專利名稱：用hdac抑制劑治療癌癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療癌癥例如間皮瘤或淋巴瘤的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及通過給予含HDAC抑制劑例如辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)的藥用組合物治療間皮瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或其它癌或腫瘤的方法。這些藥用組合物的口服制劑具有有利的藥代動力學(xué)特征例如生物利用度高，并意外地導(dǎo)致延長時間內(nèi)高活性化合物血水平。
背景技術(shù)：
在本發(fā)明中，括號內(nèi)的阿拉伯?dāng)?shù)字代表各種出版物。在本說明書的結(jié)尾可發(fā)現(xiàn)所有引用的這些出版物。這些出版物的公開內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本發(fā)明中，以便更全面地闡述本發(fā)明涉及領(lǐng)域的狀況。
癌癥是其中細胞群體發(fā)生不同程度的改變，對正常支配增殖和分化的控制機制無反應(yīng)的病癥。
間皮瘤是癌癥的罕見形式，其中在覆蓋大多數(shù)身體內(nèi)部器官的保護囊的間皮中出現(xiàn)惡性(癌性)細胞。間皮是覆蓋和保護身體大多數(shù)內(nèi)部器官的膜。它由兩層細胞組成一層直接圍繞器官；另一層形成環(huán)繞它的囊。間皮產(chǎn)生在這些層之間釋放的潤滑液，使活動器官(例如跳動心臟和舒張和收縮肺)相對鄰近的結(jié)構(gòu)容易地滑動。
按照其在身體的部位，間皮有不同的名稱。腹膜是覆蓋腹腔內(nèi)大多數(shù)器官的間皮組織。胸膜是圍繞肺和胸腔壁襯的膜。心包覆蓋和保護心臟。圍繞男性內(nèi)生殖器官的間皮組織稱為睪丸鞘膜。子宮絨膜覆蓋女性的內(nèi)部生殖器官。大多數(shù)間皮瘤病例起源于胸膜和腹膜。發(fā)生于胸膜間皮的惡性腫瘤與石棉暴露密切相關(guān)。
盡管在過去20年報道的發(fā)生率增加，間皮瘤仍是相對罕見的癌癥。在美國每年有約2,000例診斷為間皮瘤的新病例。通常，在男性中發(fā)生的間皮瘤比在女性多并且風(fēng)險隨年齡增加，但該疾病可出現(xiàn)在任何年齡的男性或女性中。
因液體在胸膜中蓄積而致的氣促和胸痛通常是胸膜間皮瘤的癥狀。腹膜間皮瘤的癥狀包括體重減輕和腹痛，因液體在腹部蓄積而膨脹。腹膜間皮瘤的其它癥狀可包括腸梗阻、血液凝結(jié)異常、貧血和發(fā)燒。如果癌癥從間皮擴散至身體的其它部分，則癥狀可包括疼痛、吞咽困難或頸或面部腫脹。
間皮瘤的預(yù)后不理想，對根治手術(shù)、現(xiàn)有的化療、放療和聯(lián)合療法反應(yīng)差。甚至當(dāng)這種擴散不能被常規(guī)試驗檢測到時，顯微檢查常見癌細胞擴散到胸壁和隔膜。
淋巴瘤是淋巴系統(tǒng)、淋巴結(jié)網(wǎng)絡(luò)、器官(包括脾、胸腺和扁桃體)和免疫系統(tǒng)部分的脈管的癌。有多種不同類型的淋巴瘤，它們可分為兩類霍奇金病(Hodgkin’s disease)(HD)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)。兩者之間的主要差別是涉及的細胞類型。
淋巴系統(tǒng)是身體免疫系統(tǒng)的一部分，協(xié)助抗感染。它是由器官例如骨髓、胸腺、脾和淋巴結(jié)(或淋巴腺)組成的復(fù)雜系統(tǒng)，它由微淋巴管網(wǎng)絡(luò)連接。在身體各處均能發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)。
淋巴細胞是在整個淋巴系統(tǒng)循環(huán)的白細胞；它們是身體免疫系統(tǒng)的主要組成。主要有兩種淋巴細胞B細胞和T細胞。大多數(shù)淋巴細胞在骨髓中開始生長。B細胞在骨髓中繼續(xù)發(fā)育，而T細胞從骨髓游走到胸腺，并在此處成熟。它們一旦成熟，B細胞和T細胞協(xié)助身體抗感染。
有20多種不同的非霍奇金淋巴瘤。彌散性大B細胞淋巴瘤是常見類型，約占所有病例40％。它是B淋巴細胞癌。彌散性B細胞淋巴瘤可從青春期至老年的任何時期產(chǎn)生。在男性比在女性中略普遍些。
非霍奇金淋巴瘤也分為兩類低級和高級。低級淋巴瘤通常生長緩慢，而高級淋巴瘤傾向于更快生長。彌散性大B細胞淋巴瘤是高級淋巴瘤，因此需要及時治療。
治療彌散性大B細胞淋巴瘤主要是化療。這種化療取決于淋巴瘤的程度和其它因素，例如年齡和一般健康狀況。通常給予治療彌散性大B細胞淋巴瘤的兩種藥物稱為多柔比星和環(huán)磷酰胺。它們通常與其它抗癌藥一起給藥。目前，最廣泛使用的組合稱為′CHOP′方案。該方案包括長春新堿、潑尼松龍、多柔比星和環(huán)磷酰胺藥物。該化療通?？山o予門診患者連續(xù)4-6個月。
另外，輸注骨髓或干細胞的大劑量化療對淋巴瘤復(fù)發(fā)的患者有效。這種治療涉及給予非常廣泛的化療和有時放療。由于副作用可能很嚴(yán)重，某些類型的移植物不能給予45-50歲以上的人，可給予足以適宜治療的最高達65歲的人其它治療方法。對于該年齡以上的人，治療強度增加嚴(yán)重副作用風(fēng)險。
當(dāng)淋巴瘤細胞包含在身體同一部分中淋巴結(jié)的一個或兩個區(qū)域中(1或2期)時，也可使用放療。除化療外，還可給予它。
已嘗試過的另一種治療是稱為利妥昔單抗的單克隆抗體。
多年來，化療治療癌癥有兩種主要策略1)通過干擾性激素的生成或外周作用阻斷依賴激素的腫瘤細胞增殖；和2)通過將它們暴露于細胞毒物質(zhì)直接殺死癌細胞，這些細胞毒物質(zhì)損傷瘤和正常細胞群。
盡管在腫瘤學(xué)領(lǐng)域有許多進展，絕大多數(shù)晚期階段實體瘤仍無法治愈。細胞毒療法用于大多數(shù)病例，但是，它經(jīng)常造成患者明顯的發(fā)病而無明顯的臨床利益。需要治療和控制晚期惡性腫瘤的毒性較小且特異性更高藥物。
癌癥化療的另一個方法是誘導(dǎo)瘤細胞終末分化(1)。有報道稱，在細胞培養(yǎng)模型中，通過將細胞暴露于多種刺激包括環(huán)AMP和維甲酸(2，3)、阿柔比星和其它蒽環(huán)霉素(4)發(fā)生分化。
有大量證據(jù)表明，瘤轉(zhuǎn)化不需要破壞癌細胞分化的潛力(1，5，6)。有許多對增殖的正常調(diào)節(jié)劑無反應(yīng)的腫瘤細胞實例，似乎在其分化程序中被阻斷，并可被誘導(dǎo)分化和停止復(fù)制。多種藥物包括一些相對簡單的極性化合物(5，7-9)、維生素D的衍生物和維甲酸(10-12)、類固醇激素(13)、生長因子(6，14)、蛋白酶(15，16)、腫瘤啟動子(17，18)和DNA或RNA合成抑制劑(4，19-24)，可誘導(dǎo)各種轉(zhuǎn)化細胞系和初期人腫瘤外殖體表達更多分化特征。
早期研究鑒定出在多種轉(zhuǎn)化細胞系中為分化的有效誘導(dǎo)劑的一系列極性化合物(8，9)。其中，最有效的誘導(dǎo)劑是雜化極性/非極性化合物N，N′-1，6-亞己基雙乙酰胺(HMBA)(9)。使用這些極性/非極性化合物誘導(dǎo)鼠科動物紅白血病細胞(MELC)經(jīng)歷紅細胞分化并抑制致癌性，證明是研究誘導(dǎo)物介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化細胞分化的有效模型(5，7-9)。HMBA誘導(dǎo)的MELC紅細胞終末分化是多步驟過程。當(dāng)HMBA加到培養(yǎng)基中的MELC(745A-DS19)后，在檢測出終末分化定型(commitment)前，有10-12小時潛伏期。定型定義為無論去除誘導(dǎo)物與否細胞表達終末分化的能力(25)。繼續(xù)暴露于HMBA時，不斷有募集細胞分化。本發(fā)明人報道，對相對低水平長春新堿耐藥的MELC細胞系明顯對HMBA誘導(dǎo)作用更敏感，可誘導(dǎo)分化而幾乎無或無潛伏期(26)。
HMBA在很多種細胞系中能誘導(dǎo)對應(yīng)于分化的表型改變(5)。在鼠科動物的紅白血病細胞系統(tǒng)(MELC)中，對該藥物誘導(dǎo)作用特性已有廣泛研究(5，25，27，28)。MELC分化誘導(dǎo)依賴時間和濃度。在體外多數(shù)株中，出現(xiàn)作用所需的最小濃度是2-3mM；在無持續(xù)藥物暴露的群體大部分(＞20％)中，誘導(dǎo)分化通常需要持續(xù)暴露的最小持續(xù)時間是約36小時。
HMBA作用的主要靶尚不得而知。有證據(jù)表明蛋白激酶C涉及誘導(dǎo)物介導(dǎo)的分化途徑(29)。體外研究提供評價HMBA作為細胞分化藥物治療人癌潛力的基礎(chǔ)(30)。已完成HMBA的幾個I期臨床試驗(31-36)。臨床試驗表明該化合物可誘導(dǎo)癌癥患者的治療反應(yīng)(35，36)。但是，這些I期臨床試驗也證實HMBA潛在的效力有限，部分由于阻礙實現(xiàn)最佳血水平的劑量相關(guān)毒性和由于需要長時間大量靜脈內(nèi)給予該藥物。
據(jù)報道，具有被非極性鍵分離的極性基團的與HMBA有關(guān)的多種化合物有活性(摩爾基礎(chǔ)上)(37)或為HMBA活性的100倍(38)。但作為一類，發(fā)現(xiàn)對稱二聚體例如HMBA和有關(guān)化合物不是最好的細胞分化藥物。
意外地發(fā)現(xiàn)，最好的化合物含有被亞甲基柔性鏈分隔的兩個極性端基，其中一個或兩個極性端基是大疏水基團。優(yōu)選極性端基不同，并且僅一個是大疏水基團。意外地發(fā)現(xiàn)，這些化合物的活性是HMBA的1000倍，是HMBA相關(guān)化合物活性的10倍。
組蛋白脫乙酰酶抑制劑例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)屬于具有誘導(dǎo)腫瘤細胞生長停止、分化和/或凋亡能力的該類藥物(39)。這些化合物靶向瘤細胞變惡性能力的內(nèi)在機制，因為它們在有效抑制動物腫瘤生長的劑量中未出現(xiàn)毒性(40)。有一些證據(jù)表明，組蛋白乙?；腿ヒ阴；峭ㄟ^其完成細胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機制(41)。據(jù)認為，這些作用通過染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變發(fā)生，通過改變組蛋白與核小體中螺旋DNA的親合力改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)。
已鑒定出5種組蛋白(稱為H1、H2A、H2B、H3和H4)。在核小體中發(fā)現(xiàn)組蛋白H2A、H2B、H3和H4，H1是位于核小體之間的連接體。除單獨存在于核小體結(jié)構(gòu)以外部分的H1外，每個核小體在其核中含其中的兩種組蛋白。據(jù)認為，當(dāng)組蛋白低乙酰化時，組蛋白與磷酸DNA骨架的親合力更大。該親合力導(dǎo)致DNA與組蛋白緊密結(jié)合，致使DNA難以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件和機器。
通過組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)兩種酶復(fù)合物之間的活性平衡發(fā)生乙酰化狀態(tài)調(diào)節(jié)。據(jù)認為，低乙酰化狀態(tài)抑制有關(guān)DNA轉(zhuǎn)錄。該低乙?；癄顟B(tài)通過包括HDAC酶在內(nèi)的大多蛋白復(fù)合物催化。尤其已證實HDACs催化除去染色質(zhì)核組蛋白上的乙?；?br> 據(jù)認為SAHA通過與酶的催化部位直接相互作用，導(dǎo)致抑制HDAC，通過X射線結(jié)晶研究證實(42)。據(jù)認為，抑制HDAC的結(jié)果不對基因組產(chǎn)生泛化作用，而是僅影響基因組的小子集(43)。使用與HDAC抑制劑一起培養(yǎng)的癌細胞系，通過DNA微排序提供的證據(jù)表明，有其產(chǎn)物被改變的固定(1-2％)基因數(shù)目。例如，用含HDAC抑制劑的培養(yǎng)基處理的細胞出現(xiàn)與依賴細胞周期蛋白的激酶抑制劑p21一致的抑制(44)。該蛋白在細胞周期停止中起重要作用。據(jù)認為，HDAC抑制劑通過使p21基因區(qū)域中組蛋白高乙?；癄顟B(tài)蔓延增加p21轉(zhuǎn)錄率，因而使該基因可與轉(zhuǎn)錄機器接觸。不受HDAC抑制劑影響表達的基因在區(qū)域相關(guān)組蛋白乙酰化中不出現(xiàn)改變(45)。
幾個實例表明，擾亂HAT或HDAC的活性涉及惡性表型發(fā)育。例如，在急性早幼粒細胞白血病中，PML和αRAR融合產(chǎn)生的癌蛋白質(zhì)似乎通過募集HDACs抑制特異性基因轉(zhuǎn)錄(46)。按這種方式瘤細胞不能完成分化，導(dǎo)致白血病細胞系過度增殖。
授予本發(fā)明某些發(fā)明人的美國專利號5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990公開可用于選擇性誘導(dǎo)瘤細胞終末分化的化合物，這些化合物有兩個被亞甲基柔性鏈或剛性苯基分隔的極性端基，其中一個或兩個極性端基是大疏水基團。此類化合物中的一些在同一分子末端還有作為第一個疏水基團的另外大疏水基團，它們還在酶測定中增加分化活性約100倍，在細胞分化測定中增加約50倍。用于本發(fā)明方法的合成化合物的方法和藥用組合物在前述專利中已完全闡述，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
除抗腫瘤藥物的生物活性之外，近來已鑒定出在前述專利中公開的化合物可用于治療或預(yù)防多種硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)的疾病和病癥，例如炎性疾病、變應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病、與疾病氧化應(yīng)激性有關(guān)的特征為細胞(cellulora)過度增殖的疾病(2003年2月15日提交的美國申請?zhí)?0/369,094。還鑒定出這些化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，例如神經(jīng)變性疾病和用于治療腦癌(參見2002年10月16日提交的美國申請?zhí)?0,273,401)。
前述專利沒有公開有效治療癌癥例如間皮瘤或淋巴瘤的HDAC抑制劑的特異性口服制劑或具體劑量和引用化合物的給藥方案。重要的是，前述專利沒有公開具有有利藥代動力學(xué)特征例如高生物利用度的口服制劑，高生物利用度產(chǎn)生長時間高活性化合物血水平。
急需發(fā)現(xiàn)這些化合物的合適劑量、給藥方案和開發(fā)制劑，優(yōu)選口服制劑，其在長時間內(nèi)產(chǎn)生穩(wěn)定、治療有效的活性化合物血水平，且其可有效治療癌癥。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療癌癥例如間皮瘤或淋巴瘤的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及通過給予藥用組合物治療間皮瘤或彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，該藥用組合物含HDAC抑制劑例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。在一些具體方面，本發(fā)明方法用于治療間皮瘤。在其它方面，本發(fā)明方法用于治療淋巴瘤例如DLBCL。
藥用組合物的口服制劑具有有利的藥代動力學(xué)特征例如高生物利用度，且意外地在延長時間內(nèi)產(chǎn)生高活性化合物血水平。本發(fā)明還提供安全的每日給予這些藥用組合物的方案，該方案容易遵循，且其在體內(nèi)產(chǎn)生治療有效量的HDAC抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明通過給予患者含有效量的本文中所述辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的藥用組合物，提供在有需要的患者中治療間皮瘤或DLBCL的方法。可按最高達800mg的總?cè)談┝拷o予SAHA，優(yōu)選口服，每日一次、兩次或三次、連續(xù)(每日)或間斷(例如3-5天/周)給藥。
口服SAHA已在I期臨床研究中安全給予患有間皮瘤或DLBCL的患者。
此外，本發(fā)明通過給予患者含有效量的本文中所述HDAC抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的藥用組合物，提供在有需要的患者中治療間皮瘤或DLBCL的方法?？砂醋罡哌_800mg的總?cè)談┝拷o予HDAC抑制劑，優(yōu)選口服，每日一次、兩次或三次、連續(xù)(即每日)或間斷(例如3-5天/周)給藥。
HDAC抑制劑和本發(fā)明方法可用于治療多種癌癥，例如淋巴瘤包括霍奇金病(HD)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一個實施方案中，HDAC抑制劑用于治療間皮瘤或包括彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的大細胞淋巴瘤。本文中定義的“大細胞淋巴瘤”是特征為異常大細胞的淋巴瘤。
適用于本發(fā)明的HDAC抑制劑包括但不限于本文中定義的異羥肟酸衍生物、短鏈脂肪酸(SCFAs)、環(huán)四肽、苯甲酰胺衍生物或親電性酮衍生物。適用于本發(fā)明方法的具體HDAC抑制劑的非限定性實例有A)選自以下的異羥肟酸衍生物間羧基肉桂酸二羥酰胺(CBHA)、曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C、水楊酰基異羥肟酸、壬二異羥肟酸(Azelaic bishydroxamic acid)(ABHA)、壬二酸-1-異羥肟酸酯-9-酰苯胺(Azelaic-1-hydroxamate-9-Anilide)(AAHA)、6-(3-氯苯基脲基)己異羥肟酸(carpoic hydroxamic acid)(3Cl-UCHA)、Oxamflatin、A-161906、Scriptaid、PXD-101、LAQ-824、CHAP、MW2796和MW2996；
