥劑盒包括多個(gè)(例如，一包)個(gè)體容器，每個(gè)容器含有一個(gè)或多個(gè)單位劑型(例如，本文所述劑型)的本文所述化合物。例如，該藥劑盒包括多個(gè)注射器、安瓿、箔袋、或泡眼包裝，每個(gè)含有單一單位劑量的本本文所述化合物。藥劑盒的容器可以是氣密的、防水的(例如，對(duì)于水分的變化或蒸發(fā)而言是不能滲透的)、和/或不透光的。
該藥劑盒任選包括適于給予組合物的裝置，例如，注射器、吸入器、吸量管、鉗子、測(cè)量匙、滴管(例如，眼用滴管)、藥簽(例如，棉簽或木簽)、或任何這類遞送裝置。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該裝置是可植入的遞送裝置。
實(shí)施例新型中間體E的合成
A的合成35℃加熱苯肼(2.38g，22mmol)和三氟乙酸(5mL)在甲苯/乙腈(49/1)(100mL)中的溶液。將N-芐氧羰基4-甲酰基哌啶(4.94g，20mmol)溶于20mL甲苯/乙腈(49/1)中并滴加到混合物中，35℃攪拌過夜。然后將所得溶液冷卻至0℃，加入甲醇(10mL)。將NaBH4(1.13g，30mmol)非常緩慢地加入到該溶液中，再攪拌45分鐘。用NH4OH 6％(40mL)水溶液洗滌反應(yīng)混合物。加入甲醇(2mL)并用鹽水(40mL)洗滌有機(jī)層，然后在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜法在硅膠上純化粗物質(zhì)，其中用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1/1)洗脫，得到4.85g(75％)淡黃色固體A。
B的合成將化合物A(3.03g，9.4mmol)溶于四氫呋喃(30mL)中并冷卻至0℃。緩慢加入二異丙基乙胺(1.8mL，10.3mmol)和甲磺酰氯(0.8mL，10.3mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過夜。真空除去溶劑并將粗物質(zhì)溶于二氯甲烷中，用HCl水溶液(1N)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗滌。在Na2SO4上干燥有機(jī)層。蒸發(fā)除去二氯甲烷并使粗物質(zhì)自熱乙醇和一滴乙酸中結(jié)晶，得到3.06g(81％)米色固體B。
C的合成使B(3.06g，7.6mmol)、Pd(OH)2/C(20％Pd，Degussa型，300mg)、Pd/C(10％Pd，300mg)和甲酸銨(7.23g，115mmol)在乙酸(30mL)中的混合物脫氣，然后在惰性氣體下50℃攪拌3小時(shí)。加入甲醇(30mL)，然后過濾混合物。真空濃縮該溶液，并加入NaOH(5N，10mL)水溶液。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取溶液，在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)，得到1.89g(93％)白色固體C。
D的合成將N-Boc-OBn-D-絲氨酸(0.69g，2.34mmol)加入到C(0.57g，2.13mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.45g，2.34mmol)和1-羥基苯并三唑(0.32g，2.34mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，室溫?cái)嚢杷萌芤哼^夜。然后用檸檬酸飽和溶液(5mL)、NaHCO3飽和溶液(5mL)洗滌反應(yīng)物，在Na2SO4上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。使用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1/1)洗脫，通過硅膠柱色法譜純化產(chǎn)物，產(chǎn)生0.77g(67％)白色固體D。
E的合成將甲磺酸(1.25mL，19.31mmol)緩慢加入到化合物D(0.70g，1.29mmol)在乙醇(8ml)中的溶液中，然后50℃攪拌1小時(shí)。用NaOH水溶液(2N)調(diào)節(jié)pH至9，真空除去乙醇。用二氯甲烷萃取該溶液，在Na2SO4上干燥并真空蒸發(fā)，得到493mg(86％)E。
8的合成 氨磺酰(F)的形成將中間體E(0.44g，1mmol)和二異丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)溶于二氯甲烷中。將2-氯乙磺酰氯(0.24g，1.5mmol)加入到該溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜。用10％檸檬酸溶液、然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥并過濾。真空除去溶劑并通過柱色譜法，用乙酸乙酯/庚烷(3/2)洗脫純化粗物質(zhì)，得到0.38g(72％)無色油狀F。
化合物8的形成將氨磺酰F(100mg，0.19mmol)溶于四氫呋喃(5mL)中。將二乙胺(0.19mL，1.8mmol)加入到混合物中，60℃下加熱過夜。然后真空除去溶劑并通過硅膠色譜法，使用乙酸乙酯洗脫而純化粗物質(zhì)，得到36mg黃色的油。
1-甲基哌啶-4-磺酰氯的合成 將氰基氫硼化物樹脂(1g，2.50mmol)、接著將甲醛(68μl，0.91mmol，37％水溶液)加入到哌啶-4-磺酸(200mg，1.21mmol)在10ml水中的溶液中并室溫振蕩過夜。將溶液過濾并真空蒸發(fā)，得到磺酸，其在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。產(chǎn)率，177mg(82％)。1H NMR(400MHz，D2O)；1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，2.4(s，3H)，2.5(m，2H)，2.8(m，1H)，3.15(m，2H)將DMF(100μl)緩慢加入到粗1-甲基哌啶-4-磺酸在亞硫酰氯(10ml)中的混懸液中，并加熱至回流16小時(shí)。真空除去溶劑，得到磺酰氯，其在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。
