專利名稱：作為選擇性黑素濃集激素受體拮抗劑用于治療肥胖癥及相關疾病的2－取代苯并咪唑哌 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及黑素濃集激素(MCH)的拮抗劑以及它們在治療代謝性疾病和飲食紊亂中的用途、具有MCH受體調(diào)節(jié)活性的新化合物、包含一種或多種此類調(diào)節(jié)劑的藥物組合物、制備這類調(diào)節(jié)劑的方法以及使用此類調(diào)節(jié)劑治療肥胖癥、糖尿病及相關疾病的方法。
背景技術：
十年前，人們在硬骨魚體中第一次鑒定出似乎能調(diào)節(jié)顏色變化的一種環(huán)肽--MCH。最近，MCH作為哺乳動物飲食行為的調(diào)節(jié)劑的可能用途成為研究的主題。據(jù)Shimada等在Nature第396卷(1998年12月17日)第670-573頁中報道，MCH缺乏的小鼠由于厭食(食量降低)而引起體重減輕和消瘦。鑒于他們的發(fā)現(xiàn)，可以認為MCH的拮抗劑能有效地用于治療肥胖癥。美國專利5,908,830公開了一種治療糖尿病或肥胖癥的聯(lián)合療法，包括給藥代謝率提高劑和飲食行為調(diào)節(jié)劑，后者的實例為MCH拮抗劑。進一步地，MCH受體拮抗劑還可以用于治療抑郁癥和/或焦慮癥。Borowksy等，Nature Medicine，8，pp.825-830(2002年8月1日)。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供具有MCH拮抗劑活性的新的苯并咪唑化合物。這些化合物由結構式I表示 式I或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中Y為鍵，-(CR2R3)pNR8(CH2)q-，-(CR2R3)t(CHR12)-，-(CHR12)t(CR2R3)-，-CHR12CH2N-，-CHR12CH2S-，-CHR12CH2O-，-C(O)(CR2R3)pNR8，-(CH2)pO(CH2)q-，-(CH2)ps(CH2)q-，-(CR2R3)r，-C(O)(CH2)rO-或-C(O)(CH2)rS-；m為0或1；n為0，2或3；p為0-4；q為0-4；r為1-3；t為1-6；Ar為芳基，雜芳基，R6-取代的芳基或R6-取代的雜芳基；R1為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基-，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，羥烷基，雜芳烷基，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NR8R9，-S(O2)R5，-S(O2)NR8R9，芳基，雜芳基，-CF3，R10-取代的芳烷基，R10-取代的雜環(huán)基，R10-取代的芳基，R10-取代的雜芳基，R10-取代的雜環(huán)基烷基，R10-取代的雜芳烷基，R10-取代的烷基，R10-取代的環(huán)烷基-或R10-取代的環(huán)烷基烷基-；R2和R3可以相同或不同，各自獨立地為氫或烷基；或者R2和R3可以連接在一起并與它們所連接的碳形成3-7元環(huán)；R4為1-4個取代基，每個R4獨立地選自氫、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、烷基、鹵素、-NR8C(O)R7、-C(O)NR8R9、-NR8S(O2)R7、-S(O2)NR8R9、-S(O2)R7、-C(O)R7、-C(O)OR8、-CF3、-(亞烷基)NR8R9、-(亞烷基)NR8C(O)R7、CHO、-C＝NOR8或者兩個相鄰的R4基團可以一起連接形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R5為烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，R11-取代的雜芳烷基，R11-取代的環(huán)烷基，R11-取代的雜環(huán)基，R11-取代的雜環(huán)基烷基，R11-取代的芳基或R11-取代的雜芳基；R6是1-5個取代基，每個R6獨立地選自氫、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、烷基、鹵素、-NR8R9、-NR8C(O)R7、-C(O)NR8R9、-NR8S(O2)R7、-S(O2)NR8R9、-S(O2)R7、-C(O)R7、-C(O)OR8、-CF3、-(亞烷基)NR8R9、-(亞烷基)C(O)NR8R9、-(亞烷基)NR8C(O)R7、-(亞烷基)NR8S(O2)R7、-(亞烷基)NR8C(O)NR8R9、-(亞烷基)NR8C(O)OR7、CHO、-C＝NOR8和 R7為烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，R11-取代的芳基或R11-取代的雜芳基；R8為氫或烷基；R9為氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，雜芳烷基或雜芳基；R10是1-5個取代基，每個R10獨立地選自-OH、烷氧基、-C(O)NR8R9、-NR8R9、-NR8S(O2)R5、-NR8C(O)NR8R9、-NR8C(O)R5、-NR8C(O)OR5和-C(O)OR9；R11是1-5個取代基，每個R11獨立地選自氫、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、烷基、鹵素或-CF3，和R12為羥基或烷氧基。
本發(fā)明也涉及用于治療代謝性疾病如肥胖癥、與肥胖有關的那些疾病以及飲食紊亂如飲食過量的藥物組合物。在一個方面中，本發(fā)明涉及治療代謝性疾病如肥胖癥和飲食紊亂如飲食過量的方法。另一個實施方案包括治療飲食紊亂的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給藥一定量的第一種化合物(所述第一種化合物為式I化合物)；和第二種化合物(所述第二種化合物為抗肥胖劑和/或減食欲劑)，其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生所預期的治療效果。在另一方面中，本發(fā)明也涉及用于治療肥胖癥的藥物組合物，它包括治療肥胖癥量的至少一種式I化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物，以及可藥用載體。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及由結構式I表示的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中各變量部分如上所述。
當m為0時，本發(fā)明包括這些式I化合物，其中，Y和 連接到鄰近環(huán)上形成下式化合物
式I本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物包括n為0的式I化合物，即其中與哌啶環(huán)氮相鄰的兩個碳原子之間不存在連接鍵。