B)選自以下的環(huán)四肽Trapoxin A(TPX)-環(huán)四肽(環(huán)-(L-苯丙氨?；?L-苯丙氨酰基-D-2-甲基哌啶-L-2-氨基-8-氧代-9，10-表氧癸?；?；FR901228(FK 228，酯肽)；FR225497環(huán)四肽；Apicidin環(huán)四肽[環(huán)(N-O-甲基-L-色氨?；?L-異亮氨?；?isoleucinyl)-D-2-甲基哌啶基-L-2-氨基-8-氧代癸?；?]；Apicidin Ia、Apicidin Ib、Apicidin Ic、ApicidinIIa和Apicidin IIb；CHAP、HC-毒素環(huán)四肽；WF27082環(huán)；和Chlamydocin；C)選自以下的短鏈脂肪酸(SCFA)丁酸鈉、異戊酸鹽(酯)、戊酸鹽(酯)、4-苯基丁酸鹽(酯)(4-PBA)、苯基丁酸鹽(酯)(PB)、丙酸鹽(酯)、丁酰胺、異丁酰胺、苯基乙酸鹽(酯)、3-溴丙酸鹽(酯)、三丁精、丙戊酸、丙戊酸鹽(酯)和PivanexTM。
D)選自以下的苯甲酰胺衍生物CI-994；MS-27-275(MS-275)[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺]和MS-27-275的3′-氨基衍生物；E)選自以下的親電性酮衍生物三氟甲基酮和α--酮酰胺例如N-甲基-α-酮酰胺；和F)各種HDAC抑制劑，包括天然產(chǎn)物、psammaplins和Depudecin。
具體HDAC抑制劑包括例如由以下結(jié)構(gòu)式代表的辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA) 由以下結(jié)構(gòu)式代表的Pyroxamide
由以下結(jié)構(gòu)式代表的間羧基肉桂酸二羥酰胺(CBHA) 適用于本發(fā)明方法的HDAC抑制劑的其它非限定性實例有由以下結(jié)構(gòu)代表的化合物 其中R3和R4獨立為取代或未取代的以下基團支鏈或非支鏈的烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基；環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4結(jié)合在一起形成哌啶基；R2為羥氨基；且n為5至8的整數(shù)。
由以下結(jié)構(gòu)代表的化合物 其中R為取代或未取代的苯基、哌啶、噻唑、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶，且n為4-8的整數(shù)。
由以下結(jié)構(gòu)代表的化合物 其中A為酰胺部分，R1和R2各自選自取代或未取代的芳基、芳基烷基、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；R4為氫、鹵素、苯基或環(huán)烷基部分，且n為3-10的整數(shù)。
在一個實施方案中，經(jīng)口給予例如在明膠膠囊中的含HDAC抑制劑的藥用組合物。在再一個實施方案中，藥用組合物還包含微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。
HDAC抑制劑可按總?cè)談┝拷o予，該日劑量可隨患者不同而異，且可按不同劑量方案給予。合適的劑量是口服給予的約25-4000mg/m2總?cè)談┝?，每日一次、每日兩次或每日三次，連續(xù)(每日)或間斷(例如3-5天/周)給藥。此外，可按周期給予組合物，在周期之間有停藥期(例如2-8周的治療，治療之間停藥期最高達1周)。
在一個實施方案中，按約200-600mg劑量每日一次給予組合物。在另一個實施方案中，按約200-400mg劑量每日二次給予組合物。在另一個實施方案中，按約200-400mg劑量每日二次，例如每周3天、4天或5天間斷給予組合物。在另一個實施方案中，按約100-250mg劑量每日三次給予組合物。
在一個實施方案中，日劑量是200mg，可每日一次、每日二次或每日三次給藥。在一個實施方案中，日劑量是300mg，可每日一次或每日二次給藥。在一個實施方案中，日劑量是400mg，可每日一次或每日二次給藥。
本發(fā)明還通過給予患者含有效量的HDAC抑制劑例如SAHA或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物，提供選擇性誘導(dǎo)患者中瘤細胞例如淋巴瘤細胞終末分化、細胞生長停止和/或凋亡，因而抑制所述患者中此類細胞增殖的方法。本發(fā)明中有效量的HDAC抑制劑總?cè)談┝靠勺罡哌_800mg。
本發(fā)明還通過給予患者含有效量的HDAC抑制劑例如SAHA或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物，提供抑制患者中組蛋白脫乙酰酶活性的方法。本發(fā)明中有效量的HDAC抑制劑總?cè)談┝靠勺罡哌_800mg。
本發(fā)明還通過使細胞與有效量的HDAC抑制劑例如SAHA或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物接觸，提供體外選擇性誘導(dǎo)瘤細胞例如淋巴瘤細胞終末分化、細胞生長停止和/或凋亡，因而抑制此類細胞增殖的方法。
本發(fā)明還通過組蛋白脫乙酰酶與有效量的HDAC抑制劑例如SAHA或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，提供體外抑制組蛋白脫乙酰酶活性的方法。
本發(fā)明還提供安全的每日給予含HDAC抑制劑的藥用組合物制劑的方案，該方案容易遵循和堅持。這些藥用組合物適用于口服給藥，通過選擇性誘導(dǎo)瘤細胞終末分化、細胞生長停止和/或凋亡和/或通過抑制組蛋白脫乙酰酶(HDAC)，用于治療癌癥例如間皮瘤、淋巴瘤或其它癌或腫瘤。
附圖簡述通過以下本發(fā)明優(yōu)選實施方案的更具體描述，本發(fā)明的前述和其它目的、特征和優(yōu)點將顯而易見，如附圖所舉例說明，其中相似的對照特征是指不同角度的相同部分。這些圖無需標(biāo)度，強調(diào)而非闡述本發(fā)明原理。


圖1是蛋白質(zhì)印跡圖(上部分(panel))，表示口服或靜脈內(nèi)(IV)給予SAHA后，在患者血漿中的乙?；M蛋白-4(α-AcH4)量。在2小時內(nèi)，IV輸注給予200mg SAHA?？诜o予200mg SAHA單個膠囊。在設(shè)定時間點上標(biāo)明α-AcH4的量。
下部分考馬斯藍染色。
圖2是蛋白質(zhì)印跡圖(上部分)，表示口服或靜脈內(nèi)(IV)給予SAHA后，有實體瘤的患者血漿中乙?；M蛋白-4(α-AcH4)量。按圖1IV和口服給予SAHA。在設(shè)定時間點上標(biāo)明α-AcH4的量。一式兩份顯示該實驗(圖2A和圖2B)。下部分考馬斯藍染色。
圖3是蛋白質(zhì)印跡圖(上部分)，表示在第1天和第21天口服或靜脈內(nèi)(IV)給予SAHA后，乙?；M蛋白-4(α-AcH4)(圖3A)和乙?；M蛋白-3(α-AcH3)(圖3B-E)在患者血漿中的量。按圖1IV和口服給予SAHA。在設(shè)定時間點上標(biāo)明α-AcH4或α-AcH3的量。下部分考馬斯藍染色。
圖4是蛋白質(zhì)印跡圖(上部分)，表示口服或靜脈內(nèi)(IV)給予SAHA后，有實體瘤的患者血漿中的乙?；M蛋白-3(α-AcH3)量。按圖1IV和口服給予SAHA。在設(shè)定時間點上標(biāo)明α-AcH3的量。下部分考馬斯藍染色。
圖5是蛋白質(zhì)印跡圖(上部分)，表示口服或靜脈內(nèi)(IV)給予SAHA后，患者血漿中的乙?；M蛋白-3(α-AcH3)量。在2小時內(nèi)，IV輸注給予400mg SAHA。口服給予400mg SAHA單個膠囊。在設(shè)定時間點上標(biāo)明α-AcH4的量。一式三份說明該實驗(圖5A和B)。下部分考馬斯藍染色。
圖6是蛋白質(zhì)印跡圖(上部分)，表示口服或靜脈內(nèi)(IV)給予SAHA后，有實體瘤的患者血漿中的乙酰化組蛋白-3(α-AcH3)的量。按圖5IV和口服給予SAHA。在設(shè)定時間點上標(biāo)明α-AcH3的量。下部分考馬斯藍染色。
圖7是蛋白質(zhì)印跡圖(上部分)，表示在第1天和第21天口服或靜脈內(nèi)(IV)給予SAHA后，有實體瘤的患者血漿中的乙?；M蛋白-3(α-AcH3)的量。按圖4IV和口服給予SAHA。在設(shè)定時間點上標(biāo)明α-AcH4或α-AcH3的量。一式三份說明該實驗(圖7A-C)。下部分考馬斯藍染色。
圖8是蛋白質(zhì)印跡圖(上部分)，表示口服或靜脈內(nèi)(IV)給予SAHA后，患者血漿中的乙?；M蛋白-3(α-AcH3)的量。按圖5IV和口服給予SAHA。在設(shè)定時間點上標(biāo)明α-AcH3的量。下部分考馬斯藍染色。
圖9A-C是表示給藥后在設(shè)定時間點的平均SAHA血漿濃度(ng/ml)圖。圖9A禁食第8天口服劑量(200mg和400mg)。圖9B第9天進食口服劑量(200mg和400mg)。圖9C第一天IV劑量。
圖10表示在第8、9和22天，200mg和400mg SAHA口服劑量的表觀半衰期。
圖11表示在第8、9和22天，200mg和400mg SAHA口服劑量的AUC(ng/ml/h)。
圖12表示在第8、9和22日口服給予200mg和400mg劑量后，SAHA的生物利用度。
圖13是間皮瘤患者按300mg劑量，每日兩次，每周3天，用SAHA治療6個月前(左)和后(右)的CT掃描圖。
圖14是彌散性大細胞淋巴瘤患者的CT掃描圖，治療前(A)和用SAHA 400mg劑量BID 1個月，隨后400mg QD一個月治療2個月后(B)。
圖15是彌散性大細胞淋巴瘤患者的PET掃描圖，治療前(A)和用SAHA 400mg劑量BID 1個月，隨后400mg QD一個月，治療2個月后(B)。
圖16是彌散性大細胞淋巴瘤患者的CT掃描圖，治療前(A)和用SAHA 600mg劑量QD治療1個月后(B)。
圖17是彌散性大細胞淋巴瘤患者的PET掃描圖，治療前(A)和用SAHA 200mg劑量BID治療2個月后(B)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及治療癌癥例如間皮瘤或淋巴瘤的方法。特別是，本發(fā)明涉及通過給予含HDAC抑制劑例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)的藥用組合物治療間皮瘤或彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法。在一些具體方面，本發(fā)明方法用于治療間皮瘤。在其它方面，本發(fā)明方法用于治療淋巴瘤包括DLBCL。
本發(fā)明藥用組合物的口服制劑具有有利的藥代動力學(xué)特征，例如生物利用度高，并意外地在延長時間內(nèi)產(chǎn)生高活性化合物血水平。因此，本發(fā)明還提供安全的每日給予這些藥用組合物的方案，該方案容易遵循，且其在體內(nèi)產(chǎn)生治療有效量的HDAC抑制劑。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明通過給予患者含有效量的本文中所述的HDAC抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的藥用組合物，提供在有需要的患者中治療間皮瘤或DLBCL的方法，可按最高達800mg總?cè)談┝拷o予HDAC抑制劑，優(yōu)選口服，每日一次、兩次或三次、連續(xù)(即每日)或間斷(例如3-5天/周)給藥。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑是辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。在另一個實施方案中，HDAC抑制劑是本文中所述的異羥肟酸衍生物。在另一個實施方案中，HDAC抑制劑由本文中所述的1-51中任一結(jié)構(gòu)式代表。在另一個實施方案中，HDAC抑制劑是本文中所述的苯甲酰胺衍生物。在另一個實施方案中，HDAC抑制劑是本文中所述的環(huán)四肽。在另一個實施方案中，HDAC抑制劑是本文中所述的短鏈脂肪酸(SCFA)。在另一個實施方案中，HDAC抑制劑是本文中所述的親電性酮。在另一個實施方案中，HDAC抑制劑是depudecin。在另一個實施方案中，HDAC抑制劑是天然產(chǎn)物。在另一個實施方案中，HDAC抑制劑是psammaplin。
在一個具體的實施方案中，本發(fā)明通過給予患者含有效量的本文中所述的辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的藥用組合物，提供在有需要的患者中治療間皮瘤或DLBCL的方法。可按最高達800mg總?cè)談┝拷o予SAHA，優(yōu)選口服，每日一次、兩次或三次、連續(xù)(每日)或間斷(例如3-5天/周)給藥。SAHA由以下結(jié)構(gòu)代表 在另一個具體的實施方案中，本發(fā)明涉及治療患者的間皮瘤或DLBCL的方法，該方法包括給予患者有效量的藥用組合物的步驟，該藥用組合物含本文中所述的由本文中所述式1-51的任何結(jié)構(gòu)代表的組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑的量可有效治療患者的間皮瘤或DLBCL。
與本發(fā)明有關(guān)的術(shù)語“治療”的各種語法形式是指預(yù)防(即化學(xué)預(yù)防)、治愈、逆轉(zhuǎn)、減輕、緩解、最小化、抑制或停止疾病狀態(tài)、疾病發(fā)展、疾病病原體(例如細菌或病毒)或其它異常病癥的有害作用。例如，治療可涉及緩解疾病癥狀(即不一定是全部癥狀)或減緩疾病發(fā)展。因為某些本發(fā)明方法涉及物理去除病原體，技術(shù)人員會認識到，在暴露于病原體前或同時給予本發(fā)明化合物(預(yù)防治療)和暴露于病原體后(甚至康復(fù)后)給予本發(fā)明化合物的情形中，它們同等有效。
本文中所用的癌癥治療是指部分或完全抑制、延遲或預(yù)防癌癥包括癌轉(zhuǎn)移的進程；抑制、延遲或預(yù)防包括癌轉(zhuǎn)移的癌的復(fù)發(fā)；或預(yù)防(化學(xué)預(yù)防)哺乳動物例如人的癌癥發(fā)作或發(fā)展。
本文中所用的術(shù)語“治療有效量”將包括能夠獲得需要生物反應(yīng)的任何量。在本發(fā)明中，需要的生物反應(yīng)是部分或完全抑制、延遲或預(yù)防癌癥包括癌轉(zhuǎn)移的進程；抑制、延遲或預(yù)防癌癥包括癌轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)；或預(yù)防(化學(xué)預(yù)防)哺乳動物例如人的癌癥發(fā)作或發(fā)展。
預(yù)計本發(fā)明方法將用于治療或化學(xué)預(yù)防患有癌癥的人患者。但該方法在治療其它哺乳動物的癌癥中也可能有效。
組蛋白脫乙酰酶和組蛋白脫乙酰酶抑制劑本文中使用的術(shù)語組蛋白脫乙酰酶(HDACs)是催化除去核小體核組蛋白氨基末尾上的賴氨酸殘基中的乙?；拿浮Ｒ虼?，HDACs與組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)一起調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；癄顟B(tài)。組蛋白乙?；绊懟虮磉_，且HDACs抑制劑例如基于異羥肟酸的雜化極性化合物辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)體外誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細胞生長停止、分化和/或凋亡，體內(nèi)抑制腫瘤生長。根據(jù)結(jié)構(gòu)同源性，HDACs可分為三類。第I類HDACs(HDACs 1、2、3和8)具有酵母RPD3蛋白相似性，位于細胞核內(nèi)，在與轉(zhuǎn)錄輔阻遏物相關(guān)的復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)。第II類HDACs(HDACs 4、5、6、7和9)與酵母HDAl蛋白相似，并且具有核和胞質(zhì)亞細胞定位。基于異羥肟酸的HDAC抑制劑例如SAHA抑制第I和II類HDACs。第III類HDACs形成結(jié)構(gòu)遠源類NAD依賴性酶，它們與酵母SIR2蛋白相關(guān)，不受基于異羥肟酸的HDAC抑制劑的抑制。
本文中使用的術(shù)語組蛋白脫乙酰酶抑制劑或HDAC抑制劑是體內(nèi)、體外或兩者能夠抑制組蛋白脫乙?；幕衔?。因此，HDAC抑制劑抑制至少一種組蛋白脫乙酰酶的活性。由于抑制至少一種組蛋白脫乙?；?，出現(xiàn)乙?；M蛋白增加且乙?；M蛋白蓄積是評價HDAC抑制劑活性的合適生物標(biāo)記。因此，可測定乙酰化組蛋白蓄積的方法可用于測定目的化合物的HDAC抑制活性。應(yīng)理解可抑制組蛋白脫乙酰酶活性的化合物也可與其它底物結(jié)合，并因此可抑制其它生物活性分子例如酶。還應(yīng)理解本發(fā)明化合物能抑制以上闡述的任何組蛋白脫乙酰酶或任何其它組蛋白脫乙酰酶。
例如，在接受HDAC抑制劑的患者中，可用適當(dāng)對照測定在用HDAC抑制劑處理的外周單核細胞和組織中的乙酰化組蛋白蓄積。
可用例如顯示抑制至少一種組蛋白脫乙酰酶的酶試驗體外測定具體化合物的HDAC抑制活性。另外，測定在用具體組合物處理的細胞中乙?；M蛋白的蓄積可測定化合物的HDAC抑制活性。
測定乙酰化組蛋白蓄積的方法在文獻中已熟知。參見，例如Marks，P.A.等，J.Natl.Cancer Inst.921210-1215，2000，Butler，L.M.等，Cancer Res.605165-5170(2000)；Richon，V.M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，953003-3007，1998和Yoshida，M.等，J.Biol.Chem.，26517174-17179，1990。
例如，測定HDAC抑制劑化合物活性的酶測定可進行如下。簡單地說，可通過在冰上，無底物存在下，將酶制劑與設(shè)定量的抑制劑化合物溫育約20分鐘，測定HDAC抑制劑化合物對純化的人已附加表位的(旗型)HDACl親合力的影響?？杉尤氲孜?[3H]乙酰基標(biāo)記的源自鼠紅白血病細胞的組蛋白)，可將樣品在37℃下，在總體積30μL中溫育20分鐘。然后可終止反應(yīng)，可萃取釋放出的乙酸酯，通過閃爍計數(shù)測定釋放的放射量。另一個用于測定HDAC抑制劑化合物活性的測定方法是BIOMOLResearch Laboratories，Inc.，PlymouthMeeting，PA提供的″HDAC熒光活性測定；藥物發(fā)現(xiàn)試劑盒(DrugDiscovery Kit)-AK-500″。
