專利名稱：[2－(8,9－二氧代－2,6－二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬－1(7)－烯(en)－2－基)烷基]磷酸及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸及其衍生物的固體藥物劑型及其使用方法。
背景技術(shù)：
很多臨床前和臨床證據(jù)表明N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體抑制劑具有治療很多病癥的治療潛能。被認(rèn)為對(duì)NMDA受體抑制有響應(yīng)的疾病包括腦血管疾病例如會(huì)導(dǎo)致一系列疾病例如血栓栓塞性或出血性中風(fēng)的腦缺血(例如中風(fēng))或腦梗死，或腦血管痙攣；腦外傷；肌痙攣；以及驚厥性疾患，例如癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)。NMDA受體拮抗劑還可以用于預(yù)防對(duì)鴉片止痛法的耐受或有助于控制成癮性藥物的戒斷癥狀。
近幾年的化合物篩選已經(jīng)鑒別出許多NMDA受體拮抗劑，已經(jīng)在動(dòng)物和人的臨床研究中使用它們以對(duì)治療多種疾病的概念驗(yàn)證(proof of concept)進(jìn)行論證。臨床應(yīng)用NMDA受體拮抗劑所顯示的困難通常是當(dāng)口服給藥時(shí)拮抗劑缺乏對(duì)NMDA受體亞型的選擇性和/或生物活性。
[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸及其衍生物已經(jīng)顯示了作為NMDA受體拮抗劑的效用。例如參見(jiàn)US-A-5,168,103和WO03/031,416，將其全部公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。該化合物在pH4至8的范圍內(nèi)極易溶解。表觀辛醇/脂水分配系數(shù)低(log分配系數(shù)為-1.37)并且Caco-2細(xì)胞滲透性弱，因而顯示低并且不完全的口服吸收?；谄涓呷芙庑院偷蜐B透性，可將[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸分類為BCSClass 3。動(dòng)物吸收研究表明在大鼠體內(nèi)該化合物以100mg/kg的劑量具有約1％的生物利用度，在猴子體內(nèi)以100mg/kg劑量具有約2.5％的生物利用度。在此范圍內(nèi)的低生物利用度可能會(huì)增加劑量和該產(chǎn)品的成本。另外，在人中可能還存在受治療者間血漿水平變化的問(wèn)題，由于食物的吸收效應(yīng)可能使其進(jìn)一步復(fù)雜化。
[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸是晶體粉末，具有極低的堆密度，流動(dòng)性和可壓性差，導(dǎo)致通過(guò)干混方法制備膠囊或片劑存在問(wèn)題，包括混合物分離，含量均一性差以及填充重量差異。即使包括直接可壓性賦形劑也不能解決這些問(wèn)題，尤其是當(dāng)需要活性藥物成分在制劑中占大比例時(shí)，例如，大于約70％重量，以制劑的總重量計(jì)。而且，由于該化合物具有極低的堆密度，因此通過(guò)常規(guī)的干混合方而沒(méi)有未經(jīng)過(guò)致密化步驟來(lái)填充含有300mg[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸或其衍生物的制劑混合物是困難的。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了包括[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸或其衍生物的藥物組合物及劑型。我們意外地發(fā)現(xiàn)該組合物表現(xiàn)出改善的口服生物利用度。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體藥物劑型，包括至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中
R1是氫，C1至C6的烷基，C2至C7的?；珻1至C6的烷磺?；?alkanes-ulfonyl)，或C6至C14的芳?；籄是1至4個(gè)碳原子的亞烷基(alkylenyl)或2至4個(gè)碳原子的亞烯基(alkenylenyl)；R2和R3獨(dú)立的選自氫， 條件是R2和R3至少有一個(gè)不是氫；R4和R5獨(dú)立地選自氫，C1至C4的烷基，C5至C7的芳基，芳環(huán)上具有5至7個(gè)碳原子的C6至C15的芳烷基，C2至C7的烯基，或C2至C7的炔基，或R4和R5可以共同形成螺C3至C8的碳環(huán)；R6是C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳環(huán)部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C21的芳烷基，5元至13元的雜芳基，在雜芳基部分上具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，C4至C8的環(huán)烷基，在環(huán)烷基環(huán)具有4至8個(gè)碳原子的C5至C16的環(huán)烷基烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫，C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳基部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C21的芳烷基，5原至13元的雜芳基，在雜芳基部分具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，或R7和R8可共同形成環(huán)上具有4至8個(gè)碳原子和任選地選自氮，氧或硫中一個(gè)或兩個(gè)原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中具有芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的R1至R8基團(tuán)可以任選在芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分被1至約5個(gè)獨(dú)立選自鹵素，氰基，硝基或羥基，C1至C6的烷基，C1至C6的烷氧基的取代基取代；和至少一種藥學(xué)上可接受的吸收促進(jìn)劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體藥物劑型，包括至少一種通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫；A是-(CH2)n-，n是2；和R2和R3是氫；和至少一種藥學(xué)上可接受的吸收促進(jìn)劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自腦血管疾病的病癥的方法，所述疾病選自腦缺血，腦梗死或腦血管痙攣；腦外傷；肌痙攣；選自癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)的驚厥性疾患；低血糖；心臟停搏；窒息缺氧癥；或脊索損傷，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的上述固體藥物劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自青光眼或糖尿病終末器官并發(fā)癥的病癥的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的上述固體藥物劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自焦慮性障礙；心境障礙；精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；或情感分裂性精神障礙的病癥的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的上述固體藥物劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自亨廷頓氏病，阿耳茨海默氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，慢性癡呆，或認(rèn)知缺損的神經(jīng)變性疾病的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的上述固體藥物劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療帕金森病的方法，包括步驟
給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的上述固體藥物劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自炎性疾??；纖維肌痛；帶狀皰疹并發(fā)癥；鴉片止痛法的耐受的預(yù)防或成癮性藥物的戒斷癥狀的病癥的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的上述固體藥物劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中治療疼痛的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的上述固體藥物劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體，即時(shí)釋放藥物組合物，包括至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫，C1至C6的烷基，C2至C7的?；?，C1至C6的烷磺?；駽6至C14的芳?；?；A是1至4個(gè)碳原子的亞烷基或2至4個(gè)碳原子的亞烯基；R2和R3獨(dú)立地選自氫， 條件是R2和R3中至少一個(gè)不是氫；R4和R5獨(dú)立地選自氫，C1至C4的烷基，C5至C7的芳基，在芳環(huán)上具有5至7個(gè)碳原子的C6至C15的芳烷基，C2至C7的烯基，或C2至C7的炔基，或R4和R5可共同形成螺C3至C8的碳環(huán)；R6是C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳基部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C21的芳烷基，5元至13元的雜芳基，在雜芳基部分具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，C4至C8的環(huán)烷基，在環(huán)烷基環(huán)上具有4至8個(gè)碳原子的C5至C16的環(huán)烷基烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫，C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳基部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C21的芳烷基，5元至13元的雜芳基，在雜芳基部分具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，或R7和R8可共同形成在環(huán)上具有4至8個(gè)碳原子和任選的一個(gè)至兩個(gè)選自氮，氧或硫的原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中具有芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的R1至R8基團(tuán)中的任何一個(gè)可以任選在芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分被1至約5個(gè)獨(dú)立選自鹵素，氰基，硝基或羥基，C1至C6的烷基，C1至C6的烷氧基的取代基取代；其中上述組合物具有至少約為0.5g/cm3的堆密度。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體即時(shí)釋放藥物組合物，包括至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫；A是-(CH2)n-，n是2；和R2和R3是氫；和其中上述組合物具有至少約為0.5g/cm3的堆密度。
在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及單一劑量形式。在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及多劑量形式。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及膠囊。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及片劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及方法，包括步驟形成濕顆粒，其包括至少一種粘合劑；任選地至少一種填充劑；任選地至少一種崩解劑；和至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和形成固體劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過(guò)上述方法制備的產(chǎn)品。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是在接受200，400，800或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為時(shí)間函數(shù)(小時(shí))的平均單劑量的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的平均血漿濃度(ng/mL)曲線。
圖2是在接受200，400，800，或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為劑量函數(shù)(mg)的單劑量的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的Cmax(ng/mL)曲線。
圖3是在接受200，400，800，或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為劑量函數(shù)(mg)的單劑量的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的AUC(ng·h/mL，t＝0至∞)曲線。
圖4是在接受200，400，800，或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為時(shí)間函數(shù)(小時(shí))的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(ng/mL)曲線。
圖5是在接受200，400，800，或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為劑量函數(shù)(mg)的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的穩(wěn)態(tài)Cmax(ng/mL)曲線。
圖6是接受200，400，800，或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為劑量函數(shù)(mg)的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的穩(wěn)態(tài)AUC(ng·h/mL，t＝0至tau(12小時(shí)))曲線。
發(fā)明詳述 如上文和在貫穿本公開(kāi)中所用，以下術(shù)語(yǔ)除非另外指明，應(yīng)該理解具有以下含義。