本發(fā)明的一個方面涉及其中Y為-(CR2R3)pNR8(CH2)q-，p為1；q為0；R2和R3為氫或烷基；并且R8為氫或烷基的式I化合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及其中Y為-(CR2R3)pNR8(CH2)q-，p為0；q為1；R2和R3為氫或烷基；并且R8為氫或烷基的式I化合物。
本發(fā)明的其它優(yōu)選方面包括其中Y為-(CH2)pO(CH2)q；p為0；且q為1的那些式I化合物。本發(fā)明的可選擇方面還包括這些化合物，其中Y為-(CH2)pO(CH2)q；p為1；且q為0；或者其中Y為-(CR2R3)t-；t為2；且R2和R3為氫或烷基。
本發(fā)明的其它優(yōu)選方面包括這些式I化合物，其中R1為氫，烷基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基-，R10-取代的烷基，羥烷基，-S(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR8R9或-C(O)OR5。
本發(fā)明的另一個方面包括這些式I化合物，其中Ar為R6-取代的芳基；和R6是1-5個取代基，并且每個R6獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-CN、-CHO、-S(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR8R9、-(亞烷基)C(O)NR8R9、-(亞烷基)NR8R9、-(亞烷基)NR8C(O)R5、-(亞烷基)NR8S(O2)R5和 本發(fā)明的另一個方面包括這些式I化合物，其中R6是1個取代基，其中該R6獨立地選自鹵素、-CN、-(亞烷基)C(O)NR8R9、-(亞烷基)NR8R9和-(亞烷基)NR8C(O)R5。
本發(fā)明的另一個方面包括這些式I化合物，其中Ar是R6-取代的苯基，并且相對于Ar與母體部分的連接位置，R6位于Ar的間位或?qū)ξ弧?br> 本發(fā)明的另一個方面包括這些式I化合物，其中相對于Ar與母體部分的連接位置，R6位于Ar的間位；優(yōu)選R6為-CN。
本發(fā)明的另一個方面包括這些式I化合物，其中R4是兩個取代基，并且每個R4獨立地選自鹵素、-CN和-CF3。
本發(fā)明的另一個方面包括這些式I化合物，其中R4選自Cl、F和-CF3。
本發(fā)明的另一個方面包括這些式I化合物，其中R1為氫，Boc，甲基，乙基，羥乙基，羥戊基，環(huán)丁基，環(huán)戊基， -S(O2)CH3，-C(O)CH3，-C(O)CH2CH3，C(O)NHCH2CH3，異丙基或環(huán)丙基甲基。
再進一步優(yōu)選的式I化合物包括選自本文中以下實施例的化合物8A、8B、8C、8D、11A、11B、11C、15A、15B、16A、16B、17A、17B、28A、28B、33、34D、34A、34B、34C、39、44、48、53、54、56、57、58、63、64、67A、67B、75A、75B和75C。
本發(fā)明的其它實施方案包括應用式I化合物的這些治療方法，其中飲食紊亂為飲食過量以及其中的代謝性疾病為肥胖癥。
另一個實施方案涉及治療與肥胖有關的疾病的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的至少一種式I化合物，或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物。與肥胖相關的疾病的具體實例包括但不限于II型糖尿病、胰島素抗性、高血脂癥或高血壓。
另一個實施方案包括治療飲食紊亂的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥一定量的第一種化合物，該第一種化合物為式I化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物；和第二種化合物，該第二種化合物為抗肥胖劑和/或減食欲劑，并且選自β3激動劑、擬甲狀腺劑(thryomimetic agent)、減食欲劑和NPY拮抗劑；其中第一種和第二種化合物的量能產(chǎn)生預期的治療效果(治療肥胖癥、肥胖相關疾病、代謝性疾病和飲食紊亂)。
除另有說明外，下列定義適用于本說明書和權利要求書全文。無論這些術語是單獨使用還是與其它術語合用，這些定義都適用。因此，“烷基”的定義不僅適用于“烷基”，而且也適用于“烷氧基”、“環(huán)烷基”等術語中的“烷基”部分。
除非另有說明，上文及整篇說明書中使用的下列術語應理解為具有以下的含義“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中的烷基如前所述。適合的烷氧基基團的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。所述烷基通過醚氧與相鄰部分連接。適合的烷氧基基團的非限制性實例包括丙氧基、乙氧基和丁氧基。
“烷基”是指脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的并且在鏈中含有約1-20個的碳原子。優(yōu)選的烷基基團在鏈中包含約1-12個的碳原子。更優(yōu)選的烷基基團在鏈中包含約1-6個的碳原子。支鏈是指有一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接在直鏈烷基鏈上?！暗图壨榛笔侵告溨芯哂屑s1-6個碳原子的烷基，其可以為直鏈或支鏈的。烷基可以是未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基所取代，其中各取代基獨立選自上面所列出的R10基團。適宜烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
“亞烷基”是指通常在兩個碳原子上具有自由價的烷二基基團。非限制性的實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基等。
“芳基”是指包含約6-14個碳原子(優(yōu)選約6-10個碳原子)的芳香性單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基定義包括稠合芳基如茚基、萘基、蒽基和二氫吲哚基。稠合芳基可以通過環(huán)的飽和或不飽和部分與母體部分連接。所述芳基可以是未取代的或在環(huán)上被一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自上文所列出的R6、R10和R11基團。適宜芳基的非限制性實例包括苯基和萘基?！胺蓟币部梢杂梢粋€或多個碳原子與一個或多個碳原子的組合(如亞甲二氧基、亞乙二氧基等)連接其芳環(huán)上的兩個相鄰碳原子而被取代。
“芳烷基”是指其中所述芳基和烷基如前所述的芳基-烷基-基團。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。適合的芳烷基基團的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。其中通過烷基與母體部分鍵合。術語“取代的芳烷基”是指芳烷基可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自上面所列出的R10基團。