可如下進行體內(nèi)研究?？山o動物例如小鼠腹膜內(nèi)注射HDAC抑制劑化合物。給藥后，可在預(yù)定時間分離選擇的組織例如腦、脾、肝等。可從基本上同Yoshida等，J.Biol.Chem.26517174-17179，1990所述的組織中分離組蛋白?？稍?5％SDS-聚丙烯酰胺凝膠進行等量組蛋白(約1μg)電泳，然后可轉(zhuǎn)移至Hybond-P濾器(得自Amersham)。濾器可用3％乳阻塞，可用兔純化多克隆抗乙酰化組蛋白H4抗體(α-Ac-H4)和抗乙?；M蛋白H3抗體(α-Ac-H3)(Upstate Biotechnology，Inc.)探測。可用軛合辣根過氧化物酶的山羊抗兔抗體(1∶5000)和SuperSignal化學(xué)發(fā)光底物(Pierce)目測檢查乙?；M蛋白水平。作為組蛋白的載樣對照，可進行平行凝膠電泳，然后用考馬斯藍(CB)染色。
此外，已表明基于異羥肟酸的HDAC抑制劑上調(diào)p21WAFI基因表達。用標(biāo)準(zhǔn)方法使多種轉(zhuǎn)化細胞與HDAC抑制劑一起培養(yǎng)，2小時內(nèi)誘導(dǎo)出p21WAFI蛋白。p21WAFI基因誘導(dǎo)與在該基因的染色質(zhì)區(qū)域中乙?；M蛋白蓄積有關(guān)。因此，可認為p21WAFI誘導(dǎo)涉及由HDAC抑制劑導(dǎo)致的轉(zhuǎn)化細胞中G1細胞周期停止。
通常，HDAC抑制劑一般分為5類1)異羥肟酸衍生物；2)短鏈脂肪酸(SCFAs)；3)環(huán)四肽；4)苯甲酰胺和5)親電性酮。
因此，本發(fā)明在其廣義范圍內(nèi)包括含HDAC抑制劑和/或能抑制組蛋白脫乙酰酶的其它類化合物的組合物，HDAC抑制劑是1)異羥肟酸衍生物；2)短鏈脂肪酸(SCFAs)；3)環(huán)四肽；4)苯甲酰胺；5)親電性酮；用于抑制組蛋白脫乙酰酶，誘導(dǎo)瘤細胞終末分化、細胞生長停止和/或凋亡，和/或誘導(dǎo)腫瘤瘤細胞分化、細胞生長停止和/或凋亡。
此類HDAC抑制劑的非限定性實例列舉如下。應(yīng)理解本發(fā)明包括本文中所述HDAC抑制劑的任何鹽、晶體結(jié)構(gòu)、無定形結(jié)構(gòu)、水合物、衍生物、代謝物、立體異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和前藥。
A.異羥肟酸衍生物，例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)(Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，3003-3007(1998))；間羧基肉桂酸二羥酰胺(CBHA)(Richon等，同上)；pyroxamide；曲古抑菌素類似物例如曲古抑菌素A(TSA)和曲古抑菌素C(Koghe等1998.Biochem.Pharmacol.561359-1364)；水楊?；惲u肟酸(Andrews等，International J.Parasitology 30，761-768(2000))；辛二酰二異羥肟酸(SBHA)(美國專利號5,608,108)；壬二異羥肟酸(ABHA)(Andrews等，同上)；壬二酸-1-異羥肟酸酯-9-酰苯胺(AAHA)(Qiu等，Mol.Biol.Cell11，2069-2083(2000))；6-(3-氯苯基脲基)己異羥肟酸(3Cl-UCHA)；oxamflatin[(2E)-5-[3-[(苯磺?；?氨基苯基]-戊-2-烯-4-炔酰異羥肟酸(ynohydroxamic acid)](Kim等Oncogene，182461 2470(1999))；A-161906、Scriptaid(Su等2000Cancer Research，603137-3142)；PXD-101(Prolifix)；LAQ-824；CHAP；MW2796(Andrews等，同上)；MW2996(Andrews等，同上)；或美國專利號5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公開的任何異羥肟酸。
B.環(huán)四肽，例如trapoxin A(TPX)-環(huán)四肽(環(huán)-(L-苯丙氨?；?L-苯丙氨?；?D-(2-甲基)哌啶基-L-2-氨基-8-氧代-9，10-表氧癸?；?)(Kijima等，J Biol.Chem.268，22429-22435(1993))；FR901228(FK228，酯肽)(Nakajima等，Ex.Cell Res.241，126-133(1998))；FR225497環(huán)四肽(H.Mori等，PCT申請WO 00/08048(2000年2月17日))；apicidin環(huán)四肽[環(huán)(N-O-甲基-L-色氨?；?L-異亮氨?；?D-(2-甲基)哌啶基-L-2-氨基-8-氧代癸?；?](Darkin-Rattray等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1314313147(1996))；apicidin Ia、apicidin Ib、apicidin Ic、apicidinIIa和apicidin IIb(P.Dulski等，PCT申請WO 97/11366)；CHAP、HC-毒素環(huán)四肽(Bosch等，Plant Cell 7，1941-1950(1995))；WF27082環(huán)四肽(PCT申請WO 98/48825)；和chlamydocin(Bosch等，同上)。
C.短鏈脂肪酸(SCFA)衍生物，例如丁酸鈉(Cousens等，J.Biol.Chem.254，1716-1723(1979))；異戊酸鹽(酯)(McBain等，Biochem.Pharm.531357-1368(1997))；戊酸鹽(酯)(McBain等，同上)；4-苯基丁酸鹽(酯)(4-PBA)(Lea和Tulsyan，Anticancer Research，15，879-873(1995))；苯基丁酸鹽(酯)(PB)(Wang等，Cancer Research，59，2766-2799(1999))；丙酸鹽(酯)(McBain等，同上)；丁酰胺(Lea和Tulsyan，同上)；異丁酰胺(Lea和Tulsyan，同上)；苯基乙酸鹽(酯)(Lea和Tulsyan，同上)；3-溴丙酸鹽(酯)(Lea和Tulsyan，同上)；三丁精(Guan等，CancerResearch，60，749-755(2000))；丙戊酸、丙戊酸鹽(酯)和PivanexTM。
D.苯甲酰胺衍生物，例如CI-994；MS-275[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺](Saito等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，4592-4597(1999))；和MS-275的3′-氨基衍生物(Saito等，同上)。
E.親電性酮衍生物，例如三氟甲基酮(Frey等，Bioorganic & Med.Chem.Lett.(2002)，12，3443-3447；U.S.6,511,990)和α-酮酰胺例如N-甲基-α-酮酰胺F.其它HDAC抑制劑，例如天然產(chǎn)物、psammaplins和Depudecin(Kwon等1998.PNAS 953356-3361)。
優(yōu)選的基于異羥肟酸的HDAC抑制劑是辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、間羧基肉桂酸二羥酰胺(CBHA)和pyroxamide。SAHA表明直接結(jié)合在組蛋白脫乙酰酶的催化袋中。SAHA誘導(dǎo)培養(yǎng)基中轉(zhuǎn)化細胞細胞周期停止、分化和/或凋亡，且抑制嚙齒動物腫瘤生長。SAHA在實體瘤和血癌中有效誘導(dǎo)這些作用。SAHA表明有效抑制動物中的腫瘤生長，且對動物無毒性。SAHA誘導(dǎo)抑制腫瘤生長與乙?；M蛋白在腫瘤中蓄積有關(guān)。SAHA有效抑制致癌物(N-甲基亞硝基脲)誘導(dǎo)的大鼠中乳房瘤的發(fā)展和繼續(xù)生長。在130天的研究中，給予大鼠含SAHA的飼料。因此，SAHA是無毒、口服活性抗腫瘤藥，其作用機理涉及抑制組蛋白脫乙酰酶活性。
優(yōu)選的HDAC抑制劑是在授予某些本發(fā)明人的美國專利號5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公開的那些化合物，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中，其非限定性實例闡述如下在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式1結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R1和R2可以相同或不同；當(dāng)R1和R2相同時，各自為取代或未取代的芳基氨基、環(huán)烷基氨基、吡啶氨基、哌啶子基、9-嘌呤-6-胺或噻唑氨基；當(dāng)R1和R2不同時，R1＝R3-N-R4，其中R3和R4各自獨立，彼此相同或不同，并為氫原子、羥基、取代或未取代的支鏈或非支鏈烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4結(jié)合在一起形成哌啶基，R2為羥氨基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基，且n為約4至約8的整數(shù)。
在式1的具體實施方案中，R1和R2相同，為取代或未取代的噻唑氨基；且n為約4至約8的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式2結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R3和R4各自獨立，彼此相同或不同，并為氫原子、羥基、取代或未取代支鏈或非支鏈的烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4結(jié)合在一起形成哌啶基，R2為羥氨基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基，且n為約4至約8的整數(shù)。
在式2的一個具體實施方案中，R3和R4各自獨立，彼此相同或不同，并為氫原子、羥基、取代或未取代支鏈或非支鏈的烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4結(jié)合在一起形成哌啶基；R2為羥氨基、羥基、氨基、烷基氨基或烷氧基；n為5-7的整數(shù)；R3-N-R4和R2不同。
在式2的另一個具體實施方案中，n為6。在式2的還另一個實施方案中，R4為氫原子，R3為取代或未取代的苯基，且n為6。在式2的還另一個實施方案中，R4為氫原子，R3為取代的苯基，且n為6，其中苯基的取代基選自甲基、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨基羰基、甲基氰基、氯、氟、溴、碘、2，3-二氟基、2，4-二氟基、2，5-二氟基、3，4-二氟基、3，5-二氟基、2，6-二氟基、1，2，3-三氟基、2，3，6-三氟基、2，4，6-三氟基、3，4，5-三氟基、2，3，5，6-四氟基、2，3，4，5，6-五氟基、疊氮基、己基、叔丁基、苯基、羧基、羥基、甲氧基、苯氧基、芐氧基、苯氨基氧基、苯基氨基羰基、甲氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲氨基、二甲氨基羰基或羥氨基羰基。
在式2的另一個實施方案中，n為6，R4為氫原子，且R3為環(huán)己基。在式2的另一個實施方案中，n為6，R4為氫原子，且R3為甲氧基。在式2的另一個實施方案中，n為6，且R3和R4結(jié)合在一起形成哌啶基。在式2的另一個實施方案中，n為6，R4為氫原子，且R3為芐氧基。在式2的另一個實施方案中，R4為氫原子，且R3為γ-吡啶基。在式2的另一個實施方案中，R4為氫原子，且R3為β-吡啶基。在式2的另一個實施方案中，R4為氫原子，且R3為α-吡啶基。在式2的另一個實施方案中，n為6，且R3和R4都為甲基。在式2的另一個實施方案中，n為6，R4為甲基，且R3為苯基。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式3結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中n為5至約8的整數(shù)。
在式3的優(yōu)選實施方案中，n為6。按照該實施方案，HDAC抑制劑為SAHA(4)或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。SAHA可由以下結(jié)構(gòu)式代表 在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式5結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式6結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑(pyroxamide)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式7結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式8結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式9結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式10結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R3為氫，且R4為環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4結(jié)合在一起形成哌啶基；R2為羥氨基；且n為5至約8的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式11結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R3和R4獨立為取代或未取代的以下基團支鏈或非支鏈的烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基；環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4結(jié)合在一起形成哌啶基；R2為羥氨基；且n為5至約8的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式12結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中X和Y各自獨立，彼此相同或不同，并為羥基、氨基或羥氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；R為氫原子、羥基、基團、取代或未取代的烷基、芳基烷氧基或芳氧基；m和n各自獨立，彼此相同或不同，各自為約0至約8的整數(shù)。
在一個具體的實施方案中，HDAC抑制劑為式12化合物，其中X、Y和R各自為羥基，且m和n均為5。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式13結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中X和Y各自獨立，彼此相同或不同，并為羥基、氨基或羥氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；R1和R2各自獨立，彼此相同或不同，為氫原子、羥基、取代或未取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基；m、n和o各自獨立，彼此相同或不同，各自為約0至約8的整數(shù)。
在式13的一個具體實施方案中，X和Y各自為羥基，且R1和R2各自為甲基。在式13的另一個具體實施方案中，X和Y各自為羥基，R1和R2各自為甲基，n和o各自為6，且m為2。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式14結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中X和Y各自獨立，彼此相同或不同，為羥基、氨基或羥氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；R1和R2各自獨立，彼此相同或不同，為氫原子、羥基、取代或未取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基；m和n各自獨立，彼此相同或不同，各自為約0至約8的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式15結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中X和Y各自獨立，彼此相同或不同，為羥基、氨基或羥氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；m和n各自獨立，彼此相同或不同，各自為約0至約8的整數(shù)。
在式15的一個具體實施方案中，X和Y各自為羥基，且m和n各自為5。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式16結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中X和Y各自獨立，彼此相同或不同，為羥基、氨基或羥氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；R1和R2彼此獨立，相同或不同，并為氫原子、羥基、取代或未取代的烷基、芳基烷氧基或芳氧基；m和n各自獨立，彼此相同或不同，各自為約0至約8的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式17結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中X和Y各自獨立，彼此相同或不同，為羥基、氨基或羥氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基或芳氧基烷基氨基；且n為約0至約8的整數(shù)。