將溶于DCM(5ml)中的1-甲基哌啶-4-磺酰氯加入到A(248mg，0.56mmol)和DIPEA(488μL，2.80mmol)在DCM(5ml)中的溶液中，并室溫?cái)嚢柽^夜。用檸檬酸飽和溶液(10ml)、接著用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)洗滌，在MgSO4上干燥并真空蒸發(fā)。通過制備型LC純化粗產(chǎn)物。將產(chǎn)物溶于DCM中，加入1eq MsOH并于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后真空除去溶劑，得到19mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.6(m，3H)，1.8(m，3H)，2.0-2.3(m，3H)，2.6(s，3H)，2.7-2.8(m，5H)，2.9(m，3H)，3.1(m，1H)，3.2-3.6(m，3H)，3.7(m，2H)，3.8(s，2H)，4.0(m，1H)，4.4-4.5(m，3H)，4.7(m，1H)，6.7(m，0.5H)，6.9(m，0.5H)，6.95(m，0.5H)，7.15(m，1.5H)，7.2-7.35(m，6H)。
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑偶合的一般方法 將酸(1.2eq.)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2eq.)和1-羥基苯并三唑(1.2eq.)溶于20個(gè)體積的二氯甲烷中，并室溫?cái)嚢柙撊芤?分鐘。將胺E(1eq.)在10個(gè)體積二氯甲烷中的溶液加入到混合物中，室溫?cái)嚢柽^夜。溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，在Na2SO4上干燥并過濾。真空除去二氯甲烷，得到產(chǎn)物，用適宜洗脫劑將其純化，如下所示。
化合物1的形成
按照一般方法將N-甲基哌啶-4-羧酸鹽酸鹽用于偶合中。使用195mg(0.44mmol)胺E。通過柱色譜法，在硅膠上，使用二氯甲烷/MeOH(8/2)洗脫而純化粗物質(zhì)，得到160mg(65％)化合物1。
化合物128的形成 將異3-哌啶甲酸(3g，23.2mmol)溶于二烷/NaOH(1M)(1/1)(70mL)中。將Boc-酸酐(5.57g，25.5mmol)加入到0℃溶液中，然后讓它溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。真空濃縮該溶液并加入乙酸乙酯(10mL)。使用KHSO4飽和水溶液將混合物酸化至pH2。在Na2SO4上干燥有機(jī)層并蒸發(fā)得到4.7g(89％)無色固體的N-Boc異3-哌啶甲酸G。按照一般方法在偶合步驟中使用G和胺E(100mg，0.22mmol)。通過柱色譜法，使用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1/1)洗脫而純化中間體H。室溫用二氯甲烷/三氟乙酸(8/2)(2mL)處理H達(dá)2小時(shí)。然后小心加入NaHCO3飽和水溶液，直到達(dá)到pH9，并分離二氯甲烷層，在Na2SO4上干燥，過濾，真空除去溶劑，得到游離胺99mg(81％，兩步)。
化合物7的形成 將6N HCl(6mL)加入到氫溴酸檳榔堿(300mg，1.27mmol)中，并加熱所得溶液至回流過夜。然后真空除去溶劑，得到化合物I，其在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于偶合中，按照一般偶合方法，使用100mg(0.22mmol)胺E。通過柱色譜法，使用在二氯甲烷中的2.5％甲醇洗脫而純化化合物7，得到40mg(32％)無色固體。
化合物2的形成 將四氫煙酸(190mg，1.5mmol)溶于二烷/NaOH(1M)(1/1)(6mL)中。然后將Boc-酸酐(370mg，1.7mmol)加入到0℃溶液中，然后讓其溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。真空濃縮該溶液并加入乙酸乙酯(2mL)。用KHSO4飽和水溶液洗滌混合物。分離有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，過濾并真空除去溶劑，得到無色固體。J用于下一步中，其中使用一般方法與270mg(0.60mmol)胺E偶合。通過柱色譜中，使用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1/1)(300mg，76％)洗脫而純化Boc保護(hù)的中間體。室溫下用二氯甲烷/三氟乙酸(8/2)(2mL)處理該中間體2小時(shí)。然后加入NaHCO3飽和水溶液直到堿性pH并分離二氯甲烷層，在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)得到游離胺K(230mg，89％)。然后將該胺K(110mg，0.2mmol)溶于DMF(1mL)中。將K2CO3(30mg，0.22mmol)和溴乙烷(16μL，0.22mmol)加入到該混合物中。使混合物在聚焦微波中反應(yīng)，條件為90℃、200瓦、150Psi(最大值)15分鐘。減壓蒸發(fā)DMF并通過制備型LC(高pH方法)純化粗物質(zhì)，得到12mg(10％)無色的油。