“環(huán)烷基”是指含有約3-約10個碳原子(優(yōu)選約5-約10個碳原子)的非芳香性單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5-約7個環(huán)原子。所述環(huán)烷基可任選在環(huán)上通過用一個或多個相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫而被取代，其中各取代基獨立地選自上面所列出的R10和R11基團。適宜的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等等。適宜的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫化萘基、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”是指其中的環(huán)烷基和烷基如上所述的環(huán)烷基烷基。環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分可任選在環(huán)上通過用一個或多個相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫而被取代，其中各取代基獨立地選自上面所列出的R10基團。其通過烷基與母體部分鍵合。
“鹵代”是指氟、氯、溴或碘代基團。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，并且更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指其中烷基上的一個或多個氫原子被上面所定義的鹵代基取代的上述烷基。
“雜芳基”是指含有約5約14個原子(優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子)的芳香性單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)原子中的一個或多個是碳之外的元素，例如是氮、氧或硫中的一個或其組合。優(yōu)選的雜芳基包含約5-約6個環(huán)原子?！半s芳基”可任選在環(huán)上通過用一個或多個相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫而被取代，其中各取代基獨立地選自上面所列出的R6、R10和R11的基團。雜芳基的氮原子可任選被氧化成相應的N-氧化物。適宜的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基等。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-，其中的雜芳基和烷基如前所定義。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基。雜芳烷基可任選在環(huán)上通過用一個或多個相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫或任何適宜氮上的氫而被取代，其中各取代基獨立地選自上面所列出的R6和R10基團。適宜的雜芳烷基的非限制性實例包括吡啶甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。其通過烷基與母體部分鍵合。
“雜環(huán)基”是指含有約3-約10個環(huán)原子(優(yōu)選約5-10個環(huán)原子)的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子是碳之外的元素，例如是氮、氧或硫中的一個或其組合。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5-6個環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜表示相應地存在至少一個氮、氧或硫作為環(huán)原子。雜環(huán)基可任選在環(huán)上通過用一個或多個相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫或任何適宜氮上的氫而被取代，其中各取代基獨立地選自上面所列出的R10和R11基團。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成相應的的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、噻吩基、四氫噻吩基、嗎啉基等。
“雜環(huán)基烷基”是指雜環(huán)基-烷基-，其中的雜環(huán)基和烷基如前所定義。雜環(huán)基可任選在環(huán)上通過用一個或多個相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫或任何適宜氮上的氫而被取代，其中各取代基獨立地選自上面所列出的R10和R11基團。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成相應的的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的雜環(huán)基烷基的非限制性實例包括 或 其通過烷基與母體部分鍵合。
“羥烷基”是指HO-烷基-，其中的烷基如前所述。優(yōu)選的羥烷基含有低級烷基。適當?shù)牧u烷基基團的非限制性實例包括羥甲基和2-羥基乙基。
“哺乳動物”是指人和其它哺乳動物。
“患者”包括人和其它動物。
還應當指出，在本申請的正文、流程圖、實施例、結構式以及各表中，任何具有不滿足價數(shù)的雜原子都假定具有滿足價數(shù)的一個或多個氫原子。
術語“至少一種”或“一種或多種化合物”是指一至三種化合物，優(yōu)選一種化合物。
當任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何取代基或式I中出現(xiàn)一次以上時，其在每種情形下的定義都獨立于其在任何其它情形下的定義。還有，只有當各取代基和/或變量的組合能產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時，這樣的組合才能被允許。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，式I化合物可以外消旋混合物或?qū)τ丑w純化合物的形式給用。
本文所用術語“組合物”意在包括包含特定量特定成分的產(chǎn)品，以及通過組合特定量的特定成分而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
式I化合物可以形成鹽、溶劑化物和前藥，這些也都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。除另有說明除外，本文中凡提及式I化合物時均應理解包括其鹽、溶劑化物和前藥。