在式17的一個具體實施方案中，X和Y各自為羥氨基；R1為甲基，R2為氫原子；m和n各自為2。在式17的另一個具體實施方案中，X和Y各自為羥氨基；R1為羰基羥基氨基，R2為氫原子；m和n各自為5。在式17的另一個具體實施方案中，X和Y各自為羥氨基；R1和R2各自為氟基；m和n各自為2。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式18結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中X和Y各自獨立，彼此相同或不同，為羥基、氨基或羥氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；R1和R2各自獨立，彼此相同或不同，為氫原子、羥基、取代或未取代的烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、羰基羥基氨基或氟基；m和n各自獨立，彼此相同或不同，各自為約0至約8的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式19結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R1和R2各自獨立，彼此相同或不同，為羥基、烷氧基、氨基、羥基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基。在具體的實施方案中，HDAC抑制劑為結(jié)構(gòu)式19化合物，其中R1和R2都為羥氨基。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式20結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R1和R2各自獨立，彼此相同或不同，為羥基、烷氧基、氨基、羥基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基。在具體的實施方案中，HDAC抑制劑為結(jié)構(gòu)式20化合物，其中R1和R2都為羥氨基。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式21結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R1和R2各自獨立，彼此相同或不同，為羥基、烷氧基、氨基、羥基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基。
在具體的實施方案中，HDAC抑制劑為結(jié)構(gòu)式21化合物，其中R1和R2都為羥氨基。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式22結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R為被以下基團取代的苯氨基氰基、甲基氰基、硝基、羧基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲氨基羰基、三氟甲基、羥基氨基羰基、N-羥氨基羰基、甲氧基羰基、氯、氟、甲基、甲氧基、2，3-二氟基、2，4-二氟基、2，5-二氟基、2，6-二氟基、3，5-二氟基、2，3，6-三氟基、2，4，6-三氟基、1，2，3-三氟基、3，4，5-三氟基、2，3，4，5-四氟基或2，3，4，5，6-五氟基；且n為4-8的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式23結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑(間羧基肉桂酸二羥酰胺-CBHA)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式24結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用式25結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R為以下取代或未取代的基團苯基、哌啶、噻唑、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶，且n為約4至約8的整數(shù)。
在式25的一個具體實施方案中，R為取代的苯基。在式25的另一個具體實施方案中，R為取代的苯基，其中取代基選自甲基、氰基、硝基、硫基(thio)、三氟甲基、氨基、氨基羰基、甲基氰基、氯、氟、溴、碘、2，3-二氟基、2，4-二氟基、2，5-二氟基、3，4-二氟基、3，5-二氟基、2，6-二氟基、1，2，3-三氟基、2，3，6-三氟基、2，4，6-三氟基、3，4，5-三氟基、2，3，5，6-四氟基、2，3，4，5，6-五氟基、疊氮基、己基、叔丁基、苯基、羧基、羥基、甲氧基、苯氧基、芐氧基、苯氨基氧基、苯基氨基羰基、甲氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲氨基、二甲氨基羰基或羥氨基羰基。
在式25的另一個具體實施方案中，R為取代或未取代的2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶的基團，且n為約4至約8的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式26結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R為取代或未取代的苯基、吡啶、哌啶或噻唑基團，且n為約4至約8的整數(shù)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在式26的一個具體實施方案中，R為取代的苯基。在式26的另一個具體實施方案中，R為取代的苯基，其中取代基選自甲基、氰基、硝基、硫基、三氟甲基、氨基、氨基羰基、甲基氰基、氯、氟、溴、碘、2，3-二氟基、2，4-二氟基、2，5-二氟基、3，4-二氟基、3，5-二氟基、2，6-二氟基、1，2，3-三氟基、2，3，6-三氟基、2，4，6-三氟基、3，4，5-三氟基、2，3，5，6-四氟基、2，3，4，5，6-五氟基、疊氮基、己基、叔丁基、苯基、羧基、羥基、甲氧基、苯氧基、芐氧基、苯基氨基氧基、苯基氨基羰基、甲氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲氨基、二甲氨基羰基或羥氨基羰基。
在式26的另一個具體實施方案中，R為苯基，且n為5。在另一個實施方案中，n為5，且R為3-氯苯基。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式27結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R1和R2各自直接連接或通過連接基團連接，而且為取代或未取代的下列基團芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如芐基)、萘基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基、吡啶氨基、哌啶子基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、羥基、支鏈或非支鏈的烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基或喹啉基或異喹啉基；n為約3至約10的整數(shù)，且R3為異羥肟酸、羥氨基、羥基、氨基、烷基氨基或烷氧基的基團。連接基團例如可以為酰胺部分、O-、-S-、-NH-、NR5、-CH2-、(CH2)m-、-(CH＝CH)-、亞苯基、亞環(huán)烷基或其任何組合，其中R5為取代或未取代的C1-C5烷基。
在式27的某些實施方案中，R1為-NH-R4，其中R4為取代或未取代的下列基團芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如芐基)、萘基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基、吡啶氨基、哌啶子基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、羥基、支鏈或非支鏈的烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法使用由式28結(jié)構(gòu)代表的HDAC抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
其中R1和R2各自為取代或未取代的下列基團芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如芐基)、萘基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基、吡啶氨基、哌啶子基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、羥基、支鏈或非支鏈的烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；R3為異羥肟酸、羥氨基、羥基、氨基、烷基氨基或烷氧基的基團；R4為氫、鹵素、苯基或環(huán)烷基部分；A可以相同或不同，代表酰胺部分、O-、-S-、-NH-、NR5、-CH2-、-(CH2)m-、-(CH＝CH)-、亞苯基、亞環(huán)烷基或其任何組合，其中R5為取代或未取代的C1-C5烷基；且n和m各自為3-10的整數(shù)。
在再一個具體實施方案中，在化合物27或28范圍內(nèi)具有更特殊結(jié)構(gòu)的化合物有在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的HDAC抑制劑由式29結(jié)構(gòu)代表 其中A為酰胺部分，R1和R2各自選自取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如芐基)、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；且n為3-10的整數(shù)。
例如，式29化合物可具有結(jié)構(gòu)30或31 其中R1、R2和n具有式29的含義。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的HDAC抑制劑由式32結(jié)構(gòu)代表 其中R7選自取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如芐基)、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；n為3-10的整數(shù)，且Y選自
在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的HDAC抑制劑由式33結(jié)構(gòu)代表 其中n為3-10的整數(shù)，Y選自 且R7′選自
在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的HDAC抑制劑由式34結(jié)構(gòu)代表 芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如芐基)、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；n為3-10的整數(shù)，且R7’選自 在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的HDAC抑制劑由式35結(jié)構(gòu)代表 其中A為酰胺部分，R1和R2各自選自取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如芐基)、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；R4為氫、鹵素、苯基或環(huán)烷基部分，且n為3-10的整數(shù)。
例如，式35化合物可具有結(jié)構(gòu)36或37 其中R1、R2、R4和n具有式35的含義。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的HDAC抑制劑由式38結(jié)構(gòu)代表 其中L為選自以下的連接基團酰胺部分、O-、-S-、-NH-、NR5、-CH2-、-(CH2)m-、-(CH＝CH)-、亞苯基、亞環(huán)烷基或其任何組合，其中R5為取代或未取代的C1-C5烷基；和其中R7和R8各自獨立為取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如芐基)、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；n為3-10的整數(shù)，且m為0-10的整數(shù)。
例如，式38化合物可由式(39)結(jié)構(gòu)代表
適用于本發(fā)明方法的其它HDAC抑制劑包括以下更具體式中所示的那些抑制劑結(jié)構(gòu)(40)代表的化合物或其對映體 其中n為3-10的整數(shù)。在式40的一個具體實施方案中，n＝5。
結(jié)構(gòu)(41)代表的化合物或其對映體 其中n為3-10的整數(shù)。在式41的一個具體實施方案中，n＝5。
結(jié)構(gòu)(42)代表的化合物或其對映體 其中n為3-10的整數(shù)。在式42的一個具體實施方案中，n＝5。
結(jié)構(gòu)(43)代表的化合物或其對映體 其中n為3-10的整數(shù)。在式43的一個具體實施方案中，n＝5。
結(jié)構(gòu)(44)代表的化合物或其對映體 其中n為3-1，0的整數(shù)。在式44的一個具體實施方案中，n＝5。
結(jié)構(gòu)(45)代表的化合物或其對映體 其中n為3-10的整數(shù)。在式45的一個具體實施方案中，n＝5。
結(jié)構(gòu)(46)代表的化合物或其對映體 其中n為3-10的整數(shù)。在式46的一個具體實施方案中，n＝5。
結(jié)構(gòu)(47)代表的化合物或其對映體 其中n為3-10的整數(shù)。在式47的一個具體實施方案中，n＝5。
結(jié)構(gòu)(48)代表的化合物或其對映體 其中n為3-10的整數(shù)。在式48的一個具體實施方案中，n＝5。
結(jié)構(gòu)(49)代表的化合物或其對映體 其中n為3-10的整數(shù)。在式49的一個具體實施方案中，n＝5。
結(jié)構(gòu)(50)代表的化合物或其對映體 其中n為3-10的整數(shù)。在式50的一個具體實施方案中，n＝5。
結(jié)構(gòu)(51)代表的化合物或其對映體 其中n為3-10的整數(shù)。在式51的一個具體實施方案中，n＝5。
此類化合物和其它HDAC抑制劑的其它實例可在以下文獻中發(fā)現(xiàn)全部授予Breslow等的1994年11月29日公布的美國專利號5,369,108、1997年12月23日公布的美國專利號5,700,811、1998年6月30日公布的美國專利號5,773,474、1999年8月3日公布的美國專利號5,932,616和2003年1月28日公布的美國專利號6,511,990；全部授予Marks等的1991年10月8日公布的美國專利號5,055,608、1992年12月29日公布的美國專利號5,175,191和1997年3月4日公布的美國專利號5,608,108；和Yoshida，M.等，Bioassays 17，423-430(1995)；Saito，A.等，PNAS USA 96，4592-4597，(1999)；Furamai R.等，PNAS USA 98(1)，87-92(2001)；Komatsu，Y.等，Cancer Res.61(11)，4459-4466(2001)；Su，G.H.等，Cancer Res.60，3137-3142(2000)；Lee，B.I.等，Cancer Res.61(3)，931-934；Suzuki，T.等，J.Med.Chem.42(15)，3001-3003(1999)；2001年3月15日公布的Sloan-Kettering Institute forCancer Research and The Trustees of Columbia University的PCT申請WO 01/18171；公布的Hoffmann-La Roche的PCT申請WO02/246144；公布的Novartis的PCT申請WO 02/22577；公布的Prolifix的PCT申請WO 02/30879；公布的Methylgene，Inc.的PCT申請WO01/38322(2001年5月31日公布)、WO 01/70675(2001年9月27日公布)和WO 00/71703(2000年11月30日公布)；FujisawaPharmaceutical Co.，Ltd.的1999年10月8日公布的PCT申請WO00/21979；Beacon Laboratories，L.L.C.的1998年3月11日公布的PCT申請WO 98/40080；和Curtin M.(Current patent status of HDACinhibitors(HDAC抑制劑目前的專利狀態(tài))Expert Opin.Ther.Patents(2002)12(9)1375-1384和其中引用的參考文獻)。
可按照實驗部分描述的方法，或按照美國專利號5,369,108、5,700,811、5,932,616和6,511,990中闡述的方法(這些專利的內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中)，或按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它方法合成SAHA或任何其它HDACs。
HDAC抑制劑的具體非限定性實例在下表中提供。應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明包括與以下所代表化合物結(jié)構(gòu)相似的任何化合物，且它們能抑制組蛋白脫乙酰酶。

如本文詳述，本發(fā)明化合物用于選擇性誘導(dǎo)瘤細胞終末分化、細胞生長停止和/或凋亡，因而有助于治療患者的癌癥。
化學(xué)定義“脂族基團”為非芳族基團，僅由碳和氫組成，可任選含有一個或多個不飽和單位，例如雙鍵和/或三鍵。脂族基團可以為直鏈、支鏈或環(huán)。當(dāng)為直鏈或支鏈時，脂族基團通常含約1至約12個碳原子，更通常含約1至約6個碳原子。當(dāng)為環(huán)時，脂族基團通常含約3至約10個碳原子，更通常含約3至約7個碳原子。優(yōu)選脂族基團為C1-C12直鏈或支鏈烷基(即完全飽和脂族基團)，更優(yōu)選C1-C6直鏈或支鏈烷基。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