如本文所用，“烷基”指具有1至12個(gè)碳原子的脂肪族烴基，包括但不限于直鏈或支鏈的鏈例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，和異己基?！暗图?jí)烷基”指具有1至3個(gè)碳原子的烷基。
如本文所用，“亞烷基”指具有1至12個(gè)碳原子的脂肪族烴雙自由基，包括但不限于直鏈或支鏈的鏈例如亞甲基，亞乙基，正亞丙基，異亞丙基，正亞丁基，異亞丁基，仲亞丁基，叔亞丁基，正亞戊基，異亞戊基，新亞戊基，正亞己基，和異亞己基?！暗图?jí)亞烷基”指具有1至3個(gè)碳原子的亞烷基。
如本文所用，“烯基”指具有2至7個(gè)碳原子的包含1至3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的烴基。烯基的實(shí)例是直鏈或支鏈的單-，雙-，或多不飽和基團(tuán)例如乙烯基，丙-1-烯基，烯丙基，甲代烯丙基，丁-1-烯基，丁-2-烯基和丁-3-烯基。
如本文所用，“亞烯基”指具有2至7個(gè)碳原子的包含1至3個(gè)雙鍵的脂肪族的直鏈或支鏈的烴雙自由基。亞烯基的實(shí)例是直鏈或支鏈的單-，雙-，或多不飽和基團(tuán)例如亞乙烯基，丙-1-亞烯基(enylenyl)，亞烯丙基，亞甲代烯丙基，丁-1-亞烯基，丁-2-亞烯基和丁-3-亞烯基。
如本文所用，“炔基”指具有2至7個(gè)碳原子的包含1至3個(gè)三鍵的脂肪族的直鏈或支鏈的烴鏈。
如本文所用，“?；敝富鶊F(tuán)R-C(＝O)-，其中R是1至5個(gè)碳原子的烷基。例如，C2至C7?；窻-C(＝O)-基團(tuán)，其中R是1至6個(gè)碳原子的烷基。
如本文所用，“烷磺?；敝窻-S(O)2-，其中R是1至6個(gè)碳原子的烷基。
如本文所用，“芳基”指芳香族的5元至13元的單碳環(huán)或雙碳環(huán)例如苯基或萘基。優(yōu)選地，包含芳基部分的基團(tuán)是在環(huán)上具有5至7個(gè)碳原子的單環(huán)。如本文所用，“雜芳基”，(Het Ar)指芳香族的含有5至13個(gè)碳原子的具有一個(gè)至五個(gè)獨(dú)立選自氮，氧或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)。優(yōu)選地，包含雜芳基部分的基團(tuán)是在環(huán)上具有5至7個(gè)原子的單環(huán)，其中一至兩個(gè)環(huán)元獨(dú)立的選自氮，氧或硫。包含芳基或雜芳基部分的基團(tuán)任選可按如下定義被取代或未取代。
如本文所用，“芳?；敝富鶊F(tuán)Ar-C(＝O)-，其中Ar為如上述定義的芳基。例如，C6至C14的芳?；糠种富鶊F(tuán)Ar-C(＝O)-，其中Ar是芳香族的5元至13元的碳環(huán)。
如本文所用，“芳烷基”指基團(tuán)-R-Ar，其中Ar是如上定義的芳基，R是具有1至8，優(yōu)選1至6，更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的亞烷基部分。芳烷基的實(shí)例包括苯甲基，苯乙基，3-苯丙基，和4-苯丁基。
如本文所用，“雜芳烷基”指基團(tuán)-R-hetAr，其中hetAr是如上定義的雜芳基，R是具有1至8，優(yōu)選1至6，更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的亞烷基部分。
如本文所用，“環(huán)烷基”指具有3至8個(gè)碳原子的單碳環(huán)。包含的環(huán)烷基的基團(tuán)任選可按如下定義被取代或未取代。
如本文所用，“雜環(huán)烷基”指具有3至8個(gè)環(huán)元的單碳環(huán)，其中一個(gè)至兩個(gè)環(huán)原子獨(dú)立的選自氮，氧或硫。包含雜環(huán)烷基部分的基團(tuán)任選可按如下述定義被取代或未取代。
如本文所用，“環(huán)烷基烷基”指基團(tuán)-R-cycloalk，其中cycloalk是如上定義的環(huán)烷基，R是具有1至8，優(yōu)選1至6，和更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的亞烷基部分。
如本文所用，“鹵素”指氟，氯，溴或碘。
如本文所用，“藥學(xué)上可接受的”指根據(jù)毒理學(xué)的觀點(diǎn)適于在藥物應(yīng)用中使用并且與活性成分沒(méi)有不利的相互作用的物質(zhì)。
如本文所用，“取代的”指某部分例如芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分具有1至約5個(gè)取代基，更優(yōu)選1至約3個(gè)取代基，取代基獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基或羥基，C1至C6的烷基，或C1至C6的烷氧基。優(yōu)選的取代基為鹵素，羥基，或C1至C6的烷基。
本文報(bào)道的“Cmax”，“Tmax”，和“AUC”值，除非指明為“平均值”外，均指在單個(gè)患者中的觀測(cè)值。而且，除非另外說(shuō)明，“Cmax”，“Tmax”，和“AUC”值可以是當(dāng)以固定時(shí)間間隔(例如每12小時(shí))給藥多天(例如多劑量施用)時(shí)在穩(wěn)態(tài)觀察到的值或可以是單劑量施用時(shí)的觀察值。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供固體藥物劑型，包括至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫，C1至C6的烷基，C2至C7的?；珻1至C6的烷磺?；?，或C6至C14的芳?；?；A是1至4個(gè)碳原子的亞烷基或2至4個(gè)碳原子的亞烯基；R2和R3獨(dú)立地選自氫， 條件是R2和R3中至少一個(gè)不是氫；R4和R5獨(dú)立地選自氫，C1至C4的烷基，C5至C7的芳基，在芳環(huán)具有5至7個(gè)碳原子的C6至C15的芳烷基，C2至C7的烯基，或C2至C7的炔基，或R4和R5可共同形成螺C3至C8的碳環(huán)。
R6是C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳基部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C21的芳烷基；5元至13元的雜芳基，在雜芳基部分具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，C4至C8的環(huán)烷基，在環(huán)烷基上具有4至8個(gè)碳原子的C5至C16的環(huán)烷基烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫，C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳基部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C21的芳烷基，5元至13元的雜芳基，在雜芳基部分具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，或R7和R8可共同形成環(huán)上具有4至8個(gè)碳原子和任選的一個(gè)至兩個(gè)選自氮，氧或硫的原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中任意的具有芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的R1至R8的基團(tuán)可任選地在芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分被1至約5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基或羥基，C1至C6的烷基，或C1至C6的烷氧基的取代基取代；和至少一種藥學(xué)上可接受的吸收促進(jìn)劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體藥物劑型，包括至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫；A是-(CH2)n-，其中n是2；和R2和R3是氫；和至少一種藥學(xué)上可接受的吸收促進(jìn)劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體即時(shí)釋放藥物組合物，包括至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫，C1至C6的烷基，C2至C7的?；?，C1至C的6烷磺酰基，或C6至C14的芳酰基；A是1至4個(gè)碳原子的亞烷基或2至4個(gè)碳原子的亞烯基；R2和R3獨(dú)立地選自氫， 條件是R2和R3中至少一個(gè)不是氫；R4和R5獨(dú)立地選自氫，C1至C4的烷基，C5至C7的芳基，在芳環(huán)具有5至7個(gè)碳原子的C6至C15的芳烷基，C2至C7的烯基，或C2至C7的炔基，或R4和R5可共同形成螺C3至C8的碳環(huán)。
R6是C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳基部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C21的芳烷基；5元至13元的雜芳基，在雜芳基部分具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，C4至C8的環(huán)烷基，在環(huán)烷基環(huán)上具有4至8個(gè)碳原子的C5至C16的環(huán)烷基烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫，C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳基部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C21的芳烷基，5元至13元的雜芳基，在雜芳基部分具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，或R7和R8可共同形成環(huán)上具有4至8個(gè)碳原子和任選的一個(gè)至兩個(gè)選自氮，氧或硫的原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中具有芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的任一的R1至R8基團(tuán)可任選地在芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分被1至約5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基或羥基，C1至C的6烷基，或C1至C6的烷氧基的取代基取代；其中所述組合物具有至少約為0.5g/cm3，優(yōu)選至少約為0.8g/cm3的堆密度。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體即時(shí)釋放藥物組合物，包括至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫；A是-(CH2)n-，其中n是2；和R2和R3是氫；和其中所述組合物具有至少約為0.5g/cm3，優(yōu)選至少約為0.8g/cm3的堆密度。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及單一劑量形式。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及多劑量形式。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及膠囊。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及片劑。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體即時(shí)釋放藥物組合物，
其中當(dāng)給有需要的受治療者施用時(shí)該組合物表現(xiàn)出的式(I)的化合物的血漿Cmax為約80ng/mL至約4200ng/mL，優(yōu)選至少約200ng/mL，更優(yōu)選至少約270ng/mL，甚至更優(yōu)選至少約2940ng/mL。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中當(dāng)給有需要的受治療者施用時(shí)該組合物表現(xiàn)出的式(I)的化合物的血漿Tmax為約0.5小時(shí)至約4.0小時(shí)。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中當(dāng)給有需要的受治療者施用時(shí)該組合物表現(xiàn)出的式(I)的化合物的AUC(t＝0至12小時(shí))為約250ng·h/mL至約6,000ng·h/mL，優(yōu)選至少約510ng·h/mL，更優(yōu)選至少約1215ng·h/mL，甚至更優(yōu)選至少約1280ng·h/mL，并且還甚至更優(yōu)選至少約2850ng·h/mL。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)以固定間隔(例如每12小時(shí))將該組合物給藥一天或多天時(shí)，AUC總的每日暴露(t＝0至24小時(shí))為約500ng·h/mL至約12,000ng·h/mL，優(yōu)選至少約1020ng·h/mL，更優(yōu)選至少約2430ng·h/mL，甚至更優(yōu)選2560ng·h/mL，并且還甚至更優(yōu)選至少約5700ng·h/mL。
本發(fā)明的固體藥物劑型可以是任何適于口服施用的固體劑型。適宜的固體劑型例子包括粉末，膠囊，片劑，丸劑，錠劑，扁囊劑和小丸。優(yōu)選地，適于口服施用的固體劑型是膠囊或片劑。這些劑型可以包腸溶衣或制備成即時(shí)釋放的形式。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，膠囊或片劑包腸溶衣。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，膠囊材料可以是硬膠囊材料或軟膠囊材料，通常包括無(wú)味，易于施用和水溶性的化合物，例如明膠，淀粉或纖維材料。膠囊優(yōu)選是密封的，例如使用明膠帶或類似物。例如，參見(jiàn)RemiragtornThe Science and Practice of Plzarmacy，第20版(Easton，PAMack Publishing Company，2000)，其描述了制備包膠囊藥物的材料和方法。
雖然不是必需的，但腸溶衣通常為聚合物材料。優(yōu)選的腸溶衣材料包括生物蝕解的，逐漸水解和/或逐漸溶于水的聚合物?！鞍轮亓俊?，或每粒膠囊包衣材料的相對(duì)量，通常控制攝取和藥物釋放之間的時(shí)間間隔。任何包衣應(yīng)施加到足夠的厚度以使整個(gè)包衣在pH低于約5的胃腸液中不溶解，但在pH為約5和以上的胃腸液中溶解。預(yù)期任何在本發(fā)明的實(shí)踐中表現(xiàn)出pH-依賴性溶解曲線的陰離子聚合物均可用作腸溶衣以實(shí)現(xiàn)將活性物質(zhì)遞送至下胃腸道。具體腸溶衣材料的選擇取決于以下性質(zhì)對(duì)在胃中的溶出和崩解抵抗；當(dāng)在胃中時(shí)對(duì)胃液和藥物/載體/酶的不滲透性；在目標(biāo)腸部位溶解或快速崩解的能力；在儲(chǔ)存期間的物理和化學(xué)穩(wěn)定性；無(wú)毒；作為包衣的易涂敷性(基質(zhì)親和性)；以及經(jīng)濟(jì)實(shí)用。