本發(fā)明化合物的溶劑化物也被認為落在本發(fā)明范圍之內(nèi)?！叭軇┗铩笔侵副景l(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合物。這種物理締合物涉及多種不同程度的離子和共價結合，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑化物能夠被分離，例如，在一個或多個溶劑分子摻入結晶固體晶格內(nèi)的情形下?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。適當?shù)娜軇┗锏姆窍拗菩詫嵗ㄒ掖蓟?，甲醇化物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
本發(fā)明化合物的前藥也在本發(fā)明考慮之內(nèi)。這里使用的術語“前藥”是指為藥物前體的化合物，在給藥于受治療者時，通過代謝或化學過程它會發(fā)生化學轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生式I化合物或其鹽和/或溶劑化物。有關前藥的論述可參見T.Higuchi和V.Stella，前藥—新的給藥體系(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(1987)，the A.C.S.SymposiumSeries，第14卷，以及Edward B.Roche編著的Bioreversible Carriersin Drug Design，(1987)，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，這兩篇文獻均引入本文作為參考。
這里使用的術語“鹽”表示與無機酸和/或有機酸形成的酸式鹽類，以及與無機堿和/或有機堿形成的堿式鹽類。此外，當式I化合物同時含有堿性部分(例如(但不限于)吡啶或咪唑)和酸性部分(例如(但不限于)羧酸)時，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，并且它們也包括在本文使用的術語“鹽”之內(nèi)。其中優(yōu)選藥學上可接受的(即無毒、生理上可接受的)的鹽類，但其他鹽類也是有用的。式I化合物的鹽例如可通過在能使該鹽沉淀的介質(zhì)中或在含水介質(zhì)中，使式I化合物與一定量(例如等當量)的酸或堿反應，接著冷凍干燥而制得。
酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(如本文中提及的那些)，酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。另外，通常認為適合于由堿性藥物化合物形成藥學上有用鹽用的酸例如可參見下列文獻S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，Internaional J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和TheOrganic Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.見其網(wǎng)頁)。這些文獻內(nèi)容在此引入作為參考。
堿式鹽的實例包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，與有機堿(例如有機胺)形成的鹽，這類有機堿如芐星(benzathine)、二環(huán)己胺、哈胺(hydrabamine)(利用N，N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺；以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。含氮堿性基團可以用試劑季銨化，這些試劑如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基溴和苯乙基溴)等等。
所有這些酸式和堿式鹽均屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學上可接受的鹽，而且就本發(fā)明的目的而言，所有這些酸式鹽和堿式鹽均等同于相應化合物的游離形式。
式I化合物及其鹽和溶劑化物可以其互變異構體的形式(例如以酰胺或亞氨醚的形式)存在。在本文中，所有這些互變異構形式均被認為是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽和溶劑化物)的所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體等)都被認為落在本發(fā)明范圍之內(nèi)，這些異構體例如包括由各種取代基上的不對稱碳而導致產(chǎn)生的那些立體異構體，包括對映異構體(其甚至可在不存在不對稱碳的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構體、阻轉(zhuǎn)異構體和非對映體，本發(fā)明化合物的單一立體異構體，例如可以是基本上不含其他異構體的形式，或者例如可以是外消旋物的混合形式，或者是與所有其他的、或其他選定的立體異構體的混合形式。本發(fā)明的手性中心可以具有按照IUPAC 1974推薦命名法定義的S或R構型。所使用的“鹽”、“前藥”等術語同樣適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構體、旋轉(zhuǎn)異構體、互變異構體或外消旋體的鹽和溶劑化物。
式I化合物是可用于治療肥胖癥的高選擇性、高親和性的黑素濃集激素(MCH)受體拮抗劑。
本發(fā)明一方面涉及治療患有MCH介導的疾病或病癥的哺乳動物(例如人)的方法，該方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的至少一種式I化合物或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
“有效量”或“治療有效量”是指能有效地治療患有MCH介導的疾病或病癥的哺乳動物(如人)并因此產(chǎn)生所需治療效果(治療肥胖癥、肥胖相關疾病、代謝性疾病和飲食紊亂)的本發(fā)明化合物的量。
優(yōu)選的劑量為每日每kg體重約0.001-100mg的式I化合物。特別優(yōu)選的劑量為每日每kg體重約0.01-30mg式I化合物，或該化合物的可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療肥胖癥的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的至少一種式I化合物，或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療飲食紊亂和代謝性疾病如食欲過盛或厭食癥的方法，該方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療高血脂癥的方法，該方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療蜂窩織炎和脂肪積聚的方法，該方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療II型糖尿病的方法，該方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