本文中使用的“芳族基團”(又稱為“芳基”)包括本文中定義的碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基(又稱為“雜芳基”)和稠合的多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)。
“碳環(huán)芳基”為5-14個碳原子的芳環(huán)，包括與5元或6元環(huán)烷基例如茚滿稠合的碳環(huán)芳基。碳環(huán)芳基的實例包括但不限于苯基、萘基例如1-萘基和2-萘基；蒽基例如1-蒽基、2-蒽基；菲基；芴酮基例如9-芴酮基、茚滿基等。任選碳環(huán)芳基被指定數(shù)目的下述取代基取代。
“雜環(huán)芳基”(或“雜芳基”)為5-14個環(huán)碳原子和1-4個選自O(shè)、N或S的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳環(huán)。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基例如2-吡啶基(又稱為α-吡啶基)、3-吡啶基(又稱為β-吡啶基)和4-吡啶基(又稱為γ-吡啶基)；噻吩基例如2-噻吩基和3-噻吩基；呋喃基例如2-呋喃基和3-呋喃基；嘧啶基例如2-嘧啶基和4-嘧啶基；咪唑基例如2-咪唑基；吡喃基例如2-吡喃基和3-吡喃基；吡唑基例如4-吡唑基和5-吡唑基；噻唑基例如2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；噻二唑基；異噻唑基；唑基例如2-唑基、4-唑基和5-唑基；異唑基；吡咯基；噠嗪基；吡嗪基等?？扇芜x以上定義的雜環(huán)芳基(或雜芳基)被指定數(shù)目的下述芳基的取代基取代。
“稠合多環(huán)芳族”環(huán)系統(tǒng)為與一個或多個其它雜芳基或非芳族雜環(huán)稠合的碳環(huán)芳基或雜芳基。實例包括喹啉基和異喹啉基，例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基、1-異喹啉基、3-喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基和8-異喹啉基；苯并呋喃基例如2-苯并呋喃基和3-苯并呋喃基；二苯并呋喃基，例如2，3-二氫苯并呋喃基；二苯并噻吩基；苯并噻吩基，例如2-苯并噻吩基和3-苯并噻吩基；吲哚基，例如2-吲哚基和3-吲哚基；苯并噻唑基例如2-苯并噻唑基；苯并唑基例如2-苯并唑基；苯并咪唑基例如2-苯并咪唑基；異吲哚基例如1-異吲哚基和3-異吲哚基；苯并三唑基；嘌呤基；硫茚基等?？扇芜x稠合的多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)被指定數(shù)目的本文中所述的取代基取代。
“芳烷基”(芳基烷基)為被芳基優(yōu)選苯基取代的烷基。優(yōu)選的芳烷基為芐基。本文描述了合適的芳基和合適的烷基。本文描述了芳烷基的合適取代基。
“芳氧基”為通過氧與化合物連接的芳基(例如苯氧基)。
本文中使用的“烷氧基”(烷基氧基)為通過氧原子與化合物連接的直鏈或支鏈C1-C12烷基或環(huán)狀C3-C12烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“芳基烷氧基”(芳基烷基氧基)為通過芳基烷基的烷基部分上的氧與化合物連接的芳基烷基(例如苯基甲氧基)。
本文中使用的“芳基氨基”為通過氮與化合物連接的芳基。
本文中使用的“芳基烷基氨基”為通過芳基烷基的烷基部分上的氮與化合物連接的芳基烷基。
本文中使用的許多部分或基團被稱為“取代或未取代”。當(dāng)部分被稱為取代時，它表示本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的該部分可被取代的任何部分可被取代。例如，可取代的基團可以為被不為氫的基團(即取代基)置換的氫原子。可存在多個取代基。當(dāng)存在多個取代基時，取代基可以相同或不同，可在任何可取代的位置發(fā)生取代。在本領(lǐng)域中熟知此類取代方式。為例證目的(無意限定本發(fā)明范圍)，為取代基的某些基團實例有烷基(其也可被一個或多個取代基取代，例如CF3)、烷氧基(其可被取代，例如OCF3)、鹵素或鹵基(F、Cl、Br、I)、羥基、硝基、氧代基、-CN、-COH、-COOH、氨基、疊氮基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可被取代)、酯基(-C(O)-OR，其中R可以為例如烷基、芳基等基團，其可被取代)、芳基(最優(yōu)選苯基，它可被取代)、芳基烷基(它可被取代)和芳氧基。
立體化學(xué)許多有機化合物存在具有使平面偏振光的平面旋轉(zhuǎn)能力的旋光形式。在描述旋光性化合物時，用前綴D和L或R和S表示關(guān)于其手性中心的分子絕對構(gòu)型。用前綴d和l或(+)和(-)代表化合物使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，用(-)或表示該化合物是左旋的。具有前綴(+)或d的化合物是右旋的。對于確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除它們是彼此的非疊加鏡像之外，被稱作立體異構(gòu)體的這些化合物是相同的。
一種特殊的立體異構(gòu)體又可稱為對映體，此類異構(gòu)體的混合物通常稱為對映體混合物。50∶50的對映體混合物稱為外消旋混合物。本文中所述的多種化合物可具有一個或多個手性中心，因此可存在不同的對映體。如果需要可用星號(*)表示手性碳。當(dāng)在本發(fā)明式中，手性碳的鍵繪成直線時，應(yīng)理解為手性碳的(R)和(S)兩種構(gòu)型，因此該式包括對映體及其混合物兩者。與本領(lǐng)域用法相同，當(dāng)需要指定手性碳的絕對構(gòu)型時，可將手性碳的一個鍵繪成楔形(與平面以上的原子連接)，且另一個可繪成虛線或短平行線的楔形(與平面以下的原子連接)。可用Cahn-Inglod-Prelog系統(tǒng)表示手性碳的(R)或(S)構(gòu)型。
當(dāng)本發(fā)明的HDAC抑制劑含有一個手性中心時，這些化合物存在兩種對映體形式，且本發(fā)明包括對映體和對映體的混合物兩者，例如稱為外消旋混合物的特殊的50∶50混合物。可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如通過形成可分離的非對映體鹽；例如通過結(jié)晶(參見CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric SaltFormation by David Kozma(CRC Press，2001))；形成可分離的非對映體衍生物或絡(luò)合物，例如通過結(jié)晶、氣相-液相或液相色譜；使一種對映體與對映體特異性試劑選擇性反應(yīng)例如酶促酯化；或在手性環(huán)境中進行氣相-液相或液相色譜，例如在手性載體例如鍵合手性配體的硅膠上，或在手性溶劑存在下，拆分這些對映體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，當(dāng)通過上述分離方法之一將需要的對映體轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)實體時，需要進一步釋出需要對映體的步驟?；蛘?，可用旋光性試劑、底物、催化劑或溶劑，通過不對稱合成或通過不對稱轉(zhuǎn)化，將一種對映體轉(zhuǎn)化為另一種對映體，合成具體的對映體。
本發(fā)明化合物手性碳的具體絕對構(gòu)型的符號應(yīng)理解為表示該化合物的指定對映體形式為對映體過量(ee)，或換言之基本上不含另一種對映體。例如，″S″形式化合物中基本上不含″R″形式化合物，因此是″S″形式對映體過量。相反，″R″形式化合物中基本上不含″S″形式化合物，因此是″R″形式對映體過量。本文中使用的對映體過量是某種對映體存在大于50％。例如，對映體過量可為約60％或更多，例如約70％或更多，例如約80％或更多，例如約90％或更多。在具體的實施方案中，當(dāng)指明絕對構(gòu)型時，所述化合物的對映體過量至少約90％。在更具體的實施方案中，化合物的對映體過量至少約95％，例如至少約97.5％，例如至少99％對映體過量。
當(dāng)本發(fā)明化合物有兩個或多個手性碳時，它可具有大于兩個的旋光異構(gòu)體，且存在非對映體。例如，當(dāng)有兩個手性碳時，化合物可具有最高達4個旋光異構(gòu)體和兩對對映體((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。對映體對(例如(S，S)/(R，R))互為鏡像立體異構(gòu)體。不為鏡像的立體異構(gòu)體(例如(S，S)和(R，S))是非對映體。非對映體對可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如色譜或結(jié)晶分離，且每對中的各對映體可按上述方法分離。本發(fā)明包括此類化合物的每個非對映體及其混合物。
除本文另有明確規(guī)定外，本文中使用的表達形式和定冠詞“該”包括單數(shù)和復(fù)數(shù)指示物。因此，例如“活性藥物”或“藥理活性藥物”包括一個活性藥物和組合的兩個或多個不同的活性藥物，“載體”包括兩種或多種載體的混合物和一種載體等。
本發(fā)明還包括本文公開的HDAC抑制劑的前藥。可用熟知的藥物學(xué)技術(shù)制備此類化合物的任何前藥。
除以上列舉的化合物外，本發(fā)明還包括此類化合物的同系物和類似物的用途。在本文中，同系物是具有基本上與上述化合物結(jié)構(gòu)相似的分子，類似物是具有基本上生物相似性的分子，而無論結(jié)構(gòu)是否相似。
本發(fā)明還包括藥用組合物，該藥用組合物含HDAC抑制劑的藥學(xué)上可接受的有機和無機酸鹽，例如可以是鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸等酸加成鹽。還可通過用無機堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵和有機堿如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等處理，制備藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還包括含HDAC抑制劑水合物的藥用組合物。術(shù)語″水合物″包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
本發(fā)明還包括含任何固體或液體物理形式的SAHA或任何其它HDAC抑制劑的藥用組合物。例如，HDAC抑制劑可以是晶形、無定形并具有任何粒度。HDAC抑制劑顆?？晌⒎刍蚩沙蓤F，可以是粒狀顆粒、粉末、油或油性懸浮液或固體或液體物理形式的任何其它形式。
HDAC抑制劑的治療用途1.治療癌癥如本文證明，本發(fā)明HDAC抑制劑可用于治療癌癥。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療有治療需要患者的癌癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的本文中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑。
術(shù)語“癌癥”是指由瘤細胞增殖造成的任何癌癥，例如實體瘤、瘤、癌、肉瘤、白血病、間皮瘤、淋巴瘤等。例如，癌癥包括但不限于間皮瘤例如胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤和良性纖維性間皮瘤；白血病，包括急性白血病和慢性白血病，例如急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性非淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和毛細胞白血??；淋巴瘤，例如皮膚T-細胞淋巴瘤(CTCL)、非皮膚周圍T-細胞淋巴瘤、與人嗜T淋巴細胞病毒(HTLV)有關(guān)的淋巴瘤如成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤；兒童實體瘤例如腦瘤、成神經(jīng)細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、維爾姆斯瘤、骨瘤和軟組織肉瘤、成人普通實體瘤例如頭和頸癌(例如口、喉和食管癌)、泌尿生殖癌(例如前列腺、膀胱、腎、子宮、卵巢、睪丸、直腸和結(jié)腸癌)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮膚癌、胃癌、腦瘤、肝癌和甲狀腺癌。
2.治療間皮癌和淋巴瘤如本文證明，HDAC抑制劑用于治療間皮瘤和各種形式的淋巴瘤包括彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
有各種類型的間皮瘤。胸膜和腹膜(惡性)間皮瘤涉及與石棉暴露有關(guān)的間皮組織瘤。在組織學(xué)上，這些腫瘤由上皮樣、肉瘤樣或纖維性或混和細胞類型(又稱為雙相類型)組成。良性纖維性間皮瘤是罕見的胸膜實體瘤，它產(chǎn)生胸痛、呼吸困難、發(fā)燒和肥大性骨關(guān)節(jié)病。
用于間皮瘤的一種分期系統(tǒng)是Butchart系統(tǒng)。該系統(tǒng)主要根據(jù)原發(fā)性惡性腫瘤集中程度將間皮瘤分為I至IV期。
International Mesothelioma Interest Group新近開發(fā)出另一種分期系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中，有關(guān)腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移的信息合并到稱為分期(stage grouping)的階段中。
有多種不同類型的淋巴瘤，可將它們分為兩類霍奇金病(HD)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。兩類之間的主要區(qū)別是涉及的細胞類型。
有兩種主要的淋巴細胞B細胞和T細胞。多數(shù)淋巴細胞在骨髓中開始生長。B細胞在骨髓中繼續(xù)發(fā)育，而T細胞從骨髓進入胸腺并在這里成熟。它們一旦成熟，B細胞和T細胞協(xié)助身體抗感染。
有20多種不同的非霍奇金淋巴瘤。彌散性大B細胞淋巴瘤是普通類型，約占所有病例40％。它是B淋巴細胞癌。彌散B細胞淋巴瘤可在青春期至老年的任何時間內(nèi)發(fā)生。在男性比在女性中發(fā)生略微多些。大細胞淋巴瘤是特征為異常大細胞的淋巴瘤。
霍奇金病和NHL均歸在同一類的各期中。HIV陽性人群中的多數(shù)淋巴瘤涉及相對于T-細胞的B-細胞。
淋巴瘤期非常重要，可幫助測定預(yù)后和療程。四期是
在霍奇金病中，各期進一步分類如下
評級為了實用，還將非霍奇金淋巴瘤分為二類低級和高級。低級淋巴瘤通常緩慢生長，高級淋巴瘤傾向于更快生長。彌散性大B細胞淋巴瘤是高級淋巴瘤。
按本文中預(yù)期，本發(fā)明HDAC抑制劑用于治療所有期的間皮瘤和淋巴瘤，即以上I、II、III和IV期和HD的A、B和E期。此外，HDAC抑制劑用于治療低級和高級淋巴瘤。
按本文中預(yù)期，本發(fā)明HIAC抑制劑尤其用于治療間皮瘤和彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
3.HDAC抑制劑的其它用途HDAC抑制劑有效治療較寬范圍的特征為瘤細胞增殖的疾病，例如上文中所述的任一癌癥。但是，HDAC抑制劑的治療用途不限于治療癌癥。已發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑可用于很多種疾病。
例如，發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑尤其是SAHA用于治療各種急性和慢性炎性疾病、自身免疫疾病、變應(yīng)性疾病、與氧化應(yīng)激性有關(guān)的疾病和特征為細胞過度增殖的疾病。非限定性實例有關(guān)節(jié)炎癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和銀屑病性關(guān)節(jié)炎；炎性腸病例如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎；脊錐關(guān)節(jié)病；硬皮??；銀屑病(包括T細胞介導(dǎo)的銀屑病)和炎性皮膚病例如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎(例如壞死性、皮膚和過敏性脈管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；伴有皮膚或器官白細胞浸潤的癌癥、局部缺血性損傷包括腦缺血(例如創(chuàng)傷所致腦損傷、癲癇、出血或中風(fēng)，其中每種情形可導(dǎo)致神經(jīng)變性)；HIV、心力衰竭；慢性、急性或惡性肝病、自身免疫性甲狀腺炎；全身性紅斑狼瘡、斯耶格倫(Sjorgren's)綜合征、肺病(例如ARDS)；急性胰腺炎；肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)；早老性癡呆；惡病質(zhì)/厭食癥；哮喘；動脈粥樣硬化；慢性疲勞綜合征、發(fā)燒；糖尿病(例如胰島素糖尿病或青少年糖尿病)；腎小球腎炎；移植物對宿主排斥(例如在移植手術(shù)中)；出血性休克；痛覺過敏；炎性腸??；多發(fā)性硬化癥；肌病(例如肌蛋白代謝，尤其在膿毒癥中)；骨質(zhì)疏松癥；帕金森病；疼痛；早產(chǎn)；銀屑??；再灌注損傷；細胞因子引起的毒性(例如膿毒性休克、內(nèi)毒性休克)；放療所致副作用、顳的下頜骨關(guān)節(jié)病、腫瘤轉(zhuǎn)移；或勞損、扭傷、軟骨損傷、創(chuàng)傷例如灼傷、矯形手術(shù)、感染或其它疾病過程導(dǎo)致的炎癥。變應(yīng)性疾病和病癥包括但不限于呼吸變應(yīng)性疾病例如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性肺病、過敏性肺炎、嗜酸性肺炎(例如呂弗勒(Loeffler’s)綜合征、慢性嗜酸性肺炎)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、間質(zhì)性肺病(ILD)(例如特發(fā)性肺纖維變性或與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎、全身性硬化癥、斯耶格倫綜合征、多肌炎或皮肌炎有關(guān)的ILD)；全身性過敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)、藥物過敏(例如對青霉素、頭孢菌素類)、昆蟲叮咬過敏等。