制備型LC高pH方法使用的過程柱Xterra-prep MS Cl8柱5μM粒徑19×50mm流動(dòng)相含水的-l0mM碳酸氫銨pH10有機(jī)的-乙腈梯度0.4分鐘 95％aq 5％org4分鐘 5％aq 95％org4.5分鐘 5％aq 95％org5分鐘 0％aq 100％org6分鐘 0％aq 100％org7分鐘 95％aq 5％org化合物6的形成 按照一般偶合方法，使3-(Boc-氨甲基)苯甲酸(93mg，0.37mmol)與胺E(150mg，0.34mmol)偶合。通過硅膠色譜法，用乙酸乙酯/庚烷(6/4)洗脫而純化產(chǎn)物，得到181mg白色固體。然后室溫下用二氯甲烷/三氟乙酸(8/2)(3mL)的混合物處理2小時(shí)。然后加入NaHCO3飽和水溶液直到pH9，分離二氯甲烷層，在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)，得到游離胺L(139mg)。
將L(128mg，0.22mmol)溶于四氫呋喃/三甲基othoformate(1/1)(2mL)中。將NaBH(OAc)3(235mg，1.11mmol)和甲醛(37％，溶于水中，80μL，1.11mmol)加入到混合物中，室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑。將粗物質(zhì)溶于二氯甲烷中，用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。在Na2SO4上干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法，使用二氯甲烷/MeOH/NH3(aq)(94/5/1)混合物洗脫而純化產(chǎn)物，得到23mg(12％)白色固體。
化合物11的形成 按照關(guān)于化合物11所述過程制備100mg(63％)白色固體。
再次進(jìn)食測(cè)定法動(dòng)物為該特殊實(shí)驗(yàn)，使用雄性C57BL/6J小鼠(銷售商Taconic；年齡7周；體重范圍19-25g)。在適應(yīng)設(shè)施(3-5天)和整個(gè)研究過程中，將動(dòng)物單獨(dú)飼養(yǎng)。飼養(yǎng)包括固定的光照周期6am開始光照，6pm結(jié)束光照。該特殊實(shí)驗(yàn)中使用30只小鼠。
研究組如下(i.p.＝腹膜內(nèi)注射；s.c.＝皮下注射)●對(duì)照鹽水+乙酸(pH＝5)，i.p.(n＝6)
●2mpk化合物1，i.p.(n＝6)(載體，鹽水+乙酸(pH＝5)●20mpk化合物1，i.p.(n＝6)(載體，鹽水+乙酸(pH＝5)●2mpk化合物1，s.c.(n＝6)(載體，鹽水+乙酸(pH＝5)●20mpk化合物1，s.c.(n＝6)(載體，鹽水+乙酸(pH＝5)由第一人制備所有溶液(溶于鹽水+乙酸中)并編號(hào)，由第二人給藥。這樣在測(cè)定時(shí)，第二人不知道所測(cè)定的化合物。將試管標(biāo)記為1-6并在研究結(jié)束后解碼。
過程1.第0天 將小鼠稱重并根據(jù)體重分組。
在6pm撤去食物并禁食過夜(～16小時(shí))。
2.第1天 10am開始，分別給小鼠注射(i.p.或s.c.)載體(鹽水+乙酸，pH＝5)或化合物1，間隔30秒-1分鐘。見上面的詳述。注射后，將小鼠放回它們的飼養(yǎng)籠中。
每次注射后，立即將預(yù)先-稱重的食物放到食物料斗中。
°注意將食物稱重，施用早晨注射。
■小鼠稱重■食物稱重(約90g)■小鼠注射■將預(yù)先-稱重的食物放到料斗中 在注射后第30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)和4小時(shí)測(cè)量食物重量。
記錄最終體重并通過CO2窒息處死小鼠。
結(jié)果腹膜內(nèi)給予化合物1。在4小時(shí)的試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間內(nèi)觀察到食物攝取實(shí)質(zhì)上降低。皮下給予化合物1直到1小時(shí)同樣有效，但在2小時(shí)后顯示很小或沒有作用。
使用特定的體內(nèi)條件和一種制劑，發(fā)現(xiàn)化合物1具有較差的口服生物利用度。然而，當(dāng)通過注射給藥時(shí)，化合物1在迅速再次進(jìn)食測(cè)定法中具有強(qiáng)效的結(jié)果。
在另一實(shí)驗(yàn)中再次使用相同的過程，其中評(píng)價(jià)了化合物1、2和6。結(jié)果如下實(shí)驗(yàn)組6只小鼠/組x5組(小鼠總數(shù)＝30)1對(duì)照鹽水(ip)2化合物120mg/kg(ip)5mg/ml(載體，鹽水+乙酸(pH＝5)3化合物220mg/kg(ip)5mg/ml(載體，鹽水+乙酸(pH＝5)4化合物620mg/kg(ip)5mg/ml(載體，鹽水+乙酸(pH＝5)
再次使用相同的過程評(píng)價(jià)化合物7和8以及物質(zhì)P。

此處引證的所有文獻(xiàn)，無論是印刷的、電子的、計(jì)算機(jī)可閱讀的存儲(chǔ)介質(zhì)還是其它形式，均全文引入作為參考，包括但不限于，摘要、文章、雜志、公開出版物、課本、論文、因特網(wǎng)址、數(shù)據(jù)庫、專利、和專利公開出版物。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式(I)其中，R1是H、C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)、環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、環(huán)烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或雜環(huán)基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中R1可與R2和R3中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的碳共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；其中K是O、S、SO、SO2、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、OC(O)、C(O)O、CR5＝CR5、或C≡C；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是SO2R8；且其中R2可與R1和R3中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的氮共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；R3是H、C1-C6烷基、乙?