除本發(fā)明化合物對MCH亞型的“直接”作用外，還存在一些受益于體重降低的疾病和不適，譬如胰島素抗性、葡萄糖耐性降低、II性糖尿病、高血壓、高血脂癥、心血管病、膽結石、某些癌癥和睡眠性窒息。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括至少一種式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用的載體。
本發(fā)明也涉及用于治療肥胖癥的藥物組合物，其包括肥胖治療量的至少一種式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用的載體。
本發(fā)明的其它方面涉及式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物與下文所述的其它化合物的聯(lián)用組合物(combinations)。
因此，本發(fā)明包括治療肥胖癥的方法，該方法包括對哺乳動物(例如男人或女人)給藥a.一定量的第一種化合物，該第一種化合物為式I化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物；和b.一定量的第二種化合物，該第二種化合物為抗肥胖劑和/或減食欲劑如β3激動劑、擬甲狀腺劑(thryomimetic agent)、減食欲劑或NPY拮抗劑，和/或任選的可藥用載體、賦形劑或稀釋劑，其中第一種和第二種化合物的量能產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種藥盒，它包括a.在第一種單位劑型中的一定量的式I化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑；b.在第二種單位劑型中的一定量的抗肥胖劑和/或減食欲劑如β3激動劑、擬甲狀腺劑(thryomimetic agent)、減食欲劑或NPY拮抗劑，以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑；和c.用于容納上述第一種和第二種劑型的容器裝置，其中第一種和第二種化合物的量能產(chǎn)生治療效果。
上述聯(lián)用療法、聯(lián)用組合物以及聯(lián)用藥盒中優(yōu)選的抗肥胖劑和/或減食欲劑(單獨或以其任何組合形式使用)是苯丙醇胺、麻黃堿、假麻黃堿、芬特明、縮膽囊肽-A(以下稱為CCK-A)激動劑、單胺再攝取抑制劑(如西布曲明)、擬交感神經(jīng)劑、5-羥色胺能劑(如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激動劑(如溴隱亭)、黑素細胞刺激激素受體激動劑或模擬劑、黑素細胞刺激激素類似物、大麻素受體拮抗劑、黑素濃集激素拮抗劑、OB蛋白(以下稱為“瘦蛋白”)、瘦蛋白類似物、瘦蛋白受體激動劑、甘丙肽拮抗劑或GI脂肪酶抑制劑或降低劑(如奧利司他)。其它有用的減食欲劑包括鈴蟾肽激動劑、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑和拮抗劑、orexin受體拮抗劑、尿皮質(zhì)激素結合蛋白拮抗劑、胰高血糖樣肽-1受體激動劑(如腸促胰島素類似物(Exendin))和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子如阿索肯(Axokine)。
本發(fā)明的另一方面是治療糖尿病的方法，包括對哺乳動物(例如男人或女人)給藥a.一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物；和b.一定量的第二種化合物，所述第二種化合物是醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服可生物利用的胰島素制劑)、擬胰島素(insulin mimetic)、甲福明、阿卡波糖、PPAR-γ配體(例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪(glipazide)、格列本脲或氯磺丙脲，其中第一種和第二種化合物的量能產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明還涉及藥物聯(lián)用組合物，其包括治療有效量的包含下述組分的組合物第一種化合物，該第一種化合物為式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物；第二種化合物，該第二種化合物為醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服可生物利用的胰島素制劑)、擬胰島素(insulin mimetic)、甲福明、阿卡波糖、PPAR-γ配體(例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；以及任選的可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一個方面為一種藥盒，其包括a.在第一種單位劑型中的一定量的式I化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑；b.在第二種單位劑型中的一定量的醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服可生物利用的胰島素制劑)、擬胰島素(insulin mimetic)、甲福明、阿卡波糖、PPAR-γ配體(例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲，以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑；和c.用于容納上述第一種和第二種劑型的容器裝置，其中第一種和第二種化合物的量能產(chǎn)生治療效果。
所述藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在這類劑型中，可以將制劑再分成適當大小的單位劑量，這種單位劑量含有適當量例如實現(xiàn)預期目的之有效量的活性成分。
根據(jù)具體的應用，單位劑量制劑中活性化合物的量可以在約1mg-約1000mg，優(yōu)選約1mg-約50mg，更優(yōu)選約1mg-約25mg之間變化或調(diào)整。
實際使用的劑量可能會依據(jù)患者的要求和受治療病癥的嚴重程度而改變。本領域技術人員可以確定特定情況下的適宜劑量。為方便起見，可以將總?cè)談┝考毞植葱枰谝蝗諆?nèi)分數(shù)次給藥。
本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽的給藥量與給藥頻率由臨床主治醫(yī)師根據(jù)下列因素加以判斷調(diào)整譬如患者的年齡、身體狀況和身高體重以及受治療疾病的嚴重程度。對于口服給藥，一般推薦的日劑量方案為每天約1mg至300mg，優(yōu)選1mg-50mg，分成2-4個分劑量給藥，