例如，發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑尤其是SAHA可用于治療各種神經(jīng)變性疾病，其非窮盡性列舉如下I.特征在于無其它顯著神經(jīng)病學(xué)體征的進行性癡呆的病癥，例如早老性癡呆；阿爾茨海默病型老年性癡呆和皮克(Pick’s)病(腦葉萎縮)。
II.合并進行性癡呆與其它明顯神經(jīng)異常的綜合征，例如A)主要在成人中出現(xiàn)的綜合征(例如亨廷頓舞蹈病、合并癡呆與運動失調(diào)和/或帕金森病、進行性核上麻痹(Steel-Richardson-Olszewski)、彌散性雷維小體病和皮質(zhì)齒狀核(corticodentatonigral)變性表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮)；和B)主要出現(xiàn)在兒童或青年成人中的綜合征(例如哈-施(Hallervorden-Spatz)病和進行性家族性肌陣攣性癲癇)。
III.體態(tài)和運動逐漸發(fā)展異常的綜合征，例如震顫性麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、進行性核上麻痹、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)性痙攣；畸形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其它運動障礙、家族性震顫和圖雷特(Gilles de la Tourette)綜合征。
IV.進行性運動失調(diào)的綜合征，例如小腦退化(例如小腦皮質(zhì)變性和橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA))；和脊髓小腦退化(弗里德賴希(Friedreich’s)共濟失調(diào)及有關(guān)病癥)。
V.中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭綜合征(夏-德雷格(Shy-Drager)綜合征)。
VI.無感覺改變的肌無力和消瘦的綜合征(運動神經(jīng)元疾病例如肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮(例如嬰兒脊髓性肌萎縮(Werdnig-Hoffman)、青少年脊髓性肌萎縮(Wohlfart-Kugelberg-Welander)和其它形式的家族性脊髓性肌萎縮)、原發(fā)性側(cè)索硬化和遺傳性痙攣性截癱。
VII.合并有感覺改變的肌無力和消瘦的綜合征(進行性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多神經(jīng)病)，例如腓肌型肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth)、肥大間質(zhì)性多神經(jīng)病(Dejerine-Sottas)和各種形式的慢性進行性神經(jīng)病。
VIII.進行性視覺缺失的綜合征，例如視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)和遺傳性視神經(jīng)萎縮(勒伯爾(Leber’s)病)。
聯(lián)合治療本發(fā)明方法還可包括初始給予患者抗腫瘤藥以使患者的瘤細胞對抗腫瘤藥耐藥，然后給予有效量的本發(fā)明任何組合物，有效選擇性誘導(dǎo)此類細胞終末分化、細胞生長停止和/或凋亡，或治療癌癥或提供化學(xué)預(yù)防。
抗腫瘤藥可以是大量化療藥物例如以下藥物的一種烷化劑、抗代謝藥、激素藥、抗生素、秋水仙堿、長春花生物堿、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、亞硝基脲或達卡巴嗪。合適的藥物是那些促進微管蛋白去極化的藥物。優(yōu)選抗腫瘤藥是秋水仙堿或長春花生物堿；尤其優(yōu)選長春堿和長春新堿。在抗腫瘤藥物是長春新堿的實施方案中，優(yōu)選處理細胞以便它們對約5mg/ml濃度長春新堿耐藥。可通過使細胞與藥物接觸至少3-5天完成使細胞對抗腫瘤藥耐藥的處理。按前述使得到的細胞與以上任何化合物接觸。除以上化療藥物外，化合物還可與放療一起給予。
劑量和劑量方案使用HDAC抑制劑的劑量方案可根據(jù)多種因素選擇，包括種類、物種、年齡、體重、性別和所治療癌癥類型；所治療癌癥的嚴(yán)重程度(即期)；給藥途徑；患者的腎和肝功能；和使用的具體化合物或其鹽。普通醫(yī)師或獸醫(yī)可容易確定和處方治療例如預(yù)防、抑制(完全或部分)或使該疾病發(fā)展停止所需有效量的藥物。
合適的劑量是約25-4000mg/m2的總?cè)談┝?，口服，每日一次、每日兩次或每日三次，連續(xù)(每日)或間斷(例如3-5天/周)給藥。例如，可按最高達800mg總?cè)談┝拷o予SAHA或任何一種HDAC抑制劑。可一日一次(QD)給予HDAC抑制劑，或分為多個日劑量，例如一日兩次(BID)和一日三次(TID)?？砂醋罡哌_800mg例如150mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg總?cè)談┝拷o予HDAC抑制劑，該總?cè)談┝靠砂匆蝗找淮位蚩煞譃樯鲜龆鄠€日劑量給予。優(yōu)選口服給藥。
在一個實施方案中，按約200-600mg劑量每日一次給予組合物。在另一個實施方案中，按約200-400mg劑量每日二次給予組合物。在另一個實施方案中，按約200-400mg劑量每日二次間斷例如每周3、4或5天給予組合物。在另一個實施方案中，按約100-250mg劑量每日三次給予組合物。
在一個實施方案中，日劑量是200mg，可按每日一次、每日二次或每日三次給予。在一個實施方案中，日劑量是300mg，可按每日一次、每日二次或每日三次給予。在一個實施方案中，日劑量是400mg，可按每日一次或每日二次給予。在一個實施方案中，日劑量是150mg，可按每日二次或每日三次給予。
此外，可連續(xù)即每日或間斷給藥。本文中使用的術(shù)語“間斷”表示在固定或不固定間隔停止和開始。例如，可每周1-6天間斷給予HDAC抑制劑，或它可表示按周期給藥(例如連續(xù)2-8周每日給藥，然后停藥期最高達1周)或它可表示隔日給藥。
可按25-4000mg/m2總?cè)談┝拷o予患者SAHA或任何HDAC抑制劑。
目前優(yōu)選的治療方案包括連續(xù)每日一次、兩次或三次給予總?cè)談┝考s200mg至約600mg。
另一個目前優(yōu)選的治療方案包括每周3-5日，每日一次、兩次或三次間斷給予總?cè)談┝考s200mg至約600mg。
在一個具體的實施方案中，按400mg劑量每日一次，或200mg劑量每日兩次連續(xù)給予HDAC抑制劑。
在另一個具體的實施方案中，按400mg劑量，每日一次，或按200mg劑量每日兩次，每周三天間斷給予HDAC抑制劑。
在另一個具體的實施方案中，按400mg劑量，每日一次，或按200mg劑量每日兩次，每周四天間斷給予HDAC抑制劑。
在另一個具體的實施方案中，按400mg劑量，每日一次，或按200mg劑量每日兩次，每周五天間斷給予HDAC抑制劑。
在一個具體的實施方案中，按600mg劑量每日一次、按300mg劑量每日兩次或按200mg劑量每日三次，連續(xù)給予HDAC抑制劑。
在另一個具體的實施方案中，按600mg劑量每日一次，按300mg劑量每日兩次或按200mg劑量每日三次，每周三天間斷給予HDAC抑制劑。
在另一個具體的實施方案中，按600mg劑量每日一次、按300mg劑量每日兩次或按200mg劑量每日三次，每周四天間斷給予HDAC抑制劑。
在另一個具體的實施方案中，按600mg劑量每日一次、按300mg劑量每日兩次或按200mg劑量每日三次，每周五天間斷給予HDAC抑制劑。
此外，可按照上述任何方案，連續(xù)幾周給予HDAC抑制劑，隨后進入停藥期。例如，可按照上述任一方案，給予HDAC抑制劑2-8周，隨后進入一周停藥期，或一周3-5天，每日兩次給予300mg劑量。在另一個具體的實施方案中，連續(xù)兩周，每日三次給予HDAC抑制劑，隨后停藥一周。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本文中描述的各種劑量和給藥方案僅描述具體的實施方案，并不限定本發(fā)明的廣義范圍，這是顯而易見的。劑量和給藥方案的任何置換、變化和組合均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明提供這些制劑的安全日給藥方案，該方案容易遵循和堅持。因此，本發(fā)明制劑用于選擇性誘導(dǎo)瘤細胞終末分化、細胞生長停止和/或凋亡，因而幫助治療患者腫瘤。
藥用組合物可將本發(fā)明化合物及其衍生物、片斷、類似物、同系物、藥學(xué)上可接受的鹽或水合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑一起組合成適用于口服給藥的藥用組合物。此類組合物通常含治療有效量的任何以上化合物和藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選有效量是有效選擇性誘導(dǎo)合適瘤細胞終末分化并小于導(dǎo)致患者中毒的量。
可將本發(fā)明組合物配制成適用于口服給藥的任何單位劑型(液體或固體)，例如微丸、片劑、包衣片劑、膠囊、明膠膠囊、溶液、混懸液或分散體的形式。在目前優(yōu)選的實施方案中，組合物為明膠膠囊形式。
常用作載體或稀釋劑的任何惰性賦形劑，例如膠、淀粉、糖、纖維素物質(zhì)、丙烯酸酯或其混合物可用于本發(fā)明制劑。優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素。組合物還可含崩解劑(如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和潤滑劑(如硬脂酸鎂)，此外，可含一種或多種選自以下的添加劑粘合劑、緩沖劑、蛋白酶抑制劑、表面活性劑、增溶劑、增塑劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、增粘劑、甜味劑、成膜劑或其任何組合。此外，本發(fā)明組合物可以是控制釋放形式或即釋制劑。
一個實施方案是用于口服給藥的藥用組合物，該組合物含HDAC抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。另一個實施方案具有SAHA為HDAC抑制劑。另一個實施方案含50-70％(重量)HDAC抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物、20-40％(重量)微晶纖維素、5-15％(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和0.1-5％(重量)硬脂酸鎂。另一個實施方案含約50-200mgHDAC抑制劑。
在一個實施方案中，口服給予藥用組合物，因此配制成適用于口服給藥的形式，即固體或液體制劑。合適的固體口服制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、微丸等。合適的口服液體制劑包括溶液劑、混懸劑、分散體、乳劑、油等。在本發(fā)明的一個實施方案中，組合物配制成膠囊劑。按該實施方案，本發(fā)明組合物除含HDAC抑制劑活性化合物和惰性載體或稀釋劑外，還含硬明膠膠囊。
本文中使用的“藥學(xué)上可接受的載體”將包括與給予藥物配伍的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣劑、抗細菌和抗真菌劑、等滲劑和延遲吸收劑等，例如無菌無熱原水。合適的載體在本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)參考教材最新版Remington′s Pharmaceutical Sciences中有描述，其通過引用結(jié)合到本文中。優(yōu)選的此類載體或稀釋劑的實例包括但不限于水、鹽水、finger′s溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。還可使用脂質(zhì)體和非水溶媒例如不揮發(fā)油。本領(lǐng)域中熟知用于藥物活性物質(zhì)的此類介質(zhì)和試劑的用途。除與活性化合物不配伍的任何常規(guī)介質(zhì)或試劑外，其在組合物中的用途可以預(yù)期。也可將輔助活性化合物加入組合物中。
固體載體/稀釋劑包括但不限于膠、淀粉(例如玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纖維素物質(zhì)(例如微晶纖維素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸碳、氧化鎂、滑石粉或其混合物。
對于液體制劑，藥學(xué)上可接受的載體可以是水或非水溶液、混懸液、乳液或油。非水溶劑的實例有丙二醇、聚乙二醇和注射有機酯例如油酸乙酯。水性載體包括水、醇/水溶液、乳液或混懸液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。油的實例有石油、動物、植物或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油和魚肝油。溶液或混懸液還可包括以下組分無菌稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗細菌劑例如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩沖劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和調(diào)節(jié)張度的試劑例如氯化鈉或葡萄糖?？捎盟峄驂A例如鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH。
此外，組合物還可含粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾膠、淀粉羥乙酸鈉、羧甲基淀粉鈉(Primogel))，各種pH和離子強度的緩沖劑(例如tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、阻止表面吸附的添加劑例如白蛋白和明膠、清潔劑(例如吐溫20、吐溫80、泊洛沙姆F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)、滲透促進劑、增溶劑(例如甘油、聚乙二醇)、助流劑(例如膠體二氧化硅)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基苯甲醚)、穩(wěn)定劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、增粘劑(例如卡波姆、膠體二氧化硅、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(例如蔗糖、阿司帕坦、檸檬酸)、矯味劑(例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味香精)、防腐劑(例如硫柳汞、苯甲醇、尼泊金酯)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉)、助流劑(例如膠體二氧化硅)、增塑劑(例如酞酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯)、乳化劑(例如卡波姆、羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉)、聚合物包衣劑(例如泊洛沙姆或其乙二胺衍生物(poloxamines))、包衣劑和成膜劑(例如乙基纖維素、丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯)和/或助劑。
在一個實施方案中，使活性化合物和防止化合物在體內(nèi)快速消除的載體一起制備，例如控釋制劑包括植入物和微囊釋藥系統(tǒng)?？墒褂蒙锝到狻⑸锵嗳菥酆衔?，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。制備此類制劑的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。也可從Alza Corporation和NovaPharmaceuticals，Inc購買原料。也可用脂質(zhì)體混懸液(包括用病毒抗原的單克隆抗體靶向感染細胞的脂質(zhì)體)作藥學(xué)上可接受的載體。這些可按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如按美國專利號4,522,811中所述方法制備。
配制便于給藥和劑量均勻的劑量單位形式的口服組合物尤其最好。本文中所用的劑量單位形式是指適用于患者治療的單位劑量的物理不連續(xù)單位；每單位含預(yù)計產(chǎn)生需要療效的預(yù)定量活性化合物和組合應(yīng)用的需要藥用載體。本發(fā)明劑量單位形式的規(guī)格由活性化合物的獨特特征、欲達到的具體療效和用于治療個體的組合此類活性化合物技術(shù)的內(nèi)在限定所決定并直接取決于這些因素。
可將藥用組合物和用藥說明書一起包括在容器、包裝或分配器中。
可在幾天至幾年期間連續(xù)重復(fù)每日給藥?？稍谝恢苤粱颊邏勖趦?nèi)持續(xù)口服治療。優(yōu)選給藥連續(xù)進行5日后評價患者，以決定是否需要進一步給藥。給藥可以是連續(xù)或間斷形式，即連續(xù)多日治療，隨后進入停藥期。
在治療的第一日，可靜脈內(nèi)給予本發(fā)明化合物，第二日和隨后的所有連續(xù)日口服給藥。
可給予本發(fā)明化合物用于預(yù)防疾病發(fā)展或使腫瘤生長停止的目的。