適宜的腸溶衣材料包括但不限于纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，醋酸纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypropylme-thyl cellulose succinate)和羧甲基纖維素鈉；丙烯聚合物和共聚物，優(yōu)選由丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯銨，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的聚合物和共聚物(例如，以商品名EUDRAGIT銷售的那些共聚物)；乙烯聚合物和共聚物，例如交聯(lián)聚維酮(PVP)，聚醋酸乙烯酯，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，醋酸乙烯酯巴豆酸共聚物，和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；和蟲(chóng)膠(精制蟲(chóng)膠)。還可使用不同包衣材料的組合來(lái)包衣單個(gè)膠囊。
腸溶衣提供了對(duì)活性物質(zhì)的控制釋放，這樣使得藥物可以在下胃腸道中一些通常預(yù)知的部位完成藥物釋放，在該點(diǎn)以下藥物釋放將在無(wú)腸溶衣的情況下發(fā)生。腸溶衣還可防止親水性治療劑和載體暴露于口腔，咽，食管和胃的上皮組織和粘膜組織，以及與這些組織有關(guān)的酶。因此在需要遞送的部位釋放藥物之前腸溶衣有助于保護(hù)活性劑和患者腸道免于任何不利事件。此外，本發(fā)明的包衣膠囊使藥物吸收，活性劑保護(hù)和安全性最佳化。以在下胃腸道不同部位釋放活性劑為目的的多層腸溶衣將更為有效并且持續(xù)改善貫穿下胃腸道的遞送。
包衣可以，并且優(yōu)選地包括增塑劑以防止形成允許胃液滲透的空隙和裂縫。適宜的增塑劑包括但不限于，檸檬酸三乙酯(GITROFLEX 2)，三乙酸甘油酯(甘油三醋酸酯)，乙酰基檸檬酸三乙酯(CITROFLEC A2)，CARBOWAX 400(聚乙二醇400)，鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三丁酯，乙酰單酸甘油酯，甘油，脂肪酸酯，丙二醇和鄰苯二甲酸二丁酯。特別地，以包衣的總重量計(jì)，包含陰離子羧基丙烯酸聚合物的包衣通常包含小于約50％重量，優(yōu)選小于約30％重量，和更優(yōu)選為約10％重量至約25％重量的增塑劑，特別是鄰苯二甲酸二丁酯，聚乙二醇，檸檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯。包衣還可以包含其它的包衣賦形劑，例如防粘劑，消泡劑，潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂)和穩(wěn)定劑(例如，羥丙纖維素，酸和堿)以溶解或分散包衣材料，并改善包衣性能和包衣的產(chǎn)品。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，包腸溶衣的膠囊或包腸溶衣的片劑包括由陰離子聚合物形成的包衣，陰離子聚合物選自由甲基丙烯酸共聚物，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxpropylmet-hylcellulose phthalate)，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，蟲(chóng)膠，羥丙基甲基纖維素琥珀酸醋酸酯(hydroxpropylmethylcellulose acetatesuccina--te)和羧甲基纖維素。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，腸溶衣是甲基丙烯酸共聚物。
可使用常規(guī)的包衣方法和設(shè)備將包衣涂敷于膠囊或片劑。例如，可使用包衣鍋，無(wú)空氣噴涂技術(shù)，流化床包衣設(shè)備或類似物將腸溶衣涂敷于膠囊。關(guān)于制備包衣劑型的材料，設(shè)備和方法的詳細(xì)信息可在Pharmaceu-tical Dosage FormsTablets，eds.Liebermanden等人.(紐約Marcel Dekker，1989)，以及Ansel等人，PharnzaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(Media，PAWilliamsWilkins，1995)中找到。如上所指出的，包衣的厚度必須足以保證口服劑型在到達(dá)下腸道需要局部釋放的部位之前保持完整。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，固體藥物劑型是單位劑量形式或多劑量形式。在這種劑型中，可將組合物細(xì)分為包含適量活性成分的單劑量或多劑量形式。該劑型可以是包裝的組合物。因此，本發(fā)明還提供了包含適于口服施用的有效單位劑量或多劑量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；至少一種藥學(xué)上可接受的吸收促進(jìn)劑；以及任選的至少一種用于形成固體劑型的添加劑的單位劑量形式或多劑量形式的固體藥物劑型。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到優(yōu)選的有效的單位劑量或多劑量將取決于，例如所要治療的病癥和所選擇的特定的式I的化合物。例如，人們相信，相對(duì)于R2和R3為氫的式(I)化合物，R2和/或R3是B，C或D部分的式(I)化合物具有改善的生物利用度，因此可以以低劑量給藥。然而，優(yōu)選地，每天口服施用的在本發(fā)明中有益的式(I)化合物的劑量(無(wú)論是單位劑量或多劑量)在約400mg(200mg BID)至約4000mg(2000mg BID)范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約400mg(200mg BID)至約3200mg(1600mg BID)范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，每天口服施用的在本發(fā)明中有益的式(I)的化合物的劑量(無(wú)論是單位劑量或多劑量)將在約800mg(400mg BID)至約3200mg(1600mg BID)范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約800mg(400mg BID)至約1200mg(600mg BID)范圍內(nèi)。
在上述的式(I)中R1是氫，C1至C6的烷基，C2至C7的酰基，C1至C6的烷磺?；駽6至C14的芳?；?；A是1至4個(gè)碳原子的亞烷基或2至4個(gè)碳原子的亞烯基；R2和R3獨(dú)立的選自氫， R4和R5獨(dú)立地選自氫，C1至C4的烷基，C5至C7的芳基，在芳環(huán)上具有5至7個(gè)碳原子的C6至C15的芳烷基，C2至C7的烯基，或C2至C7的炔基，或R4和R5可共同形成螺C3至C8的碳環(huán)；R6是C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳基部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C21的芳烷基；5元至13元的雜芳基，在雜芳基部分具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，C4至C8環(huán)烷基，在環(huán)烷基環(huán)上具有4至8個(gè)碳原子的C5至C16環(huán)烷基烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫，C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳基部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C2的1芳烷基，5元至13元的雜芳基，在雜芳基部分具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，或R7和R8可共同形成在環(huán)上具有4至8個(gè)碳原子和任選的一個(gè)至兩個(gè)選自氮，氧或硫的原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中具有芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的任一的R1至R8基團(tuán)可任選地在芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分被1至約5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基或羥基，C1至C6的烷基，或C1至C6的烷氧基的取代基取代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的R1優(yōu)選是氫或C1至C4的烷基并且更優(yōu)選是H。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的A優(yōu)選地是亞烷基，-(CH2)n-，其中n是1至3，更優(yōu)選1至2并且最優(yōu)選2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)需要形成[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的衍生物時(shí)，優(yōu)選R2和R3中至少一個(gè)不是H。
在其它的實(shí)施方案中，式(I)的R2和R3是H或(B)或(D)部分，更優(yōu)選地為H或(B)部分，最優(yōu)選兩個(gè)都是(B)部分，其中R4，R5和R6如上述定義。當(dāng)R2和R3都不是氫時(shí)，優(yōu)選它們?yōu)橥瑯拥幕鶊F(tuán)。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3均優(yōu)選為氫。
對(duì)于(B)，(C)，和(D)部分，R4和R5優(yōu)選地是H或C1至C4的烷基，更優(yōu)選H或甲基。R6優(yōu)選是C3至C10的直鏈或支鏈的烷基，C5至C7的芳基，5元至7元的雜芳基，或在環(huán)上具有5至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6是C5至C7的芳基。
在本發(fā)明另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是H或C1至C4的烷基；A是具有式-(CH2)n-的亞烷基，其中n是1至3；R2和R3獨(dú)立地是H或
R4和R5獨(dú)立地是H或C1至C4的烷基；并且R6是C3至C10的直鏈或支鏈的烷基，C5至C7的芳基，5元至7元的雜芳基，在環(huán)上具有5至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
在本發(fā)明中有益的化合物的具體實(shí)例包括以下化合物[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸；3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-環(huán)氧-7-氧代-7-苯基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜七(phospha-hept)-1-基苯甲酸酯；3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-環(huán)氧-7-氧代-8-丙基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜十一(phosphaundec)-1-基2-丙基戊酸酯；2，2-二甲基-丙酸(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基(propionyloxymet-hoxy))-[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-膦氧基甲基(phosphinoyloxymethyl)酯；7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-1，5-二甲基-3-環(huán)氧-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜七-1-基環(huán)己烷羧酸酯(cyclohexanecarboxylate)；7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-環(huán)氧-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜七-1-基環(huán)己烷羧酸酯；[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-雙環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)-乙基]-磷酸二異丙氧基羰基氧基甲基(diisopropoxycarbonyloxymethyl)酯；[2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基]-磷酸雙[1-(苯酰氧基)乙基]酯；苯甲酸[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-羥基-膦氧基甲基酯；和[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-磷酸二二甲基甲氨酰甲氧基(didimethyl carbamoyloxymethyl)酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明中有益的化合物可包含不對(duì)稱碳原子和/或磷原子，因此產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。雖然在式(I)中顯示沒(méi)有考慮立體化學(xué)，但是本發(fā)明包括這樣的光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體；消旋體和拆分的，對(duì)映異構(gòu)體純的R和S立體異構(gòu)體；R和S立體異構(gòu)體的其它混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一種對(duì)映異構(gòu)體是優(yōu)選的情況下，在某些實(shí)施方案中它可以基本上不含有相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。因此，基本上不含有相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體指通過(guò)分離技術(shù)離析或分離的化合物或制備的不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的化合物。如本文所用，″基本不含”指由較大比例的一種對(duì)映異構(gòu)體組成的不同形式的對(duì)映體混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該混合物包含至少約90％重量的優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，該混合物包含至少約99％重量的優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體。優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法包括高效液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結(jié)晶從外消旋混合物分離或通過(guò)本文所述的方法進(jìn)行制備。例如，參見(jiàn)Jacques，等人，Enayitiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等人，Tetrahedron，332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Cornpounds，(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，NotreDame，IN 1972)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到可能存在式(I)的互變異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這種互變異構(gòu)體的應(yīng)用盡管在式(I)中沒(méi)有顯示。