使用本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物時，惰性、可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散性顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包含約5-約70％的活性成分。適宜的固體載體是本領域已知的，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑均可用作適合口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并在攪拌下將活性成分均勻地分散于其中。然后將熔融的均勻混合物倒入適當大小的模具中，自然冷卻固化。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑?？商峒暗膶嵗秊楣┓悄c道注射用的水或水-丙二醇溶液。
液體形式制劑也包括鼻內(nèi)給藥用的溶液劑。
適合吸入給藥的氣霧劑可以包含溶液和粉末形式的固體，它們可以與可藥用載體如惰性壓縮氣體混合。
同樣還包括臨用前配制成供口服或非腸道給藥用液體形式制劑的固體制劑。這類液體形式包括溶液劑，混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物也可以透皮給藥。透皮組合物可以是霜劑，洗劑，氣霧劑和/或乳劑形式，并可以包含在用于該目的本領域常規(guī)的基質(zhì)型或儲庫型透皮貼劑內(nèi)。
優(yōu)選所述化合物通過口服施用。
所述藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在這類劑型中，可以將制劑再分成合適當量(例如達到預期目的的有效量)活性成分的單位劑量。
按照本領域技術人員已知的方法，利用下面反應流程以及后面制備例和實施例中所示的液相或固相合成，可以制備式I化合物。
合成在此公開的本發(fā)明用下列制備例和實施例舉例說明，但它們不得認為是對所附權利要求定義的范圍的限制。其它的機理途徑和類似的結構對本領域技術人員來說是顯而易見的。
當給出NMR數(shù)據(jù)時，1H光譜是在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上得到的，以距離Me4Si的ppm低磁場報告，同時在括號內(nèi)給出質(zhì)子數(shù)、多重態(tài)和以赫茲表示的偶聯(lián)常數(shù)。當給出LC/MS數(shù)據(jù)時，分析是采用Applied Biosystems API-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱進行的Altech platinum C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流動相0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止。利用電子噴霧電離法給出觀測到的母體離子。
下文描述的實驗步驟中使用下列縮寫SEMCl或SEM-Cl表示2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯；EtONa或NaOEt表示乙醇鈉；EtOH表示乙醇；MeOH表示甲醇；Bu表示丁基；9-BBN表示9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；Ac表示乙酸酯；Bn表示芐基；Me表示甲基；Py表示吡啶；Ph表示苯基；DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；Ph3P表示三苯膦；CH3CN表示乙腈；TBAF表示氟化四丁銨三水合物；TFA表示三氟乙酸；TFAA表示三氟乙酸酐；THF表示四氫呋喃；Imid表示咪唑；DCM表示二氯甲烷；DIBAL表示二異丁基氫化鋁；DIEA表示N，N-二異丙基乙胺；DMA表示二甲基乙酰胺；DMSO表示二甲亞砜；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；LAH表示氫化鋁鋰；
PhNTF2表示N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺(sulfonimide)；Boc表示叔丁氧羰基；(Boc)2O表示碳酸二叔丁酯；NMR表示核磁共振光譜法；MS表示質(zhì)譜分析；TLC表示薄層色譜HPLC表示高效液相色譜；室溫或rt(環(huán)境溫度)是指約25℃；AcOEt或EtOAc表示乙酸乙酯；NaBH(OAc3)表示三乙酰氧基硼氫化鈉；TsOH表示甲苯磺酸。
本發(fā)明范圍內(nèi)的其它機理途徑和類似結構對本領域技術人員來說是顯而易見的。
實施例下列實施例說明本發(fā)明一些化合物的制備，但它們不得認作是對在此公開的本發(fā)明范圍的限制。
實驗方法附注這些化合物可以經(jīng)由下述流程方案制備
氨基苯并咪唑系列 苯并咪唑-碳-連接系列，4，4-二取代的哌啶系列
苯并咪唑-同系物系列 氨基苯并咪唑-同系物系列 醚連接的苯并咪唑同系物系列
NH和N-烷基 N-磺酰胺
N-酰化類似物 烷硫基苯并咪唑
烷氧基苯并咪唑-4，4-二取代的哌啶
醚連接的烷基苯并咪唑4，4-二取代的哌啶 N-連接的烷基苯并咪唑4，4-二取代的哌啶
苯并咪唑-碳-連接系列，同系化的哌啶系列 方法A0℃下，向5.6g(20mmol)氨甲基哌啶1在80ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入5.2g(25mmol)三氟乙酸酐。在同樣溫度下攪拌混合物0.5h，用100mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層用三份各100mL的二氯甲烷萃取。濃縮合并的有機萃取物，得到7.5g酰胺2。C21H23F3N2O.H+的計算值m/z＝377；實測值m/z＝377。
方法B0℃下，向7.4g(20mmol)酰胺2在50mL ClCH2CH2Cl中的攪拌溶液內(nèi)加入2.5g(25mmol)氯甲酸甲酯。在回流狀態(tài)下攪拌混合物1h。真空濃縮，得到6.92g粗產(chǎn)物3。C16H19F3N2O3.H+的計算值m/z＝345；實測值m/z＝345。
方法C向6.8g(19.8mmol)化合物3在60mL二氯甲烷中的攪拌溶液內(nèi)加入6g(60mmol)甲磺酸。10min后，加入4.7g(16mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。室溫攪拌混合物65h。通過加入150mL飽和NaHCO3水溶液猝滅反應，繼用三份各120mL的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取物用80mL鹽水洗滌，之后濃縮。硅膠層析該殘留物，以2-4％MeOH/二氯甲烷洗脫，從而得到6.4g溴化物4，其中含有約25％起始原料3的雜質(zhì)。C16H18BrF3N3O.H+的計算值m/z＝425；實測值m/z＝425。