在本領(lǐng)域中容易理解含活性成分的藥用組合物的制備，例如通過混合、制?；蚱瑒┬纬煞椒??；钚灾委煶煞滞ǔＥc藥學(xué)上可接受和與活性成分配伍的賦形劑混合。用于口服給藥的活性藥物與通常用于該目的的添加劑例如溶媒、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，通過常用方法轉(zhuǎn)化為合適的給藥形式，例如以上詳述的片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊劑；水、醇或油溶液等。
給予患者的化合物量小于患者中毒量。在某些實施方案中，給予患者的化合物量小于導(dǎo)致患者血漿中化合物濃度等于或超過該化合物毒性水平的量。優(yōu)選，使患者血漿中化合物的濃度保持在約10nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約25nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約50nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約100nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約500nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約1000nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約2500nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約5000nM。
用HMBA發(fā)現(xiàn)，給予化合物的量在約5g/m2/日至約30g/m2/日，尤其約20g/m2/日有效而不在患者中產(chǎn)生毒性。在實施本發(fā)明中，應(yīng)給予患者的最佳化合物量取決于具體使用的化合物和所治療癌癥的類型。
在目前優(yōu)選的本發(fā)明實施方案中，藥用組合物含組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；微晶纖維素載體或稀釋劑；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑；硬脂酸鎂潤滑劑。在另一個目前優(yōu)選的實施方案中，HDAC抑制劑是辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。另一個目前優(yōu)選的本發(fā)明實施方案是包含SAHA和微晶纖維素NF(Avicel Ph 101)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、NF(AC-Di-Sol)和硬脂酸鎂、NF的明膠膠囊固體制劑。
可改變制劑中活性成分和各種賦形劑的百分率。例如，組合物可含20-90％，優(yōu)選50-70％(重量)組蛋白脫乙酰酶(HDAC)。此外，組合物可含10-70％，優(yōu)選20-40％(重量)微晶纖維素載體或稀釋劑。此外，組合物可含1-30％，優(yōu)選5-15％(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑。此外，組合物可含0.1-5％(重量)硬脂酸鎂潤滑劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物含約50-200mg HDAC抑制劑(例如50mg、100mg和200mg HDAC抑制劑例如SAHA)。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，組合物為明膠膠囊形式。
目前優(yōu)選的實施方案是含200mg固體SAHA和89.5mg微晶纖維素、9mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1.5mg硬脂酸鎂的明膠膠囊劑。
體外方法本發(fā)明通過使細胞與有效量的HDAC抑制劑例如SAHA或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物接觸，還提供體外方法用于選擇性誘導(dǎo)瘤細胞例如淋巴瘤細胞終末分化、細胞生長停止和/或凋亡，因而抑制此類細胞增殖。
本發(fā)明通過組蛋白脫乙酰酶與有效量的HDAC抑制劑例如SAHA或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，還提供體外抑制組蛋白脫乙酰酶活性的方法。
盡管本發(fā)明方法可在體外實施，但預(yù)期選擇性誘導(dǎo)瘤細胞終末分化、細胞生長停止和/或凋亡和抑制HDAC方法的優(yōu)選實施方案將包括體內(nèi)接觸細胞，即將這些化合物給予有瘤細胞或腫瘤細胞的需要治療的患者。
因此，本發(fā)明通過給予患者含有效量的HDAC抑制劑例如SAHA或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物，還提供在患者中選擇性誘導(dǎo)瘤細胞例如淋巴瘤細胞終末分化、細胞生長停止和/或凋亡，因而抑制所述患者的此類細胞增殖的方法。在本發(fā)明中，有效量的HDAC抑制劑的總?cè)談┝靠勺罡哌_800mg。
本發(fā)明通過給予患者含有效量的HDAC抑制劑例如SAHA或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物，還提供抑制患者中組蛋白脫乙酰酶活性的方法。在本發(fā)明中，有效量的HDAC抑制劑的總?cè)談┝靠勺罡哌_800mg。
實施例在以下的實施例中舉例說明本發(fā)明。描述該部分用于幫助理解本發(fā)明，并不也無意以任何方式限定權(quán)利要求書中描述的本發(fā)明。
實施例1合成SAHA可按以下概括的方法，或通過美國專利5,369,108(其內(nèi)容通過引用而整體結(jié)合到本文中)描述的方法或按任何其它方法合成SAHA。
合成SAHA步驟1-合成辛二酸單酰苯胺(Suberanilic acid) 在22L燒瓶中，加入3,500g(20.09mol)辛二酸，將該酸加熱融化。升溫至175℃，然后加入2,040g(21.92mol)苯胺。升溫至190℃，在該溫度下保持20分鐘。將融化物傾入含有4,017g氫氧化鉀50L水溶液的Nalgene罐中。將混合物攪拌20分鐘，隨后加入融化物。按相同規(guī)模重復(fù)該反應(yīng)，將第二批融化物傾入相同氫氧化鉀溶液中。將混合物充分攪拌后，關(guān)閉攪拌器，使混合物沉降。然后使混合物通過硅藻土墊(4,200g)過濾(過濾產(chǎn)物除去中性副產(chǎn)物(由苯胺在辛二酸的兩端發(fā)生化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生)。濾液含有產(chǎn)物的鹽和未反應(yīng)辛二酸的鹽。使混合物沉降，因為過濾非常緩慢，需要幾天)。將濾液用5L濃鹽酸酸化；將混合物攪拌1小時，然后使其沉降過夜。將產(chǎn)物過濾，收集，在漏斗上用去離子水洗滌(4×5L)。將濕濾餅放入含有44L去離子水的72L燒瓶中，將混合物加熱至50℃，通過熱過濾將固體分離(需要的產(chǎn)物混雜有在熱水中溶解度大的多的辛二酸。熱研磨幾次，除去辛二酸。用NMR[D6DMSO]檢查產(chǎn)物，以監(jiān)控辛二酸的除去狀況)。在50℃下，用44L水重復(fù)進行熱研磨。產(chǎn)物再次通過過濾分離，用4L熱水沖洗。在真空干燥箱中，用Nash泵作真空源(Nash泵是液體(水)環(huán)泵，抽真空度達約29英寸汞柱。間斷充入氬氣，幫助輸送水)，在65℃下干燥過周末；得到4,182.8g辛二酸單酰苯胺。
產(chǎn)物仍含少量辛二酸；因此，在65℃下，一次用約300g產(chǎn)物分批進行熱研磨。將每一部分過濾，再用熱水(總共約6L)徹底沖洗。重復(fù)該過程以純化整批產(chǎn)物。這樣就完全除去產(chǎn)物中的辛二酸。在燒瓶中合并固體產(chǎn)物，與6L甲醇/水(1∶2)一起攪拌，然后過濾分離，在濾器上晾干過周末。將產(chǎn)物置于盤中，在用Nash泵和氬氣流的真空干燥箱中，在65℃下干燥45小時。終產(chǎn)物的重量為3,278.4g(32.7％收率)。
步驟2-合成辛二酸-酰苯胺甲酯(Methyl Suberanilate) 向裝有機械攪拌器和冷凝器的50L燒瓶中加入3,229g來自前步的辛二酸單酰苯胺、20L甲醇和398.7g Dowex 50WX2-400樹脂。將混合物加熱至回流，保持回流18小時。將混合物過濾，除去樹脂珠，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，將濾液蒸發(fā)至殘渣。
將旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中的殘渣轉(zhuǎn)移至裝有機械攪拌器和冷凝器的50L燒瓶中。向該燒瓶中加入6L甲醇，將混合物加熱，得到溶液。然后加入2L去離子水，停止加熱。攪拌下，使混合物冷卻，然后將燒瓶置于冰浴中，使混合物冷卻。將固體產(chǎn)物過濾分離，濾餅用4L冷甲醇/水(1∶1)沖洗。在使用Nash泵的真空干燥箱中，在45℃下，將產(chǎn)物干燥總共64小時，得到2，850.2g(84％收率)辛二酸-酰苯胺甲酯，CSL批號98-794-92-31。
步驟3-合成粗SAHA 向配有機械攪拌器、熱電偶和惰性氣體插管的50L燒瓶中加入1,451.9g鹽酸羥胺、19L無水甲醇和3.93L 30％甲醇鈉的甲醇溶液。然后向燒瓶中加入2,748.0g辛二酸-酰苯胺甲酯，隨后加入1.9L 30％甲醇鈉的甲醇溶液。將混合物攪拌16小時又10分鐘。將反應(yīng)燒瓶(燒瓶1)中的約一半反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至裝有機械攪拌器的50L燒瓶(燒瓶2)中。然后將27L去離子水加入燒瓶1，將混合物攪拌10分鐘。用pH計測定pH；pH為11.56。通過加入100ml 30％甲醇鈉的甲醇溶液將混合物的pH調(diào)節(jié)至12.02；得到澄清溶液(此時反應(yīng)混合物含有少量固體。調(diào)節(jié)pH，得到澄清溶液，從中沉淀出產(chǎn)物)。按相同方法將燒瓶2中的反應(yīng)混合物稀釋；加入27L去離子水，向混合物中加入100ml 30％甲醇鈉溶液調(diào)節(jié)pH，得到pH12.01(澄清溶液)。
通過加入冰醋酸將每個燒瓶中的反應(yīng)混合物酸化，沉淀產(chǎn)物。燒瓶1的終pH為8.98，燒瓶2的終pH為8.70。將兩個燒瓶中的產(chǎn)物用布氏漏斗和濾布過濾分離。用15L去離子水洗滌濾餅，掩蓋漏斗，在真空下，將漏斗上的產(chǎn)物部分干燥15.5h。移去產(chǎn)物，將產(chǎn)物置于5只玻璃盤中。將這些盤放入真空干燥箱中，將產(chǎn)物干燥至恒重。第一干燥期為22小時，在60℃下，使用Nash泵作真空源和用氬氣流。從真空干燥箱中取出盤，稱重。將盤放回干燥箱，再用油泵作真空源不用氬氣流干燥產(chǎn)物4h又10分鐘。將該物質(zhì)包裝在雙層4-mill聚乙烯袋中，放入塑料外殼容器中。取樣后，終重量為2633.4g(95.6％)。
步驟4-重結(jié)晶粗SAHA使粗SAHA在甲醇/水中重結(jié)晶。配有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器和惰性氣體插管的50L燒瓶中加入待結(jié)晶的粗SAHA(2,525.7g)，隨后加入2,625ml去離子水和15,755ml甲醇。將物料加熱至回流，得到溶液。然后將5,250ml去離子水加入反應(yīng)混合物中。停止加熱，使混合物冷卻。當(dāng)混合物足夠冷(28℃)以致可安全處理燒瓶時，從加熱套中移去燒瓶，放入用作冷浴的浴盆中。將冰/水加入浴盆，使混合物冷卻至-5℃。將混合物在該溫度以下保持2小時。將產(chǎn)物過濾分離，濾餅用1.5L冷甲醇/水(2∶1)洗滌。掩蓋漏斗，在真空下，將產(chǎn)物部分干燥1.75h。從漏斗上移去產(chǎn)物，并置于6只玻璃盤中。將這些盤放入真空干燥箱中，在60℃下，用Nash泵作真空源并用氬氣流將產(chǎn)物干燥64.75h。取出盤，稱重，然后放回干燥箱，再在60℃下將產(chǎn)物干燥4h，得到恒重。第二干燥期的真空源是油泵，不使用氬氣流。將該物質(zhì)包裝在雙層4-mill聚乙烯袋中，放入塑料外殼容器中。取樣后，終重量為2,540.9g(92.5％)。
實施例2經(jīng)口給予辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)背景用雜化極性細胞分化劑處理導(dǎo)致由人實體瘤衍生的細胞系和異種移植的生長抑制。該作用部分通過抑制組蛋白脫乙酰酶介導(dǎo)。已在實驗室和臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，SAHA是有效的組蛋白脫乙酰酶抑制劑，該抑制劑具有誘導(dǎo)腫瘤細胞生長停止、分化和凋亡的能力。
目的定義可用于II期研究的SAHA的安全每日口服方案。此外，評價SAHA口服制劑的藥代動力學(xué)曲線。還監(jiān)測在節(jié)食和非節(jié)食狀態(tài)下，人口服SAHA的生物利用度和抗腫瘤治療效果。此外，評價SAHA對正常組織和腫瘤細胞的生物作用，和記錄對組蛋白乙酰化水平的反應(yīng)。
患者患有標(biāo)準(zhǔn)療法難治的組織學(xué)記錄為晚期、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性成人實體瘤或?qū)ζ錈o治愈標(biāo)準(zhǔn)療法的患者?；颊弑仨毦哂小?0％卡氏行為狀態(tài)評分(Karnofsky Performance Status)和足夠的血液、肝和腎功能?；颊弑仨毭撾x任何先前化療、放療或其它研究性抗癌藥至少四周。
給藥方案第一日，先用靜脈內(nèi)給予200mg SAHA處理患者。從第二天開始，按照表1中口服SAHA日劑量處理患者。每一組接受不同劑量的SAHA?！錛D″表示一日一次給藥；″Q12小時″表示一日給藥兩次。例如，第IV組患者每日接受兩個800mg劑量SAHA。每日和連續(xù)給予患者劑量。在口服治療的第1天和第21天采集血樣。從口服SAHA治療中剔除因為疾病發(fā)展、腫瘤消退、不可接受的副作用或用其它療法治療的患者。
表1口服SAHA劑量方案
結(jié)果當(dāng)禁食患者和不禁食患者與靜脈內(nèi)給予SAHA(IV SAHA)患者對比時，血清血漿水平對比表明口服給予SAHA的生物利用度高?！錋UC″是以(ng/ml)min估計的SAHA生物利用度，其中660ng/ml等于2.5μM SAHA。AUC與半衰期(t1/2)一起表明口服SAHA的整體生物利用度比IV SAHA的好。Cmax是給藥后測得的最大SAHA濃度。在兩小時內(nèi)IV輸注200mg SAHA?？诜粋€200mg SAHA膠囊。表2和3是HPLC測定(用氘代標(biāo)準(zhǔn)的LCMS)結(jié)果總結(jié)，其中將患者血漿中的SAHA量相對于時間進行量化，用乙?；M蛋白-4(α-AcH4)作標(biāo)記。
表2#1患者-口服SAHA的血清血漿水平
表3#2患者-口服SAHA的血清血漿水平
圖1-8是顯示第I和II組患者中α-AcH4量的HPLC幻燈片，在口服給藥最高達10小時后測量，與靜脈內(nèi)給予SAHA的α-AcH4水平對比。圖9表示在給藥后設(shè)定時間點的SAHA平均血漿濃度(ng/ml)。圖9A在第8日禁食下，口服劑量(200mg和400mg)。圖9B在第9日口服劑量(200mg和400mg)和進食。圖9C在第一日IV劑量。圖10表示在第8、9和22天200mg和400mg SAHA口服劑量的表觀半衰期。圖11表示在第8、9和22天200mg和400mgSAHA口服劑量的AUC(ng/ml/h)。圖12表示在第8、9和22天200mg和400mg SAHA口服劑量的生物利用度。
實施例3經(jīng)口給予辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)-劑量增加在另一個實驗中，如表4所示，25個具有實體瘤的患者編入A組，13個具有霍奇金或非霍奇金淋巴瘤患者編入B組，患有急性白血病的一個患者和患有骨髓增生異常綜合征的一個患者編入C組。
表4劑量增加方案和各劑量水平的患者數(shù)
*A組＝實體瘤，B組＝淋巴瘤，C組＝白血病結(jié)果接受治療的第II組11個患者中，在第一治療周期中，1個患者經(jīng)歷3級腹瀉和3級脫水DLT。9個患者編入第III組。2個患者未能進行28天毒性評價，由于快速疾病發(fā)展而終止早期研究。在剩余的7個患者中，5個患者在第一治療周期中經(jīng)歷DLT腹瀉/脫水(n＝1)，疲勞/脫水(n＝1)，厭食(n＝1)，脫水(n＝1)和厭食/脫水(n＝1)。這5個患者在研究藥物停藥后約1周恢復(fù)。隨后，將給予他們的劑量減至400mgQD，該劑量似乎耐受性很好。接受400mg BID的第III組中所有患者的中值天數(shù)是21日。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，判斷400mg q12小時給藥方案超過最大耐受劑量。按照修訂的方案，每日一次繼續(xù)給予第IV組600mg劑量。在編入第IV組的7個患者中，2個患者未能進行28天毒性評價，由于快速疾病發(fā)展而終止早期研究。3個患者在第一治療周期中經(jīng)歷DLT厭食/脫水/疲勞(n＝1)和腹瀉/脫水(n＝2)。因此判斷，600mg劑量超過最大耐受劑量，將每日一次400mg劑量定義為每日一次口服給藥的最大耐受劑量。修訂該方案以評價每日兩次，連續(xù)給予200mg BID和300mg BID給藥方案中的其它劑量水平。
對按200mg QD、400mg QD和400mg BID劑量水平治療的18個患者進行中間(interim)藥代動力學(xué)分析。一般而言，在禁食條件下或進食條件下，在200mg-400mg劑量范圍內(nèi)，經(jīng)口給予SAHA的Cmax和AUCinf的平均估值隨劑量按比例增加?？傊?，外推法得到AUCinf分數(shù)為1％或更小。在61-114分鐘范圍內(nèi)，表觀半衰期的平均估值在禁食條件下或進食條件下，給藥組之間可不同。Cmax的平均估值在233ng/ml(0.88μM)-570ng/ml(2.3μM)之間變化。IV輸注和口服途徑給藥后，發(fā)現(xiàn)由AUCinf值計算的SAHA的生物利用度分數(shù)為約0.48。
治療前、輸注后立即和口服SAHA膠囊2-10小時期間，采集外周血液的單核細胞，以評價SAHA對正常宿主細胞中組蛋白乙?；潭鹊挠绊?。分離組蛋白，用抗乙?；M蛋白(H3)抗體探測，隨后用HRP-次級抗體探測。初步分析證實乙?；M蛋白在外周單核細胞蓄積增加，可在每日400mg劑量水平的SAHA膠囊攝取最高達10小時后檢測到該增加。