在本發(fā)明中有益的化合物還包括式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽。就“藥學(xué)上可接受的鹽”的鹽來(lái)說(shuō)，它是指通過(guò)加入藥學(xué)上可接受的堿和形成相應(yīng)鹽的式(I)的化合物而形成的任何化合物。就術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”來(lái)說(shuō)，它是指據(jù)毒理學(xué)的觀點(diǎn)適于在藥物應(yīng)用中使用并且與活性成分沒(méi)有不利的相互作用的物質(zhì)。優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的鹽是式(I)化合物的堿金屬鹽(鈉，鉀，鋰)或堿土金屬(鈣，鎂)鹽，或具有藥學(xué)上可接受的由氨或堿性胺獲得的陽(yáng)離子的式(I)化合物的鹽。后者的實(shí)例包括但不限于，銨，單甲銨，二甲銨或三甲銨，單乙銨，二乙銨或三乙銨，單丙銨，二丙銨或三丙銨(異和正)，乙基二甲基銨，苯甲基二甲基銨，環(huán)己銨，苯甲基銨，二苯甲基銨，吡啶，嗎啉，吡咯烷，哌嗪，1-甲基吡啶，1-異丙基吡咯烷，1，4-二甲基哌嗪，1-正丁基吡啶，2-甲基吡啶，1-乙基-2-甲基吡啶，單乙醇銨，二乙醇銨或三乙醇銨，三(羥甲基)甲基銨或苯基單乙醇銨。優(yōu)選地，當(dāng)R2或R3中的一個(gè)為氫時(shí)可形成鹽。
在本發(fā)明中有益的化合物可以根據(jù)US-A-5,168,103，US-A-5,240,946，US-A-5,990,307和US-A-6,011,168所述方法通過(guò)合成式(II)的化合物來(lái)制備，其中A和R1定義如式(I) 將其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。優(yōu)選的合成路線在US-A-5,990,307和US-A-6,011,168的實(shí)施例5中有記載。
為了形成式(I)中R2或R3中至少一個(gè)不是氫的化合物，隨后將獲得的式(II)的化合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲校缍谆柞０?。如本文所用，“適當(dāng)?shù)娜軇敝甘?II)的化合物能夠在其中溶解并且與之不會(huì)發(fā)生反應(yīng)。優(yōu)選地，優(yōu)選在室溫將除酸劑(與酰鹵反應(yīng)的副產(chǎn)物反應(yīng))例如胺，加至反應(yīng)混合物中。優(yōu)選地，胺是空間位阻的仲胺或叔胺，更優(yōu)選叔胺例如二異丙基乙胺。將適當(dāng)取代的下式的鹵代酯加入反應(yīng)混合物中， 其中R4，R5和R6如式(I)中定義，并且Y是鹵原子。將反應(yīng)混合物從約50℃至約80℃，更優(yōu)選從約65℃至約75℃加熱足夠的反應(yīng)時(shí)間以使鹵代酯與式(II)的化合物反應(yīng)形成式(I)的化合物。通常為了獲得更好的收率，反應(yīng)時(shí)間為約20小時(shí)至約40小時(shí)，更優(yōu)選約25小時(shí)至約35小時(shí)。反應(yīng)完成后，優(yōu)選將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)將式(I)的化合物分離。優(yōu)選的分離方法是將反應(yīng)混合物在弱堿，例如碳酸氫鈉水溶液和有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。優(yōu)選使用有機(jī)溶劑重復(fù)萃取水相若干次，用弱堿再次洗滌合并的有機(jī)層。然后將有機(jī)層干燥，例如使用鹽水以及在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。然后優(yōu)選地使用常規(guī)技術(shù)將殘留物在硅膠上進(jìn)行快速色譜層析來(lái)分離化合物。
式(I)的化合物在固體藥物劑型中以適于口服施用的有效量存在。如本文所用，“有效量”至少是式(I)的化合物或由其形成的藥學(xué)上可接受鹽在哺乳動(dòng)物中治療所討論病癥的最小量。有效量取決這樣的變量例如使用的特定組合物，癥狀的嚴(yán)重程度以及特定的治療患者。為了確定施用化合物的有效量，醫(yī)師可以例如通過(guò)逐漸增加劑量直到達(dá)到需要的癥狀緩解水平來(lái)估計(jì)式(I)特定化合物的效果。然后可以調(diào)整持續(xù)的給藥方案獲得需要的結(jié)果。對(duì)于口服施用，優(yōu)選地在患者中以從1mg/kg至10mg/kg的量逐漸增加本發(fā)明的化合物直至達(dá)到需要的癥狀緩解水平。然后可以調(diào)整持續(xù)的給藥方案以獲得需要的結(jié)果，口服劑量的范圍優(yōu)選為約200mg/天至約4000mg/天，更優(yōu)選地為約400mg/天至約3200mg/天，甚至更優(yōu)選至少約800mg/天，甚至還更優(yōu)選至少約1600mg/天，進(jìn)一步甚至更優(yōu)選至少約3200mg/天。本發(fā)明的化合物可以以單次口服劑量(例如，一個(gè)600mg的片劑或膠囊)或多次口服劑量(例如，三個(gè)200mg的片劑或膠囊；兩個(gè)300mg的片劑或膠囊)的形式給患者施用，優(yōu)選以片劑或膠囊的形式給患者施用。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)的化合物在固體藥物劑型中以所述藥物組合物的總重量計(jì)，以約25％重量至約99.5％重量的水平存在，更優(yōu)選地以所述藥物組合物的總重量計(jì)，以約50％重量至約99.5％重量的水平存在，甚至更優(yōu)選地以所述固體藥物劑型的總重量計(jì)，以約60％重量至約99.5％重量的水平存在，甚至還更優(yōu)選地以所述固體藥物劑型的總重量計(jì)，以約67％重量至約99.5％重量的水平存在。
除包含有效量的至少一種式(I)的化合物外，本發(fā)明的固體藥物劑型優(yōu)選地包括至少一種藥學(xué)上可接受吸收促進(jìn)劑，其選自表面活性劑，膽鹽，脂肪酸，脂肪酸鹽，絡(luò)合劑，酰基肉毒堿，酰基膽堿或其混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，吸收促進(jìn)劑在固體藥物劑型中以所述固體藥物劑型的總重量計(jì)，以約0.25％重量至約50％重量的量存在。
適宜的表面活性劑包括，例如，離子型表面活性劑，非離子型表面活性劑或及其混合物。典型的離子型表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉，丁二酸二辛酯磺酸鈉或其混合物。典型的非離子型表面活性劑包括聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯烷基酯，聚山梨醇酯或其混合物。
適宜的聚氧乙烯烷基酯包括，例如，以商品名TWEEN 80銷售的聚乙二醇-20去水山梨糖醇單油酸酯。
適宜的膽鹽包括，例如，膽酸鈉，去氧膽酸鈉或其混合物。
適宜的脂肪酸包括，例如，油酸。適宜的脂肪酸鹽包括，例如，癸酸鈉。
適宜的絡(luò)合劑包括，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，包括其鈉鹽。
適宜的?；舛緣A包括，例如，棕櫚酰肉堿。適宜的酰基膽堿包括，例如，月桂酰膽堿。
本發(fā)明的固體藥物劑型可任選地包括至少一種用于形成所述藥物組合物的固體劑型的添加劑。適宜的任選添加劑包括填充劑，崩解劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑或及其混合物。吸收促進(jìn)劑也可作為用于形成固體劑型的唯一的添加劑或是添加劑中的一種。
典型的填充劑包括，例如，乳糖，微晶纖維素，甘露糖醇，磷酸鈣，預(yù)膠化淀粉，預(yù)膠化蔗糖或及其混合物。優(yōu)選微晶纖維素，尤其是作為顆粒內(nèi)和顆粒外成分。
典型的崩解劑包括，例如，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，淀粉，羧甲基淀粉鈉，預(yù)膠化淀粉，交聯(lián)聚維酮及其混合物。優(yōu)選交聯(lián)羧甲纖維素鈉，尤其是作為顆粒內(nèi)和顆粒外成分。
典型的粘合劑包括，例如，聚維酮(還稱為聚乙烯吡咯烷酮或PVP)，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇，明膠，樹(shù)膠及其混合物。優(yōu)選聚維酮。優(yōu)選地，如果粘合劑存在，則在組合物中包括優(yōu)選地約0.5％重量至約10％重量，更優(yōu)選地至少約1.5％重量，最優(yōu)選地至少約2.5％重量的量的粘合劑，以組合物的總重量計(jì)。
典型的潤(rùn)滑劑包括，例如，硬脂酸鎂，硬脂酰醇富馬酸鈉及其混合物。
優(yōu)選地，以組合物的總重量計(jì)，用于形成固體劑型的添加劑總共占至少約0.25％重量，更優(yōu)選約0.25％重量至約95％重量，最優(yōu)選地約0.25％重量至約33％重量。
可通過(guò)常規(guī)的用于形成口服固體劑型的生產(chǎn)技術(shù)，包括但不限于濕法，干法，流化床制粒和直接壓片技術(shù)來(lái)制備固體藥物劑型。此類技術(shù)在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版(Easton，PAMackPublishingCompany，2000)，858-893頁(yè)中有記載，將其公開(kāi)內(nèi)容全部引入本文作為參考。在實(shí)例1和2中使用濕顆粒技術(shù)將粉末混合物的密度從0.33g/ml提高至0.59g/ml，使得可在#0尺寸的HPMC膠囊中封裝300mg的活性成分([2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸)。
本發(fā)明的固體藥物劑型還可任選包含一種或多種抗菌性防腐劑以預(yù)防在儲(chǔ)存和多劑量使用期間微生物的生長(zhǎng)。適宜的防腐劑的實(shí)例是苯扎氯銨，thimersal，三氯叔丁醇或?qū)αu基苯甲酸酯或及其組合物。雖然防腐劑在組合物中的濃度取決于所使用的防腐劑，但是以組合物的總重量計(jì)，防腐劑在組合物中的總量?jī)?yōu)選在約0.1％重量至約2.0％重量的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，固體藥物劑型可包含一種或多種其它的藥物活性劑例如那些用于治療在哺乳動(dòng)物中存在的任何其他醫(yī)學(xué)病癥(medical condition)的藥劑。此類藥物活性劑的實(shí)例包括疼痛緩解藥，抗血管生成(anti-angiogenic)藥，抗腫瘤藥，抗糖尿病藥，抗感染藥或胃腸道藥，或其組合。更為完整的藥物活性劑的清單可以在Physicians′Desk Reference，第55版，2001，published byMedical Economics Co.，Inc.，Montvale中找到。這些藥物各自可根據(jù)本領(lǐng)域已知的治療有效劑量和給藥方案施用，例如在Physicians′Desk Reference，第55版，2001，published by Medical Economics Co.，Inc.，Montvale中記載的那些。
本發(fā)明還包括為用于本文所述給藥方案和方法而設(shè)計(jì)的藥物制劑的試劑盒或包裝。這些試劑盒優(yōu)選地為在特定時(shí)期或周期內(nèi)每天口服施用而設(shè)計(jì)，優(yōu)選地為每天口服施用規(guī)定的數(shù)量，以及將其組合以便指明給藥方案或周期中每天服用的單一口服制劑或口服制劑的聯(lián)合而設(shè)計(jì)。優(yōu)選地，各試劑盒包括特定的每天服用的口服片劑，在一些實(shí)施方案中一個(gè)口服片劑含有已說(shuō)明的各個(gè)聯(lián)合日劑量，在另一些實(shí)施方案中以獨(dú)立的制劑或組合物進(jìn)行獨(dú)立化合物的施用。最優(yōu)選的包裝或試劑盒中具有涉及在適當(dāng)?shù)娜掌?day)或時(shí)間施用適當(dāng)組合物的日程表或一周內(nèi)每天的安排表。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療一種或多種與谷氨酸異常相關(guān)的病癥的方法，包括給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用治療有效量的至少一種式(I)的化合物。如本文所用，“與…相關(guān)”指由谷氨酸異常直接或間接導(dǎo)致的病癥?！肮劝彼岙惓！敝赣缮婕肮劝彼岷?或其受體作為疾病或失調(diào)的影響因素的疾病或失調(diào)而引起的任何病癥。被認(rèn)為與谷氨酸異常相關(guān)的病癥包括但不局限于，與谷氨酸異常相關(guān)的血管疾病，例如腦血管疾病包括但不局限于，導(dǎo)致一系列病癥例如例如血栓栓塞性或出血性中風(fēng)的腦缺血(例如，中風(fēng))或腦梗死，或腦血管痙攣；腦外傷；肌痙攣；驚厥性疾患例如癲癇癥或癲癇持續(xù)狀態(tài)；青光眼；疼痛；焦慮性障礙例如驚恐發(fā)作，廣場(chǎng)恐怖癥，驚恐性障礙，特異性恐怖，社交恐怖癥，強(qiáng)制性障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急性應(yīng)激障礙，一般焦慮癥，離別焦慮障礙，或物質(zhì)引起的焦慮障礙；心境障礙例如雙相型障礙(如，雙相I型障礙，雙相II型障礙，和循環(huán)情感性障礙)，抑郁癥(如，重度抑郁癥，心境惡劣障礙，或物質(zhì)-引起的心境障礙)，情緒發(fā)作(如重度抑郁發(fā)作，躁狂性發(fā)作，混合性發(fā)作，以及輕躁狂發(fā)作)；精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；情感分裂性精神障礙；認(rèn)知缺損例如記憶喪失；以及慢性神經(jīng)變性疾病例如帕金森病，亨廷頓病，阿爾茨海默病，肌萎縮性側(cè)索硬化，或慢性癡呆相關(guān)疾病，例如，路易小體病(Lewy body disease)，阿爾茨海默病，額顳癡呆(fronto temporal dementia)或AIDS。對(duì)于以上所列舉的精神障礙例如精神分裂癥，心境障礙和焦慮障礙，可參考Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders，第4版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)對(duì)各種精神疾病更為完整的描述。被認(rèn)為與谷氨酸異常相關(guān)的其他的病癥包括炎性疾??；低血糖癥；糖尿病終末器官并發(fā)癥；心臟停搏；窒息缺氧癥，例如由近乎溺死，肺部手術(shù)以及腦外傷引起的窒息缺氧癥；以及脊髓損傷。本發(fā)明的化合物還可用來(lái)治療纖維肌痛，腸易激綜合征，以及帶狀皰疹(帶狀皰疹(shingles))并發(fā)癥例如皰疹后神經(jīng)痛的預(yù)防。本發(fā)明的藥物組合物還可用于預(yù)防對(duì)鴉片止痛法的耐受或有助于控制成癮性藥物的戒斷癥狀。因此，本發(fā)明提供了用于治療上述各種病癥的方法，包括給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用治療有效量的至少一種通式(I)的化合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明中有益的化合物用于治療疼痛。疼痛可以是，例如，急性疼痛(持續(xù)時(shí)間短)或慢性疼痛(復(fù)發(fā)或持久)。疼痛還可以是中樞性的或外周的。