方法D將4.2g(10mmol)化合物4和2.8g(20mmol)K2CO3在28mLMeOH-H2O(5∶2)中組成的混合物于RT攪拌20h，之后濃縮。將殘留物溶解在30mL H2O中，用四份各60mL的CHCl3萃取。合并的有機萃取物用30ml鹽水洗滌，之后濃縮。殘留物經(jīng)制備TLC純化(以含1％NH4OH的2-4％MeOH/二氯甲烷洗脫)，得到1.2g胺5純品和2.0g含有起始原料4的胺5。化合物5C14H19BrN2O2.H+的計算值m/z＝327；實測值m/z＝327。
方法E向0.54g(3mmol)1，1’-硫代羰基二咪唑和40mg(0.6mmol)咪唑在10mL乙腈中的攪拌溶液內(nèi)加入0.65g(2mmol)胺5的8mL乙腈溶液。室溫攪拌混合物3h，然后加入0.6g(4.16mmol)4，5-二氟苯-1，2-二胺。50℃加熱反應物20h，之后真空濃縮。向在25mL乙醇內(nèi)的殘留物中加入0.86g(4mmol)HgO(紅)和0.15g硫。加熱回流1h后，然后通過硅藻土墊過濾混合物。濃縮濾液；殘留物經(jīng)硅膠層析(以含1％的NH4Oh的1-8％MeOH/二氯甲烷洗脫)，得到1.86g氨基苯并咪唑6。C21H21BrF2N4O2.H+的計算值m/z＝479；實測值m/z＝479。
方法F向0.55g(1.15mmol)化合物6的5mL乙醇溶液中加入15mL 6N鹽酸水溶液。在回流狀態(tài)下加熱該溶液18h。然后濃縮到～15mL體積，用25mL稀釋的NH4OH堿化，繼用四份各50mL的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取物用30mL鹽水洗滌，濃縮得到0.43g哌啶7。C19H19BrF2N4.H+的計算值m/z＝421；實測值m/z＝421。
方法G在微波照射下，于120℃在密封管中加熱由0.42g(1mmol)化合物7、0.2g(1.2mmol)3-氰基苯硼酸、0.1g(0.01mmol)Pd(PPh3)4在1mL 1NNa2CO3和4.5mL甲醇中組成的混合物10分鐘。然后加20mL甲醇稀釋并過濾。濃縮濾液，殘留物經(jīng)制備TLC純化(以含1％NH4OH的10％MeOH/二氯甲烷洗脫)，得到0.18g化合物8A。
按照類似方法已經(jīng)制得下列化合物 方法H向0.044g(0.1mmol)化合物8A和8mg(1.2mmol)環(huán)丙烷甲醛在2mL二氯甲烷-甲醇(1∶1)中的攪拌溶液內(nèi)加入0.03g(0.14mmol)NaBH(OAc)3。室溫攪拌混合物18小時，之后使用ArgonautTechnologies，Inc的對甲苯磺酸樹脂，MP-TsOH(1.29mmol/g)通過樹脂吸收方式純化，得到0.039g烷基化哌啶8B。
按照類似方法已經(jīng)制得下列化合物
方法I向0.52g(0mmol)4，5-二氟苯-1，2-二胺的8mL甲苯攪拌溶液中加入5mL(10mmol)AlMe3甲苯溶液。20分鐘后，加入1.0g(2.6mmol)化合物9A(R1＝n-Boc)的甲苯溶液。在回流狀態(tài)下攪拌混合物18h，然后冷卻到室溫。加70ml飽和NaHCO3水溶液猝滅反應，用三份各60mL的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取物用50mL鹽水洗滌，之后濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，以1-10％甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)洗脫，得到0.25g化合物10A。
按照類似方法已經(jīng)制得以下化合物 方法J步驟1向12g(33mmol)化合物12(Anandan Palani等，J.Med.Chem.2002，45，3143)在100mL甲醇-H2O(1∶3)中的溶液內(nèi)加入10g(72mmol)K2CO3。室溫攪拌該溶液18小時，然后濃縮到大約70mL體積。加100mL H2O稀釋，繼用三份各150mL的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取物用50mL鹽水洗滌，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(以含1％NH4OH的3-12％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到7g期望的N-未取代的哌啶。C12H14BrNO.H+的計算值m/z＝268；實測值m/z＝268。
步驟2向7g(26mmol)步驟1的哌啶在150mL甲醇中的溶液內(nèi)加入6.5g(30mmol)(Boc)2O。室溫攪拌該混合物2小時，然后濃縮。殘留物用甲醇重結晶，得到N-Boc哌啶。C17H22BrNO3.H+的計算值m/z＝368；實測值m/z＝368。
步驟3向步驟2的N-Boc保護的溴苯酮(2.0g，5.43mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入NH4OAc(5.0g，64.0mmol)和NaCNBH4(1.0g，15.9mmol，在2mL甲醇中)。室溫攪拌反應混合物48h。加入水(100mL)，混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有機層使用硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到油狀的氨基化合物13，收率90％。C17H25BrN2O2.H+的計算值m/z＝369.1；實測值m/z＝369.1。
方法K向溴苯胺化合物13(1.66g，4.5mmol)的甲苯/甲醇(1∶1，50mL)溶液中加入3-氰基苯硼酸(1.0g，6.6mmol)、Na2CO3水溶液(2N，5mL)和Pd(PPh3)4(0.5g，5.6mol％)。溶液用氮氣凈化5分鐘，繼而于90℃加熱過夜。反應混合物加二氯甲烷稀釋，并通過硅藻土過濾。真空除去溶劑，之后使用5-10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑通過硅膠柱層析分離產(chǎn)物，得到化合物14，收率57％。C24H29N3O3.H+的計算值m/z＝392.2；實測值m/z＝392.1。
方法L向化合物14(0.08g，0.204mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入K2CO3(0.2g，1.45mmol)和6-氯-2-氯甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(0.05g，0.228mol)，室溫攪拌該混合物3h。進而將反應混合物用50mL二氯甲烷稀釋，然后通過硅藻土過濾。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(使用5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到0.07g油狀的化合物15B。C32H33ClFN5O2.H+的計算值m/z＝574.2；實測值m/z＝574.1。
采用該方法或類似的方法已經(jīng)制得下列化合物