繼續(xù)治療具有響應(yīng)和穩(wěn)定疾病的13個患者3-12個月甲狀腺(n＝3)，汗腺(n＝1)，腎(n＝2)，喉(n＝1)，前列腺(n＝1)，霍奇金淋巴瘤(n＝2)，非霍奇金淋巴瘤(n＝2)和白血病(n＝1)。
6個患者經(jīng)CT掃描證實腫瘤縮小。6個患者中3個(患有轉(zhuǎn)移性喉癌的1個患者和2個患有非霍奇金淋巴瘤的患者)符合部分反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。這些部分反應(yīng)發(fā)生在400mg BID(n＝2)和600mg QD(n＝1)劑量水平上。
還按每日兩次間斷給予上述劑量。患者每周3-5天，每日兩次接受SAHA。每周3天，每日兩次給予300mg SAHA，患者出現(xiàn)反應(yīng)。
實施例4靜脈內(nèi)給予SAHA表5表示靜脈內(nèi)給予患者SAHA的給藥方案。從第I組患者開始，一周1500mg/m2總劑量，連續(xù)5天接受300mg/m2SAHA。然后觀察患者兩周，繼續(xù)進行第II組，然后其它組進行，除非由于疾病發(fā)展、腫瘤消退、不可接受的副作用或患者接受其它治療終止治療。
表5靜脈內(nèi)給予SAHA的標(biāo)準(zhǔn)劑量增加方案
*血液病患者自第III劑量水平開始實施例5用SAHA治療間皮瘤有間皮瘤的3個患者參加SAHA I期研究。一周三天，每日兩次給患者口服300mg或400mg劑量SAHA。按照以上方案，給予SAHA治療6個月后，1個患者出現(xiàn)反應(yīng)。
圖13是患者間皮瘤的CT掃描圖，用SAHA按300mg劑量，每日兩次，每周三天，進行6個月治療之前(治療前-左部分)和之后(治療后-右部分)。數(shù)據(jù)證實SAHA有效治療患者的間皮瘤。
實施例6用SAHA治療彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)在68個患有包括血癌和實體瘤的晚期癌癥患者中進行口服SAHA I期研究?；颊呙咳誕D口服(po)200、400或600mg，每日BID口服200、300或400mg，每周3天(BID)間斷口服300mg或400mg或(2周)TID口服100mg SAHA。7個患有彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的患者參加該研究。
結(jié)果A.對口服SAHA治療完全反應(yīng)(CR)1個66歲老年女性患者診斷為I期小淋巴細胞淋巴瘤(漿細胞樣)；接受博來霉素、CPT和局部XRT，完全反應(yīng)；發(fā)展的復(fù)發(fā)疾病(乳腺/皮下小結(jié)和肺小結(jié))，用氟達拉濱/米托蒽醌、利妥昔單抗、CEPT、多柔比星脂質(zhì)體治療。轉(zhuǎn)化為DBLCL，隨后用利妥昔單抗、抗B1、CTX/多柔比星脂質(zhì)體/pred/長春新堿治療。
患有皮下小結(jié)、彌散性腺病、大胃肝硬塊(mass)、雙側(cè)肺小結(jié)、淋巴瘤涉及的骨髓患者參見口服SAHA I期研究?；颊連ID接受400mg SAHA持續(xù)1個月，隨后劑量減至400mg QD，用SAHA治療總共1年。
圖14是用SAHA治療2個月之前(圖14A)和之后(圖14B)的CT掃描圖，證實胃肝硬塊縮小。治療2個周期(4個月)后，觀測到胃肝硬塊完全消失。
圖15是用SAHA治療2個月之前(圖15A)和之后(圖15B)的PET掃描圖，證實治療后腫瘤消退。
SAHA治療后4個月實現(xiàn)完全反應(yīng)(CR)(符合Cheson標(biāo)準(zhǔn))。至今完全反應(yīng)(CR)持續(xù)14個月，且患者仍處于CR。
B.對口服SAHA治療的部分反應(yīng)(PR)患有DLBCL的1個患者接受口服QD 600mg SAHA，總共5個月接受SAHA治療。
圖16是用SAHA治療1個月之前(圖16A)和之后(圖16B)的CT掃描圖，證實治療后腫瘤縮小。
SAHA治療5個月后，獲得部分反應(yīng)(PR)(符合Cheson標(biāo)準(zhǔn))。
C.口服SAHA治療后腫瘤消退1個75歲女性老年患者開始出現(xiàn)濾泡性淋巴瘤，證實已轉(zhuǎn)化。她開始用環(huán)磷酰胺、多柔比星、依托泊苷和強的松治療6個周期。然后她經(jīng)歷脾切除術(shù)，表明為DLBCL，為此，她用Zevalin治療。隨后她接受兩個療程的利妥昔單抗，最后接受噴司他丁、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗。
患者接受口服200mg BID SAHA，用SAHA治療6個月。
圖17是用SAHA治療2個月之前(圖17A)和之后(圖17B)的PET掃描圖。如圖所見，給予SAHA 2個月后，患者獲得良好的PET陰性反應(yīng)，其疾病持續(xù)減輕。
雖然結(jié)合其優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進行了具體顯示和描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，其中可進行形式和內(nèi)容的各種變化而不偏離所述本發(fā)明的含義。本發(fā)明的范圍包括權(quán)利要求書的主題。本文引用的所有專利、專利申請和出版物通過引用結(jié)合到本文中。
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權(quán)利要求
1.一種治療患者間皮瘤或彌散性大B細胞淋巴瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物的步驟，該藥用組合物包含組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑的量治療所述患者的所述間皮瘤或彌散性大B細胞淋巴瘤是有效的。
2.權(quán)利要求1的方法，所述方法用于治療所述患者的間皮瘤。
3.權(quán)利要求1的方法，所述方法用于治療所述患者的彌散性大B細胞淋巴瘤。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑是由以下結(jié)構(gòu)代表的辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑是由以下結(jié)構(gòu)代表的pyroxamide
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑由以下結(jié)構(gòu)代表 其中R3和R4獨立為取代或未取代的以下基團支鏈或非支鏈的烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基；環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4結(jié)合在一起形成哌啶基；R2為羥氨基；且n為5至8的整數(shù)。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑由以下結(jié)構(gòu)代表 其中R為取代或未取代的以下基團苯基、哌啶、噻唑、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶，且n為4-8的整數(shù)。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑由以下結(jié)構(gòu)代表 其中A為酰胺部分，R1和R2各自選自取代或未取代的芳基、芳基烷基、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；R4為氫、鹵素、苯基或環(huán)烷基部分，且n為3-10的整數(shù)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑為異羥肟酸衍生物、短鏈脂肪酸(SCFA)、環(huán)四肽、苯甲酰胺衍生物或親電性酮衍生物。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑為選自以下的異羥肟酸衍生物SAHA、Pyroxamide、CBHA、曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C、水楊酰基異羥肟酸、壬二異羥肟酸(ABHA)、壬二酸-1-異羥肟酸酯-9-酰苯胺(AAHA)、6-(3-氯苯基脲基)己異羥肟酸(3Cl-UCHA)、Oxamflatin、A-161906、Scriptaid、PXD-101、LAQ-824、CHAP、MW2796和MW2996。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑為選自以下的環(huán)四肽Trapoxin A、FR901228(FK 228或酯肽)、FR225497、Apicidin、CHAP、HC-毒素、WF27082和Chlamydocin。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑為選自以下的短鏈脂肪酸(SCFA)丁酸鈉、異戊酸鹽(酯)、戊酸鹽(酯)、4-苯基丁酸鹽(酯)(4-PBA)、苯基丁酸鹽(酯)(PB)、丙酸鹽(酯)、丁酰胺、異丁酰胺、苯基乙酸鹽(酯)、3-溴丙酸鹽(酯)、三丁精、丙戊酸和丙戊酸鹽(酯)。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑為選自以下的苯甲酰胺衍生物CI-994、MS-27-275(MS-275)和MS-27-275的3′-氨基衍生物。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑為選自三氟甲基酮和α-酮酰胺的親電性酮衍生物。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述HDAC抑制劑為天然產(chǎn)物、psammaplin或Depudecin。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥用組合物經(jīng)口給藥。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述組合物包含在明膠膠囊中。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述載體或稀釋劑為微晶纖維素。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述組合物還包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述組合物還包含硬脂酸鎂為潤滑劑。
21.權(quán)利要求16的方法，其中所述組合物給予所述患者的總?cè)談┝繛榧s25-4000mg/m2。
22.權(quán)利要求16的方法，其中所述組合物每日一次、每日兩次或每日三次給藥。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述組合物按約200-600mg劑量每日一次給藥。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述組合物按約200-400mg劑量每日兩次給藥。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述組合物按約200-400mg劑量每日兩次間斷給藥。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述組合物每周3-5天給藥。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述組合物每周3天給藥。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述組合物按約200mg劑量給藥。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述組合物按約300mg劑量給藥。
30.權(quán)利要求27的方法，其中所述組合物按約400mg劑量給藥。
31.權(quán)利要求22的方法，其中所述組合物按約100-250mg劑量每日三次給藥。
32.一種治療患者間皮瘤或彌散性大B細胞淋巴瘤的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的藥用組合物的步驟，該組合物包含由以下結(jié)構(gòu)代表的辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑 其中SAHA的量治療所述患者的所述間皮瘤或彌散性大B細胞淋巴瘤是有效的。
33.權(quán)利要求32的方法，所述方法用于治療所述患者的間皮瘤。
34.權(quán)利要求32的方法，所述方法用于治療所述患者的彌散性大B細胞淋巴瘤。
35.權(quán)利要求32的方法，其中所述藥用組合物經(jīng)口給藥。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述組合物包含在明膠膠囊中。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述載體或稀釋劑為微晶纖維素。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述組合物還包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述組合物還包含硬脂酸鎂為潤滑劑。
40.權(quán)利要求35的方法，其中所述組合物給予所述患者的總?cè)談┝繛榧s25-4000mg/m2。
41.權(quán)利要求35的方法，其中所述組合物每日一次、每日兩次或每日三次給藥。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述組合物按約200-600mg劑量每日一次給藥。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述組合物按約200-400mg劑量每日兩次給藥。
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述組合物按約200-400mg劑量每日兩次間斷給藥。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述組合物每周3-5天給藥。
46.權(quán)利要求44的方法，其中所述組合物每周3天給藥。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述組合物按約200mg劑量給藥。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述組合物按約300mg劑量給藥。
49.權(quán)利要求46的方法，其中所述組合物按約400mg劑量給藥。
50.權(quán)利要求41的方法，其中所述組合物按約100-250mg劑量每日三次給藥。
51.一種治療患者間皮瘤或彌散性大B細胞淋巴瘤的方法，所述方法包括給予所述患者總?cè)談┝孔罡哌_約800mg藥用組合物的步驟，該組合物包含由以下結(jié)構(gòu)代表的辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑 其中SAHA的量治療所述患者的所述間皮瘤或彌散性大B細胞淋巴瘤是有效的。
52.權(quán)利要求51的方法，所述方法用于治療所述患者的間皮瘤。
53.權(quán)利要求51的方法，所述方法用于治療所述患者的彌散性大B細胞淋巴瘤。
54.權(quán)利要求51的方法，其中所述藥用組合物經(jīng)口給藥。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述組合物包含在明膠膠囊中。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述載體或稀釋劑為微晶纖維素。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述組合物還包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述組合物還包含硬脂酸鎂為潤滑劑。
59.權(quán)利要求54的方法，其中所述組合物每日一次、每日兩次或每日三次給藥。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述組合物按約200-600mg劑量每日一次給藥。
61.權(quán)利要求59的方法，其中所述組合物按約200-400mg劑量每日兩次給藥。
62.權(quán)利要求59的方法，其中所述組合物按約200-400mg劑量每日兩次間斷給藥。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述組合物每周3-5天給藥。
64.權(quán)利要求62的方法，其中所述組合物每周3天給藥。
65.權(quán)利要求64的方法，其中所述組合物按約200mg劑量給藥。
66.權(quán)利要求64的方法，其中所述組合物按約300mg劑量給藥。
67.權(quán)利要求64的方法，其中所述組合物按約400mg劑量給藥。
68.權(quán)利要求59的方法，其中所述組合物按約100-250mg劑量每日三次給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療癌癥例如間皮瘤或淋巴瘤的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及通過給予含HDAC抑制劑例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)的藥用組合物治療間皮瘤或彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法。這類藥用組合物的口服制劑具有有利的藥代動力學(xué)特征例如高生物利用度，在延長時間內(nèi)意外地產(chǎn)生活性化合物的高血水平。本發(fā)明還提供這些藥用組合物安全的日給藥方案，該方案容易遵循，且其在體內(nèi)產(chǎn)生治療有效量的HDAC抑制劑。
文檔編號A61K31/185GK1870985SQ200480031306
公開日2006年11月29日 申請日期2004年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月26日
發(fā)明者N·G·巴科波洛斯, J·H·奇奧, T·A·米勒, C·M·帕拉迪塞, V·M·里奇翁 申請人:阿托恩藥品公司, 斯隆-凱特林癌癥研究所