可以是急性或慢性并且可以按照本發(fā)明的方法治療的疼痛實(shí)例包括炎性疼痛，肌肉骨骼痛，多骨疼痛(bony pain)，腰尻痛，頸部或上背部疼痛，內(nèi)臟痛，軀體痛，神經(jīng)性疼痛，癌性疼痛，由損傷或手術(shù)導(dǎo)致的疼痛例如灼傷或牙疼，或頭疼例如偏頭疼或緊張性頭疼，或這些疼痛的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到這些疼痛是可以相互重疊。例如，由炎癥引起的疼痛性質(zhì)上還可以是內(nèi)臟痛或肌肉骨骼痛。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，給哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明中有益的化合物以治療慢性疼痛，例如與外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損或病變有關(guān)的神經(jīng)性疼痛；癌性疼痛；內(nèi)臟疼痛，例如與腹部，骨盆和/或會(huì)陰區(qū)域或胰腺炎有關(guān)的內(nèi)臟疼痛；肌肉骨骼痛，例如與背下部或上部，脊柱，肌纖維疼痛癥(fibromylagia)，顳下頜關(guān)節(jié)或肌筋膜疼痛綜合征有關(guān)的肌肉骨骼疼痛；多骨疼痛，例如與骨或關(guān)節(jié)變性疾病例如骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatiod arthitis)，或脊柱狹窄有關(guān)的多骨疼痛；頭痛，例如偏頭痛或緊張性頭痛；或與感染例如HIV，鐮刀細(xì)胞貧血癥，自身免疫性障礙，多發(fā)性硬化，或炎癥例如骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本文所述方法將本發(fā)明中有益的化合物用于治療慢性疼痛，其為神經(jīng)性疼痛，內(nèi)臟疼痛，肌肉骨骼痛，多骨疼痛，癌性疼痛或炎性疼痛或其聯(lián)合。炎性疼痛可以與多種醫(yī)學(xué)病癥例如骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，手術(shù)或損傷有關(guān)。神經(jīng)性疼痛包括外周神經(jīng)性疼痛，中樞神經(jīng)性疼痛或其聯(lián)合。神經(jīng)性疼痛可以與例如糖尿病神經(jīng)病變，皰疹后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，復(fù)合型區(qū)域性疼痛綜合征，腰部或子宮頸神經(jīng)根病，纖維肌痛，舌咽神經(jīng)痛，交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良，灼性神經(jīng)痛，丘腦綜合征，神經(jīng)根撕脫，意義未定的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)神經(jīng)病變，類肉瘤多發(fā)性神經(jīng)病，由多種原因例如由用于治療HIV的藥物引起的HIV相關(guān)的神經(jīng)病變，外周神經(jīng)病例如結(jié)締組織疾病的外周神經(jīng)病，類腫瘤性感覺(jué)神經(jīng)病變，家族性淀粉多神經(jīng)病變，獲得性淀粉多神經(jīng)病變，遺傳性神經(jīng)病變，腎功能衰竭的神經(jīng)病變，遺傳感覺(jué)自主神經(jīng)病變，法布里氏病，腹部疾病或由損傷導(dǎo)致外周和/或中樞敏化而引起的神經(jīng)損傷，例如幻肢疼痛，交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良或胸廓切開(kāi)術(shù)后疼痛(postthoracotomypain)，包括由化療劑或其它用于治療該疾病的藥劑所引起的神經(jīng)病變的癌癥，化學(xué)性損傷，毒素例如砷神經(jīng)病變，營(yíng)養(yǎng)缺乏，或病毒或細(xì)菌性感染如與帶狀皰疹或HIV有關(guān)的神經(jīng)病變，或其聯(lián)合有關(guān)。本發(fā)明化合物的使用方法進(jìn)一步包括治療，其中神經(jīng)性疼痛是由轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)，痛性肥胖癥，灼傷或與丘腦病癥有關(guān)的中樞疼痛癥所繼發(fā)的病癥。
在某些情況下如上所述的神經(jīng)性疼痛還可以分為“疼痛細(xì)纖維神經(jīng)病變”，例如原發(fā)性細(xì)纖維疼痛感覺(jué)神經(jīng)病變，或“疼痛大纖維神經(jīng)病變”例如脫髓鞘性(demylinating)神經(jīng)病變或軸突神經(jīng)病變或其聯(lián)合。例如，此類神經(jīng)病變?cè)贘.Mendell等人，N.Engl.J.Med.2003，3481243-1255中有更為具體地記載，由此將其完整引入作為參考。
如前所述，本發(fā)明的方法性質(zhì)上可以用于治療軀體和/或內(nèi)臟疼痛。例如可以按照本發(fā)明的方法治療的軀體疼痛包括與在手術(shù)、牙科處理、灼傷或創(chuàng)傷性機(jī)體損傷過(guò)程中經(jīng)受的結(jié)構(gòu)或軟組織損傷有關(guān)的疼痛?？梢园凑毡景l(fā)明的方法治療的內(nèi)臟疼痛的實(shí)例包括那些與內(nèi)部器官的疾病有關(guān)或由其所導(dǎo)致的疼痛，所述的疾病例如潰瘍性結(jié)腸炎，應(yīng)激性腸綜合征，刺激性膀胱，克隆氏病，風(fēng)濕病(關(guān)節(jié)痛)，腫瘤，胃炎，胰腺炎，器官感染，或膽道疾病，或其聯(lián)合。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)認(rèn)識(shí)到按照本發(fā)明的方法治療的疼痛還可以與痛覺(jué)過(guò)敏，異常性疼痛或與兩者都有關(guān)。此外，慢性疼痛可以存在或不存在外周或中樞敏化。
在本發(fā)明中有益的化合物還可用于治療與女性病癥相關(guān)的急性和/或慢性疼痛，其也可以稱作為女性特有的疼痛。此類疼痛包括只有或主要由女性遭受的疼痛，包括與月經(jīng)，排卵，妊娠或分娩，流產(chǎn)，異位妊娠，逆行月經(jīng)，卵泡或黃體囊腫的破裂，骨盆臟器刺激，子宮平滑肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，子宮內(nèi)膜組織異位，感染和炎癥，骨盆器官局部缺血，梗阻，腹內(nèi)粘連，骨盆臟器的解剖學(xué)畸形，卵巢膿腫，骨盆支持的喪失，腫瘤，骨盆充血有關(guān)的疼痛或非婦科原因?qū)е碌奶弁础?br> 如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療”或“進(jìn)行治療”除部分或完全地減輕哺乳動(dòng)物中已發(fā)生的疼痛之外，還包括完全或部分地抑制(例如預(yù)防)疼痛的發(fā)生。因此，可在哺乳動(dòng)物經(jīng)受疼痛以前給哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明的化合物以部分或完全地抑制疼痛的發(fā)生。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明中有益的化合物可以在手術(shù)前或在手術(shù)操作中施用以部分或完全地抑制與手術(shù)操作相關(guān)的疼痛的發(fā)生。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在本發(fā)明中有益的化合物優(yōu)選在手術(shù)之前約0.25小時(shí)至約4小時(shí)施用。對(duì)于持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的手術(shù)操作，優(yōu)選地在手術(shù)操作中按大約與化合物的體內(nèi)半衰期(T1/2)相當(dāng)?shù)拿總€(gè)時(shí)間間隔重復(fù)給藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)于按照實(shí)施例1的制劑，在手術(shù)操作中按約每4至8小時(shí)重復(fù)給藥。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)在手術(shù)操作前施用在本發(fā)明中有益的化合物可增加其它疼痛緩解劑例如在手術(shù)操作后施用的阿片樣止痛劑(如嗎啡)的效力和/或作用，和/或減少治療手術(shù)后疼痛所需要的疼痛緩解劑的量。因此，本發(fā)明提供了治療與手術(shù)操作相關(guān)的疼痛的方法，包括在手術(shù)前或手術(shù)操作中施用本發(fā)明的有益的化合物，和在手術(shù)后或手術(shù)操作中施用治療有效量的至少一種疼痛緩解劑，例如阿片樣止痛劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，還可在手術(shù)操作后給哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明的化合物，優(yōu)選地將其與一種或多種疼痛緩解劑組合施用。如本文所用，“手術(shù)操作”包括在任何組織，器官或身體系統(tǒng)中的所有治療，診斷，和/或美容操作，分裂，移動(dòng)，放射，切除，化學(xué)或物理的改變，組織，器官或身體系統(tǒng)包括但不限于血液，血管，脂肪，皮膚，結(jié)締組織，肌肉，內(nèi)臟器官，腺體，骨骼，軟骨，神經(jīng)，骨髓，筋膜，腦膜，感覺(jué)器官，大腦或脊髓。除更為常規(guī)的技術(shù)外，手術(shù)操作還包括例如，使用更為新近的手術(shù)技術(shù)例如激光，超聲和放射在哺乳動(dòng)物上進(jìn)行的操作。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可施用在本發(fā)明中有益的化合物以完全或部分抑制神經(jīng)性疼痛病癥的發(fā)生。例如，可給具有發(fā)生神經(jīng)性疼痛病癥危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物例如感染帶狀皰疹或正在進(jìn)行癌癥治療的哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明的化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可給哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明中有益的化合物與一種或多種其它的藥物活性劑，例如用于治療哺乳動(dòng)物中存在的任何其它醫(yī)學(xué)病癥的那些藥劑。此類藥物活性劑的實(shí)例包括疼痛緩解邀，抗血管生成藥，抗腫瘤藥，抗糖尿病藥，抗感染藥，或胃腸道藥，或其組合。
可將治療有效量的一種或多種其它藥物活性劑與本發(fā)明的一種或多種化合物同時(shí)施用(例如同時(shí)單獨(dú)施用或在藥物組合物中一起施用)，和/或連續(xù)施用。
其它藥物活性劑的施用方法可以與本發(fā)明化合物使用的施用途徑相同或不同。例如，其它藥物活性劑可通過(guò)口服或腸胃外施用，例如，通過(guò)肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，硬膜外，鞘內(nèi)，靜脈內(nèi)，粘膜內(nèi)，例如通過(guò)鼻內(nèi)或舌下，皮下或經(jīng)皮施用。優(yōu)選的施用途徑取決于所選擇的特定的藥物活性劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的推薦其施用的途徑。
更為完整的藥物活性劑的清單可以在Physicians′DeskReference，第55版，2001，published by Medical Economics Co.，Inc.，Montvale中找到。這些藥物各自可根據(jù)本領(lǐng)域已知的治療有效量和方案施用，例如那些在Physicians′Desk Reference，第55版，2001，published by Medical Economics Co.，Inc.，Montvale中記載的產(chǎn)品。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，可將本發(fā)明中有益的化合物與一種或多種其它疼痛緩解劑一起給哺乳動(dòng)物施用以治療哺乳動(dòng)物的疼痛。就“疼痛緩解劑”而言，它是指任何直接或間接治療疼痛癥狀的藥物。間接疼痛緩解劑的實(shí)例包括例如抗炎藥，例如抗類風(fēng)濕藥物。
可將一種或多種其它疼痛緩解劑與本發(fā)明的化合物同時(shí)施用(例如同時(shí)單獨(dú)施用或在藥物組合物中一起施用)，和/或連續(xù)施用。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物和一種或多種疼痛緩解劑以這樣的方式施用以使上述兩者在哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在一段時(shí)間以治療疼痛。
其它疼痛緩解劑的施用方法可以與本發(fā)明化合物所使用的施用途徑相同或不同。例如，阿片樣物質(zhì)優(yōu)選地經(jīng)口服，靜脈內(nèi)，鼻內(nèi)，或肌內(nèi)施用途徑施用。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到給哺乳動(dòng)物施用的其它疼痛緩解劑的劑量將取決于所述的特定的疼痛緩解劑和所需的給藥途徑。因此，其它的疼痛緩解劑可依照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的實(shí)踐給藥和施用，例如公開(kāi)在參考文獻(xiàn)如Physicians′Desk Reference，第55版，2001，published by Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ中的那些。
可與本發(fā)明化合物一起施用的疼痛緩解劑的實(shí)例包括鎮(zhèn)痛藥例如非麻醉性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥；抗炎藥例如非甾體抗炎藥(NSAID)，類固醇或抗風(fēng)濕藥；偏頭疼制劑例如β-腎上腺素能阻斷劑，麥角衍生物，或異美??；三環(huán)抗抑郁藥例如amitryptyline，地昔帕明，或咪帕明；抗癲癇藥例如加巴噴丁，卡巴米嗪，托吡酯，丙戊酸鈉或苯妥英；α2激動(dòng)劑；或選擇性5-羥色胺攝取抑制劑/選擇性去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑，或其組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到以下所述的一些藥物發(fā)揮減輕多種病癥例如疼痛和炎癥的作用，而其他藥物僅可減輕一種癥狀例如疼痛。具有多種性質(zhì)的藥物的一個(gè)具體實(shí)例是阿斯匹林，阿斯匹林在以高劑量給予時(shí)是抗炎藥，但在低劑量時(shí)僅僅是鎮(zhèn)痛劑。疼痛緩解劑可以包括上述藥物的任何組合，例如，疼痛緩解劑可以是非麻醉性鎮(zhèn)痛藥與麻醉性鎮(zhèn)痛藥的組合。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，可將至少一種本發(fā)明的化合物與至少一種阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥按照本文前述的方法施用以治療疼痛。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)本發(fā)明化合物與至少一種阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥例如嗎啡一起施用時(shí)，本發(fā)明化合物具有這樣的有益效果例如減少痛覺(jué)、增加疼痛減輕的時(shí)間和/或與其他可比NMDA拮抗劑相比更大程度地減少副作用。
現(xiàn)在將參考以下具體的，非限制性實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員還會(huì)知道本發(fā)明化合物的其它合成路線。在本文使用的試劑和中間體可商購(gòu)得到或可根據(jù)常規(guī)的文獻(xiàn)方法制備。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及形成包含式(I)化合物的制劑的方法。該方法包括步驟形成濕顆粒；和形成固體劑型。濕顆粒包含至少一種粘合劑，優(yōu)選聚維酮；任選地至少一種填充劑，優(yōu)選微晶纖維素；