；?、或芳基(C1-C6烷基)，其中芳基可任選被R6或OR6取代；且其中R3可與R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)及與其相連的氮共同形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；各R4獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基、烷氧基、CN、N(R6)2、乙?；F3或OCF3、OCH2CF3；各R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、乙酰基、環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、或雜芳基(C1-C6烷基)；其各自被一個(gè)或多個(gè)R4取代；各R6獨(dú)立地是H或C1-C6烷基；各R8獨(dú)立地是環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其各自獨(dú)立被R9、鹵素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；X是CHC(O)OR9、CHC(O)R9、CHC(O)N(R9)2、NSO2R9、CHN(R9)2、CO、CHN(R9)SO2R9、CHCH2OR9、CHR9、NR9、NC(O)R9、NC(O)OR9、NC(O)NR3R9，或與Y結(jié)合在一起時(shí)為CR9＝CR9；Y是(CH2)p、CHC1-C8烷基、O、CO，或與X結(jié)合在一起時(shí)為CR9＝CR9，其中當(dāng)Y是O時(shí)，X是C；各R9獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、環(huán)烷基(C0-C6)烷基、雜環(huán)基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或雜芳基(C0-C6)烷基；其各自可獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)R10取代；各R10獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、環(huán)烷基(C0-C6)烷基、雜環(huán)基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或雜芳基(C0-C6)烷基、鹵素、OR5、NR4SO2R5、N(R5)2、CN、C(O)OR5、OC(O)R5、COR5、NO2、SO2N(R5)2、SO2R5、S(O)R5、SR5、CF3、CH2CF3或OCF3；Cy是芳基或雜芳基；m是0-6；n是0、1、或2；且p是1、2或3；其中當(dāng)R1是芐氧基時(shí)，R8不是二氯苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、或雜芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；其中各烷基可獨(dú)立被至少一個(gè)鹵素、C1-C6烷基、乙?；?、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可獨(dú)立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、鹵素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是芐氧基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是芳基(C1-C6烷基)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1是芐基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R9是雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R9是含氮雜環(huán)基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中含氮雜環(huán)基被C1-C4烷基取代。
11.權(quán)利要求8的化合物，其中R9是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
12.權(quán)利要求7的化合物，其中R8被N(R5)2取代，且各R5獨(dú)立地是H或C1-C6烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中各R5獨(dú)立地是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中N(R5)2選自
15.權(quán)利要求9的化合物，其中含氮雜環(huán)基是橋連雜環(huán)基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R8是被R9或N(R5)2取代的C2或C3烷基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中N(R5)2選自