任選地至少一種崩解劑，優(yōu)選交聯(lián)羧甲纖維素鈉；和至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，濕顆粒的形成是通過(guò)將至少一種填充劑或崩解劑與所述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽干法混合；然后用至少一種形成濕顆粒的粘合劑溶液將干混合物制粒來(lái)形成。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括步驟干燥濕顆粒；碾磨干顆粒；然后任選地將上述碾磨的干顆粒與一種或多種顆粒外組分混合，優(yōu)選地包括加入形成濕顆粒的填充劑和/或崩解劑。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過(guò)上述方法制備的產(chǎn)品。
現(xiàn)在將參考以下具體的，非限制性實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員還會(huì)知道本發(fā)明化合物的其它合成路線。在本文使用的試劑和中間體可商購(gòu)得到或可根據(jù)常規(guī)的文獻(xiàn)方法制備。
實(shí)施例 在以下實(shí)施例中進(jìn)一步定義本發(fā)明，除非另有說(shuō)明，其中所有的份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均按重量計(jì)算并且溫度為攝氏溫度。應(yīng)該理解這些實(shí)施例雖然表示本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，但是僅僅是為了解釋而提供這些實(shí)施例。根據(jù)以上的討論以及這些實(shí)例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定本發(fā)明的必要特征，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行不同的變化和修改本發(fā)明以使其適合于不同的用途和情況而不會(huì)脫離本發(fā)明的精神和范圍。
實(shí)施例1膠囊制劑(69.4％[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸) 由共同的濕顆粒制備三種濃度的膠囊(100，200，300mg的膠囊)。顆粒的批量為1297.8g。所有濃度的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸膠囊的配方如表1所示。
制備微晶纖維素，[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸和交聯(lián)羧甲纖維素鈉的顆粒內(nèi)部分的混合物。通過(guò)將聚維酮溶解于純化水中制備聚維酮的純水溶液。將混合物與聚維酮溶液在高剪切制粒機(jī)中制粒。當(dāng)需要時(shí)，另外加入純水以達(dá)到需要的制粒終點(diǎn)。然后將顆粒在適宜的干燥器中干燥，研磨，并轉(zhuǎn)移至混合器中。將微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加到顆粒中并混合。加入硬脂酸鎂并混合。給膠囊填充機(jī)裝配填充#0膠囊的部件。[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸(69.35％重量，以制劑總重量計(jì))與褐色的不透明的羥丙基甲基纖維素(HPMC)#0膠囊使用目標(biāo)填充重量。
這些膠囊的分析數(shù)據(jù)如表2所示。
表1

表2

LC＝標(biāo)示量(label claim)RL＝方法報(bào)告限(Method reporting limit)實(shí)施例2膠囊制劑(86.7％[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2基)乙基]磷酸) 使用以下組分重復(fù)實(shí)施例1的制備過(guò)程

實(shí)施例3膠囊制劑(69.35％[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸) 使用以下組分重復(fù)實(shí)施例1的制備過(guò)程
由濕制粒法制備包含69.35％活性成分的共同顆粒。通過(guò)在#0膠囊中分別填充144.20mg和432.6mg的最終混合物制備100mg或300mg濃度的膠囊。
實(shí)施例4腸溶包衣的片劑制劑 通過(guò)濕制粒法進(jìn)行片劑的制劑研究。使用聚維酮K17(USP)作為粘合劑和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolTM，可從FMC公司獲得)作為崩解劑制備200mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸片劑。然后使用腸溶衣溶液對(duì)片劑包衣。將該片劑用作[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸200mg片劑的基礎(chǔ)制劑。
片劑在0.01N HCL中2小時(shí)保持完整。在磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中片劑在26分鐘之內(nèi)完全崩解。
實(shí)施例5包含十二烷基硫酸鈉的腸溶包衣的片劑制劑 根據(jù)下表制備包含十二烷基硫酸鈉的腸溶包衣的片劑制劑
在0.01N HCL中進(jìn)行片劑的Visulution2小時(shí)，然后在磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中進(jìn)行直至片劑完全崩解，在緩沖液中visulution時(shí)間是24分鐘。
實(shí)施例6包含EDTA四鈉的腸溶包衣的片劑制劑 根據(jù)下表制備包含EDTA四鈉的腸溶包衣的片劑制劑
在0.01N HCL中進(jìn)行片劑的Visulution2小時(shí)，然后在磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中進(jìn)行直至片劑完全崩解，在緩沖液中visulution時(shí)間是26分鐘。
實(shí)施例7包含TWEEN80的腸溶包衣的片劑制劑 根據(jù)下表制備包含TWEEN80的腸溶包衣的片劑制劑
在0.01N HCL中進(jìn)行片劑的Visulution2小時(shí)，然后在磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中進(jìn)行直至片劑完全崩解，在緩沖液中visulution時(shí)間是15分鐘。
實(shí)施例8包含癸酸鈉的腸溶包衣的片劑制劑 根據(jù)下表制備包含癸酸鈉的腸溶包衣的片劑制劑

實(shí)施例9包含腸溶包衣的片劑制劑和棕櫚酰肉堿的膠囊制劑 根據(jù)下表制備包含腸溶包衣的片劑制劑和棕櫚酰肉堿的膠囊制劑

實(shí)施例10[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸在Beagle犬中的生物利用度口服制劑的評(píng)價(jià) 本研究著手于對(duì)[2-8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸在Beagle犬中的生物利用度進(jìn)行研究。試驗(yàn)制劑的比較包括了即時(shí)釋放膠囊制劑和7種腸溶包衣制劑。
將12只雌性Beagle犬分成四組(3只/組)。該研究包括兩周的交叉研究。每次治療以一周的洗凈期相隔。每組施用單一劑量200或400mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸。
將所有制劑用10ml水施用。在試驗(yàn)方案規(guī)定的時(shí)間通過(guò)頸靜脈穿刺采集血液樣品；分離血漿，冷凍并在-70℃貯存直到進(jìn)行分析。通過(guò)驗(yàn)證的HPLC分析測(cè)定[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸的濃度。
對(duì)血漿[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行非房室分析。根據(jù)單只犬的曲線直接記錄Cmax和tmax值并且使用線性梯形法計(jì)算AUC(0-24)值。結(jié)果如表3所示。
結(jié)果表明包含吸收促進(jìn)劑的腸溶包衣制劑與不包含吸收促進(jìn)劑的即時(shí)釋放膠囊相比，提供了更大的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸的暴露。結(jié)果還表明在相同劑量時(shí)包含吸收促進(jìn)劑的腸溶包衣制劑與不包含吸收促進(jìn)劑的腸溶包衣的膠囊相比提供了更大的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸的暴露。腸溶包衣制劑與即時(shí)釋放膠囊的平均劑量歸一化比例(AUC0-24)范圍為1.20至2.51。
表3

a對(duì)于即時(shí)釋放膠囊的劑量歸一化比例的平均值實(shí)施例11單劑量的2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究 進(jìn)行了遞增的單一劑量的耐受性研究，禁食施用的口服劑量為500，1000，2000，和4000mg。在每組中，8名受試者或者接受安慰劑(2名受試者)或者接受規(guī)定劑量的2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸(6名受試者)。在研究的第2周期內(nèi)，禁食的1000mg組中的受試者交叉接受1000mg的飯后劑量。另外，在老年受試者組中重復(fù)2000mg的劑量水平。
表4概括了該研究中所有組在禁食狀態(tài)口服施用2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸膠囊后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線。在施用后1至2小時(shí)內(nèi)2-(8，9-二氧代-2，6二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸被快速吸收，達(dá)到血漿濃度峰值。隨后2-(8，9-二氧代-2，6二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸的血漿濃度下降，其消除為單指數(shù)消除或偶爾為雙指數(shù)消除，平均t1/2為6至16小時(shí)，但t1/2的估計(jì)值并不總是可靠的。對(duì)于第一組受試者，平均絕對(duì)生物利用度估計(jì)為4.3％。
對(duì)于第二組的受試者，在標(biāo)準(zhǔn)化的高脂肪，高熱量食物后施用2-(8，9-二氧代-2，6二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸延緩了2-(8，9-二氧代-2，6二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸的吸收，延長(zhǎng)平均tmax約2小時(shí)(從0.88至2.92小時(shí))并且降低平均Cmax67％(從1179至392ng/ml)。另外，與食物一起施用減少2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸的平均AUC 57％(從5132至2210ng·h/mL)。
在接受2000mg的2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2基)乙基]磷酸的老年受試者(禁食，單劑量)中，平均口服給藥清除率(Cl/F)比接受同樣劑量的健康成年受試者低約10％(3.14比3.50L/h/kg)。因此，在老年受試者中2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸的平均AUC稍高(8891比7644ng·h/mL)。
表4單獨(dú)施用后健康受試者中2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸PK參數(shù)的平均值±SD(％CV)(每組n＝6)

表4中報(bào)道的AUC為t＝0至∞實(shí)施例12多劑量的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究 進(jìn)行了[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸的遞增的多劑量耐受性研究，在14天的周期內(nèi)給健康受試者施用200，400，800，和1600mg的口服劑量。
表5描述了多次遞增劑量后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。圖1至6如下所示圖1是在接受200，400，800或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為時(shí)間函數(shù)(小時(shí))的單劑量[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的平均血漿濃度(ng/mL)曲線。
圖2是在接受200，400，800，或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為劑量函數(shù)(mg)的單劑量[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的Cmax(ng/mL)曲線。
圖3是在接受200，400，800，或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為劑量函數(shù)(mg)的單劑量[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的AUC(ng·h/mL，t＝0至∞)曲線。
圖4是在接受200，400，800，或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為時(shí)間函數(shù)(小時(shí))的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(ng/mL)曲線。
圖5是在接受200，400，800，或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為劑量函數(shù)(mg)的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的穩(wěn)態(tài)Cmax(ng/mL)曲線。
圖6是接受200，400，800，或1600mg的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸后在健康受試者中作為劑量函數(shù)(mg)的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的穩(wěn)態(tài)AUC(ng·h/mL)曲線。
表5在健康受試者中[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]磷酸PK參數(shù)的平均值±SD(％CV)(每組n＝6)

表5中報(bào)道的單一劑量施用的AUC為t＝0至∞報(bào)道的多劑量施用的AUC為t＝0至12小時(shí)(tau) 在本文中使用物理性質(zhì)例如分子量的范圍，或化學(xué)性質(zhì)例如化學(xué)式的范圍時(shí)，意欲在其中包括所有范圍的組合和次組合的具體實(shí)施方案。
將在本文件中引用或描述的每份專利，專利申請(qǐng)和出版物的公開(kāi)內(nèi)容均完整引入本文作為參考。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)意識(shí)到可對(duì)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行許多變化和修改，并且這種變化和修改可以在沒(méi)有脫離本發(fā)明的精神下進(jìn)行。因此，附加的權(quán)利要求意欲包括落入本發(fā)明真實(shí)精神和范圍內(nèi)的所有這些等價(jià)的變化。
權(quán)利要求
1.固體藥物劑型，包括至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫，C1至C6的烷基，C2至C7的酰基，C1至C6的烷磺?；駽6至C14的芳?；籄是1至4個(gè)碳原子的亞烷基或2至4個(gè)碳原子的亞烯基；R2和R3獨(dú)立的選自氫， 條件是R2和R3至少有一個(gè)不是氫；R4和R5獨(dú)立地選自氫，C1至C4的烷基，C5至C7的芳基，芳環(huán)上具有5至7個(gè)碳原子的C6至C15的芳烷基，C2至C7的烯基，或C2至C7的炔基，或R4和R5可以共同形成螺C3至C8的碳環(huán)；R6是C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳環(huán)部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C21的芳烷基，5元至13元的雜芳基，在雜芳基部分上具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，C4至C8的環(huán)烷基，在環(huán)烷基環(huán)具有4至8個(gè)碳原子的C5至C16的環(huán)烷基烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫，C1至C12的直鏈或支鏈的烷基，C2至C7的直鏈或支鏈的烯基或炔基，C5至C13的芳基，在芳基部分具有5至13個(gè)碳原子的C6至C21的芳烷基，5元至13元的雜芳基，在雜芳基部分具有5至13個(gè)原子的6元至21元的雜芳烷基，或R7和R8可共同形成環(huán)上具有4至8個(gè)碳原子和任選地選自氮，氧或硫中一個(gè)或兩個(gè)原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中具有芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的任一的R1至R8基團(tuán)可以任選在芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分被1至約5個(gè)獨(dú)立選自鹵素，氰基，硝基或羥基，C1至C6的烷基，C1至C6的烷氧基的取代基取代；和至少一種藥學(xué)上可接受的吸收促進(jìn)劑。
2.固體藥物劑型，包括至少一種通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫；A是-(CH2)n-，n是2；和R2和R3是氫；和至少一種藥學(xué)上可接受的吸收促進(jìn)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的劑型，其是粉末，膠囊或片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的劑型，其是腸溶包衣的膠囊或腸溶包衣的片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的劑型，其包括選自甲基丙烯酸共聚物，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，蟲(chóng)膠，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，羧甲基纖維的陰離子聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的劑型，其是即時(shí)釋放膠囊或即時(shí)釋放片劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的劑型，其包括約25％重量至約99.5％重量的所述式(I)的化合物，以所述劑型的總重量計(jì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的劑型，其包括約50％重量至約99.5％重量的所述式(I)的化合物，以所述劑型的總重量計(jì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的劑型，其包括約60％重量至約99.5％重量的所述式(I)的化合物，以所述劑型的總重量計(jì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的劑型，其包括約70％重量至約99.5％重量的所述式(I)的化合物，以所述劑型的總重量計(jì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中R1是氫或C1至C4的烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3至11中任一項(xiàng)的劑型，其中A是具有式-(CH2)n-的亞烷基，其中n是1至3。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3至12中任一項(xiàng)的劑型，其中R2是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3至13中任一項(xiàng)的劑型，其中R4和R5獨(dú)立地是氫，C1至C4的烷基，和R6是C3至C10的直鏈或支鏈的烷基，C5至C7的芳基，5元至7元的雜芳基，在環(huán)上具有5至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的劑型，其中R6是C5至C7的芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的劑型，其中R2和R3都是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中至少一種所述的式(I)的化合物是3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-環(huán)氧-7-氧代-7-苯基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜七-1-基苯甲酸酯；3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-環(huán)氧-7-氧代-8-丙基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜十一-1-基2-丙基戊酸酯；2，2-二甲基-丙酸(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基-[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-膦氧基甲基酯；7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-1，5-二甲基-3-環(huán)氧-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜七-1-基環(huán)己烷羧酸酯；7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-環(huán)氧-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜七-1-基環(huán)己烷羧酸酯；[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-雙環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)-乙基]-磷酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯；[2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基]-磷酸雙[1-(苯酰氧基)乙基]酯；苯甲酸[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-羥基-膦氧基甲基酯；和[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-磷酸二二甲基甲氨酰甲氧基酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的劑型，其包括約0.25％重量至約50％重量的所述的吸收促進(jìn)劑，以所述劑型的總重量計(jì)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的劑型，其中藥學(xué)上可接受的吸收促進(jìn)劑是表面活性劑，膽鹽，脂肪酸，脂肪酸鹽，絡(luò)合劑，酰基肉毒堿，?；憠A或其混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的劑型，其中表面活性劑是離子型表面活性劑，非離子型表面活性劑或及其混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的劑型，其中所述離子型表面活性劑是十二烷基硫酸鈉，丁二酸二辛酯磺酸鈉或其混合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的劑型，其中所述非離子型表面活性劑是聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯烷基酯，聚山梨醇酯或其混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的劑型，其中所述聚氧乙烯烷基醚是聚乙二醇-20去水山梨糖醇單油酸酯
24.根據(jù)權(quán)利要求19的劑型，其中所述膽鹽是膽酸鈉，去氧膽酸鈉或其混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的劑型，其中脂肪酸是油酸。
26.根據(jù)權(quán)利要求19的劑型，其中脂肪酸鹽是癸酸鈉。
27.根據(jù)權(quán)利要求19的劑型，其中所述絡(luò)合劑是乙二胺四乙酸。
28.根據(jù)權(quán)利要求19的劑型，其中所述是?；舛緣A棕櫚酰肉堿。
29.根據(jù)權(quán)利要求19的劑型，其中?；憠A是月桂酰膽堿。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的劑型，其進(jìn)一步包括填充劑，崩解劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑或及其混合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的劑型，其中所述填充劑是乳糖，微晶纖維素，甘露糖醇，磷酸鈣，預(yù)膠化淀粉，預(yù)膠化蔗糖或及其混合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的劑型，其中所述崩解劑是交聯(lián)羧甲纖維素鈉，淀粉，羧甲基淀粉鈉，預(yù)膠化淀粉，交聯(lián)聚維酮及其混合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的劑型，其中所述粘合劑是聚維酮，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇，明膠，樹(shù)膠及其混合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求30的劑型，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂，硬脂酰醇富馬酸鈉及其混合物。
35.單一劑量形式，包括權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的劑型。
36.多劑量形式，包括權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的劑型。
37.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自腦血管疾病的病癥的方法，所述疾病選自腦缺血，腦梗死或腦血管痙攣；腦外傷；肌痙攣；選自癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)的驚厥性疾患；低血糖；心臟停搏；窒息缺氧癥；或脊索損傷，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的劑型。
38.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自青光眼或糖尿病終末器官并發(fā)癥的病癥的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的劑型。
39.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自焦慮性障礙；心境障礙；精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；或情感分裂性精神障礙的病癥的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的劑型。
40.如權(quán)利要求39的方法，其中焦慮障礙選自驚恐發(fā)作，廣場(chǎng)恐怖癥，驚恐性障礙，特異性恐怖，社交恐怖癥，強(qiáng)制性障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急性應(yīng)激障礙，一般焦慮癥，離別焦慮障礙，或物質(zhì)引起的焦慮障礙；或心境障礙選自雙相型障礙，選自重度抑郁癥，心境惡劣障礙，或物質(zhì)-引起的心境障礙的抑郁癥，或選自重度抑郁發(fā)作，躁狂性發(fā)作，混合性發(fā)作，或輕躁狂發(fā)作的情緒發(fā)作。
41.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自亨廷頓氏病，阿耳茨海默氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，慢性癡呆，或認(rèn)知缺損的神經(jīng)變性疾病的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的劑型。
42.治療帕金森病的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的劑型。
43.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自炎性疾??；纖維肌痛；帶狀皰疹并發(fā)癥；鴉片止痛法的耐受的預(yù)防；或成癮性藥物的戒斷癥狀的病癥的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的劑型。
44.在哺乳動(dòng)物中治療疼痛的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的劑型。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，進(jìn)一步包括施用治療有效量的至少一種疼痛緩解劑。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中疼痛是神經(jīng)性疼痛；癌性疼痛；與胰腺炎或腹部，骨盆或會(huì)陰區(qū)域或有關(guān)的內(nèi)臟疼痛；與背下部或上部，脊柱，肌纖維疼痛癥，顳下頜關(guān)節(jié)或肌筋膜疼痛綜合征有關(guān)的肌肉骨骼疼痛；與骨或關(guān)節(jié)變性疾病有關(guān)的多骨疼痛；頭痛；與感染，鐮刀細(xì)胞貧血癥，自身免疫性障礙，多發(fā)性硬化，牙科處理，灼傷或炎癥有關(guān)的疼痛中的至少一種。