18.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y共同形成CR9＝CR9。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Cy是苯基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中X是NSO2R9且Y是CH2。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中X是NSO2CH3，Y是CH2，Cy是苯基，m是0，并且n是1。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y共同形成CR9＝CR9，Cy是苯基，m是0，且n是1。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是H或甲基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)或雜芳基；R2是R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或與Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或與X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；且n是1。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R8是被R9或N(R5)2取代的C2或C3烷基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R8被含氮雜環(huán)基，或選自下列的取代基取代
27.權(quán)利要求24的化合物，其中R1是芐氧基或芐基。
28.權(quán)利要求24的化合物，其中m是0。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是芐氧基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或與Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或與X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；且n是1。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)或雜芳基；R8是被雜環(huán)基或N(R5)2取代的C2-C3烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或與Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或與X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基，且n是1。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R8被N(R5)2或含氮雜環(huán)基取代。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中N(R5)2選自
33.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或雜芳基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3；Y是CH2；Cy是苯基；且n是1。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)或雜芳基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X和Y共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；R9是H；且n是1。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)或雜芳基；R8是被雜環(huán)基或N(R5)2取代的C2-C3烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或與Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或與X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；m是0；且n是1。
36.一種治療受治療者肥胖的方法，該方法包括給予所述受治療者式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.一種治療受治療者糖尿病的方法，該方法包括給予所述受治療者式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述糖尿病為I型糖尿病。
39.權(quán)利要求37的方法，其中所述糖尿病為II型糖尿病。
40.權(quán)利要求37的方法，其中所述受治療者已被鑒定有患糖尿病的危險(xiǎn)。
41.權(quán)利要求37的方法，其中通過具有葡萄糖耐量異常，所述受治療者已被鑒定有患糖尿病的危險(xiǎn)。
42.權(quán)利要求37的方法，其中通過具有禁食高血糖，所述受治療者已被鑒定有患糖尿病的危險(xiǎn)。
43.一種治療受治療者代謝綜合征的方法，該方法包括給予所述受治療者式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述受治療者患有致動(dòng)脈粥樣化脂血異常。
45.權(quán)利要求43的方法，其中所述受治療者是肥胖的。
全文摘要
本申請(qǐng)描述了式(I)的化合物。該化合物可用于，例如，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素促分泌素受體(GHS－R)。在一些情況下，該化合物可用于治療肥胖。
文檔編號(hào)A61K31/4747GK1901908SQ200480039713
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月4日
發(fā)明者P·迪斯特法諾, A·納佩爾, M·A·納維亞, R·A·克提斯, J·露利, J-F·龐斯, R·J·托馬斯, J·O·桑德斯 申請(qǐng)人:伊利舍醫(yī)藥品公司