47.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中疼痛包括神經(jīng)性疼痛并且與糖尿病神經(jīng)病變，外周神經(jīng)病，皰疹后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，腰部或子宮頸神經(jīng)根病，纖維肌痛，舌咽神經(jīng)痛，交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良，灼性神經(jīng)痛，丘腦綜合征，神經(jīng)根撕脫，或由選自幻肢疼痛，交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良或胸廓切開(kāi)術(shù)后疼痛的損傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，癌癥，化學(xué)性損傷，毒素，營(yíng)養(yǎng)缺乏，或病毒或細(xì)菌性感染中的至少一種有關(guān)。
48.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述疼痛是細(xì)纖維神經(jīng)病變。
49.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述疼痛是大纖維神經(jīng)病變。
50.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述疼痛是外周神經(jīng)病。
51.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述疼痛是中樞神經(jīng)病。
52.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述疼痛是皰疹后神經(jīng)痛。
53.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述疼痛是手術(shù)后疼痛。
54.固體即時(shí)釋放藥物組合物，包括至少一種如權(quán)利要求1或2或權(quán)利要求11至17中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述組合物具有至少約為0.5g/cm3的堆密度。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述組合物具有至少約為0.8g/cm3的堆密度。
56.根據(jù)權(quán)利要求54或55的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述組合物是顆粒。
57.根據(jù)權(quán)利要求54至56任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括至少一種粘合劑。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述粘合劑是聚維酮。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述聚維酮以至少1.5％重量的水平存在，以所述組合物總重量計(jì)。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述聚維酮以至少2.5％重量的水平存在，以所述組合物總重量計(jì)。
61.根據(jù)權(quán)利要求54至60中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括至少一種崩解劑或填充劑。
62.根據(jù)權(quán)利要求61的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述填充劑是微晶纖維素。
63.根據(jù)權(quán)利要求61的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
64.固體藥物劑型，包括根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的劑型，其是膠囊或片劑。
66.單一劑量形式，包括根據(jù)權(quán)利要求64或65的劑型。
67.多劑量形式，包括根據(jù)權(quán)利要求64或65的劑型。
68.膠囊，包括包括根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物的顆粒。
69.片劑，包括包括根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物的顆粒。
70.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自腦血管疾病的病癥的方法，所述疾病選自腦缺血，腦梗死或腦血管痙攣；腦外傷；肌痙攣；選自癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)的驚厥性疾患；低血糖；心臟停搏；窒息缺氧癥；或脊索損傷，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物。
71.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自青光眼或糖尿病終末器官并發(fā)癥的病癥的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物。
72.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自焦慮性障礙；心境障礙；精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；或情感分裂性精神障礙的病癥的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物。
73.如權(quán)利要求72的方法，其中焦慮障礙選自驚恐發(fā)作，廣場(chǎng)恐怖癥，驚恐性障礙，特異性恐怖，社交恐怖癥，強(qiáng)制性障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急性應(yīng)激障礙，一般焦慮癥，離別焦慮障礙，或物質(zhì)引起的焦慮障礙；或心境障礙選自雙相型障礙，選自重度抑郁癥，心境惡劣障礙，或物質(zhì)-引起的心境障礙的抑郁癥，或選自重度抑郁發(fā)作，躁狂性發(fā)作，混合性發(fā)作，或輕躁狂發(fā)作的情緒發(fā)作。
74.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自亨廷頓氏病，阿耳茨海默氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，慢性癡呆，或認(rèn)知缺損的神經(jīng)變性疾病的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物。
75.治療帕金森病的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物。
76.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自炎性疾??；纖維肌痛；帶狀皰疹并發(fā)癥；鴉片止痛法的耐受的預(yù)防；或成癮性藥物的戒斷癥狀的病癥的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物。
77.在哺乳動(dòng)物中治療疼痛的方法，包括步驟給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物。
78.根據(jù)權(quán)利要求77的方法，進(jìn)一步包括施用治療有效量的至少一種疼痛緩解劑。
79.根據(jù)權(quán)利要求77的方法，其中疼痛是神經(jīng)性疼痛；癌性疼痛；與胰腺炎或腹部，骨盆或會(huì)陰區(qū)域或有關(guān)的內(nèi)臟疼痛；與背下部或上部，脊柱，肌纖維疼痛癥，顳下頜關(guān)節(jié)或肌筋膜疼痛綜合征有關(guān)的肌肉骨骼疼痛；與骨或關(guān)節(jié)變性疾病有關(guān)的多骨疼痛；頭痛；與感染，鐮刀細(xì)胞貧血癥，自身免疫性障礙，多發(fā)性硬化，牙科處理，灼傷或炎癥有關(guān)的疼痛中的至少一種。
80.根據(jù)權(quán)利要求79的方法，其中疼痛包括神經(jīng)性疼痛并且與糖尿病神經(jīng)病變，外周神經(jīng)病，皰疹后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，腰部或子宮頸神經(jīng)根病，纖維肌痛，舌咽神經(jīng)痛，交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良，灼性神經(jīng)痛，丘腦綜合征，神經(jīng)根撕脫，或由選自幻肢疼痛，交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良或胸廓切開(kāi)術(shù)后疼痛的損傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，癌癥，化學(xué)性損傷，毒素，營(yíng)養(yǎng)缺乏，或病毒或細(xì)菌性感染中的至少一種有關(guān)。
81.根據(jù)權(quán)利要求79的方法，其中所述疼痛是細(xì)纖維神經(jīng)病變。
82.根據(jù)權(quán)利要求79的方法，其中所述疼痛是大纖維神經(jīng)病變。
83.根據(jù)權(quán)利要求79的方法，其中所述疼痛是外周神經(jīng)病。
84.根據(jù)權(quán)利要求79的方法，其中所述疼痛是中樞神經(jīng)病。
85.根據(jù)權(quán)利要求79的方法，其中所述疼痛是皰疹后神經(jīng)痛。
86.根據(jù)權(quán)利要求79的方法，其中所述疼痛是手術(shù)后疼痛。
87.根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中當(dāng)給有需要的受治療者施用時(shí)所述組合物表現(xiàn)出的式(I)的化合物的血漿Cmax為約80ng/mL至約4200ng/mL。
88.根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中當(dāng)給有需要的受治療者施用時(shí)所述組合物表現(xiàn)出的式(I)的化合物的血漿Tmax為約0.5小時(shí)至約4.0小時(shí)。
89.根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中當(dāng)給有需要的受治療者施用時(shí)所述組合物表現(xiàn)出的式(I)的化合物的AUCt＝0至12小時(shí)為約250ng·h/mL至約6,000ng·h/mL。
90.根據(jù)權(quán)利要求54至63中任一項(xiàng)的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述組合物為膠囊或片劑的形式。
91.根據(jù)權(quán)利要求90的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述膠囊或片劑包括約200mg至4000mg的式(I)的化合物。
92.根據(jù)權(quán)利要求90的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述組合物為單一劑量單元或多劑量單元的形式。
93.根據(jù)權(quán)利要求92的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述單一劑量單元或多劑量單元包括約200mg的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽至4000mg的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
94.根據(jù)權(quán)利要求93的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述單一劑量單元或多劑量單元包括至少約400mg的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
95.根據(jù)權(quán)利要求93的固體即時(shí)釋放藥物組合物，其中所述單一劑量單元或多劑量單元包括至少約600mg的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
96.方法，包括步驟形成濕顆粒，其包括至少一種粘合劑；任選地至少一種填充劑；任選地至少一種崩解劑；和至少一種如權(quán)利要求1或2，或權(quán)利要求11至17中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和形成固體劑型。
97.根據(jù)權(quán)利要求96的方法，其中所述濕顆粒通過(guò)將至少一種填充劑或崩解劑與所述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽干法混合；然后用至少一種形成濕顆粒的粘合劑溶液將干混合物制粒來(lái)形成。
98.根據(jù)權(quán)利要求96的方法，其中所述粘合劑是聚維酮。
99.根據(jù)權(quán)利要求96的方法，其中所述填充劑是微晶纖維素。
100.根據(jù)權(quán)利要求96的方法，其中所述崩解劑是羧甲基纖維素鈉。
101.根據(jù)權(quán)利要求96至100中任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括步驟干燥所述濕顆粒；碾磨所述干顆粒；任選地將所述碾磨的干顆粒與一種或多種顆粒外組分混合。
102.根據(jù)權(quán)利要求96至101中任一項(xiàng)的方法，其中所述固體劑型是片劑。
103.根據(jù)權(quán)利要求96至101中任一項(xiàng)的方法，其中所述固體劑型是膠囊。
104.由權(quán)利要求96至101中任一項(xiàng)的方法制備的產(chǎn)品。
105.單一劑量單元或多劑量單元形式的即時(shí)釋放固體藥物組合物，包括[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中當(dāng)給有需要的受治療者施用時(shí)所述組合物表現(xiàn)出的式(I)的化合物的血漿Cmax為約80ng/mL至約4200ng/mL。
106.單一劑量單元或多劑量單元的形式的即時(shí)釋放固體藥物組合物，包括[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，當(dāng)給有需要的受治療者施用時(shí)所述組合物表現(xiàn)出的式(I)的化合物的AUCt＝0至12小時(shí)為約250ng·h/mL至約6,000ng·h/mL。
107.治療疼痛的方法，包括給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其量提供的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的血漿Cmax為約80ng/mL至約4200ng/mL。
108.治療疼痛的方法，包括給有需要的哺乳動(dòng)物口服施用[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其量提供的[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]磷酸的AUCt＝0至12小時(shí)為約250ng·h/mL至約6,000ng·h/mL。
全文摘要
公開(kāi)了[2－(8，9－二氧代－2，6－二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬－1(7)－烯－2－基)烷基]磷酸及其衍生物的固體藥物劑型。另外，還特別公開(kāi)了用于治療腦血管疾病，焦慮性障礙；心境障礙；精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；情感分裂性精神障礙；認(rèn)知缺損；慢性神經(jīng)變性疾病，炎性疾病；纖維肌痛；帶狀皰疹并發(fā)癥，預(yù)防對(duì)鴉片止痛法的耐受；成癮性藥物的戒斷癥狀；和疼痛的使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1893954SQ200480037340
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月15日
發(fā)明者E·J·本杰明, W·F·克勞德, M·阿什拉夫, M·伊斯拉姆, M·R·布蘭德特, G·F·特倫布萊 申請(qǐng)人:惠氏公司