方法M向化合物15B(0.064g，0.111mmol)的2mL二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(1mL)，室溫攪拌該混合物2h。真空除去溶劑，哌啶產(chǎn)物16B無需進一步純化直接用于下一步驟。
采用類似方法制得下列化合物 方法N向哌啶16B(0.01g，0.0142mmol)的2ml甲醇溶液中加入環(huán)丙烷甲醛(5mg，0.071mmol)和NaCNBH3(0.01g，0.05mmol)，室溫攪拌該混合物2h。使用10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，通過制備TLC純化殘留物，得到0.003mg油狀的烷基化哌啶產(chǎn)物17A。C31H31ClFN5.H+的計算值m/z＝528.2；實測值m/z＝528.1。
方法O向4-甲氧基苯乙腈(10g，67.9mmol)和N-芐基哌啶酮(13g，68.6mmol)在100mL乙醇中的混合物內(nèi)加入NaOEt(7.0g，102.0mmol)，并于90℃加熱該反應物3h。冷卻反應混合物到室溫，倒入乙酸酐/吡啶混合物(1∶1，200mL)中。攪拌所得混合物2h，真空除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化(使用2％甲醇/二氯甲烷)，得到15.0g共軛乙腈20，為淡棕色固體。C21H22N2O.H+的計算值m/z＝319.2；實測值m/z＝319.1。
方法P向化合物20(7.5g，23.5mmol)的100mL甲醇溶液中加入鎂屑(5.7g，10eq)和碘(500mg)，并在室溫下攪拌該混合物3h。濾除無機物，向甲醇溶液中加入水。析出的凝膠體用EtOAc(3×200mL)和異丙醇(2×200mL)萃取。真空除去溶劑，殘留物21(6.0g)無需進一步純化直接用于下一步驟。C21H24N2O.H+的計算值m/z＝321.2；實測值m/z＝321.1。
方法Q0℃下，向氫化鋁鋰(1M THF溶液，47mL，3eq)的THF溶液中緩緩加入H2SO4(2.15mL，3.2eq)。室溫攪拌所產(chǎn)生的白色漿液30分鐘，然后于30℃再攪拌15分鐘。通過套管將在50mL THF中的化合物21(5.0g，15.6mmol)加到前面的alane溶液中，并且于55℃攪拌所得混合物3h。冷卻反應混合物到室溫，用水(1.62mL)、1N NaOH(3.23mL)和水(4.85mL)猝滅。加入二氯甲烷(～100mL)，將混合物通過硅藻土過濾。蒸發(fā)溶劑，得到4.05g胺22，為無色固體。C21H28N2O.H+的計算值m/z＝325.2；實測值m/z＝325.1。
方法R將化合物22(4.05g，12.48mol)溶解在100mL二氯甲烷中，在-78℃下用BBr3(3.54mL，37.4mmol)處理。溫熱反應混合物到室溫，攪拌3h。將反應混合物再冷卻到-78℃，加50mL甲醇小心猝滅。將反應混合物緩慢升溫到室溫，然后加熱回流30分鐘。真空除去溶劑，得到3.5g期望的苯酚23，為亮黃色固體。C20H26N2O·H+的計算值m/z＝311.2；實測值m/z＝311.1。
方法S室溫下，向化合物23(3.5g，11.27mol)的50mL甲醇溶液中加入三乙胺(2mL)和(Boc)2O(2.7g，12.3mol)，攪拌該混合物4h。真空除去溶劑，產(chǎn)物24不需進一步純化直接用于下一步驟。
方法T室溫下，將苯酚24(4.6g，11.2mmol)溶解在100mL二氯甲烷中，用三乙胺(10mL)和PhNTf2(5.0g，13.9mmol)處理，并且攪拌混合物6h。真空除去溶劑，得到棕色油狀三氟甲磺酸酯。向在100mL甲苯/甲醇(1∶1)中的粗制三氟甲磺酸酯(6.0g，11.0mmol)中加入3-氰基苯硼酸(3.25g，2eq)、Na2CO3水溶液(2N，10mL)和Pd(PPh3)4(1.2g，10mol％)，并用氮氣沖洗所形成的溶液。90℃加熱該混合物過夜，然后通過硅藻土薄墊。固體物用乙酸乙酯洗滌，真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(使用20-60％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到3.0g期望的聯(lián)芳烴25，為無色粉末。C32H37N3O2.H+的計算值m/z＝496.3；實測值m/z＝496.3。
按照方法M的類似方法，如下所述除去Boc保護基0℃下，向化合物25(0.885g，1.785mmol)的10mL二氯甲烷溶液中加入2mL三氟乙酸，攪拌混合物1小時。溫熱反應物到室溫，再攪拌2h。通過加入NH4OH猝滅反應混合物，繼用二氯甲烷(2×50mL)萃取。真空濃縮萃取物，殘留物26(0.6g)直接用于下一步驟。C27H29N3.H+的計算值m/z＝396.2；實測值m/z＝396.1。
方法U向含有0.12g(0.66mmol，1.5eq.)硫代羰基二咪唑和9mg咪唑(0.13mmol，0.3eq.)的燒瓶中加入1.5mL乙腈。冷卻反應物到0℃，然后在10分鐘內(nèi)加入含有0.17g(0.44mmol，0.3eq)4’-[2-氨基-1-(1-芐基-哌啶-4-基)-乙基]-聯(lián)苯-3-甲腈的1mL乙腈溶液。在0℃10分鐘后，室溫再攪拌反應3小時，接著加入0.16g(0.90mmol，2eq.)4，5-二氯苯二胺。加熱反應到50℃保持3小時，然后室溫攪拌過夜。次日早晨濃縮反應物，得到0.27g硫脲27，為深紅棕色固體。C34H33Cl2N5S.H+的計算值m/z＝614.2；實測值m/z＝614.1。
方法V向含有～0.27g上述粗制硫脲27的燒瓶中加入6.0mL乙醇、0.19g(0.9mmol，2eq)HgO、和9mg(0.09mmol，0.2eq)硫。加熱回流反應2小時，然后冷卻到室溫。通過硅藻土過濾，進而濃縮。將產(chǎn)物溶解到60％DMSO/30％CH3CN/10％甲醇溶液中。然后進行反相HPLC(使用C-18柱)層析，梯度洗脫，從95％CH3CN/5％H2O開始一直到5％CH3CN/95％H2O(二者中都含有0.10％甲酸)。該純化給出24mg期望的氨基苯并咪唑28A的甲酸鹽，為黃色固體。C34H31Cl2N5.H+的計算值m/z＝580.2；實測值m/z＝580.1。
按照類似方式制得下列化合物 方法W0℃下，將方法J步驟2的溴苯酮29(1.08g，2.9mmol，A.Palani等，J.Med.Chem.2001，44，3339-3342)溶解在10mL乙醇中，用NaBH4(0.11g，2.9mmol)處理。緩慢升溫反應混合物到室溫，攪拌2h。加入甲醇，再攪拌混合物30分鐘。除去溶劑，反應物經(jīng)硅膠柱純化(使用40％乙酸乙酯/己烷)，得到0.79g期望的醇30，為白色固體。C17H24BrNO3.H+的計算值m/z＝370.1；實測值m/z＝370.1。
方法X步驟1合成SEM保護的氯甲基苯并咪唑 0℃下，向6-氯-2-氯甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(2.0g，9.0mmol)的20mL四氫呋喃溶液中加入Hunig堿(1.92mL，1.2eq)，接著加入SEM-Cl(2.15mL，1.2eq)。溫熱反應物到室溫，攪拌過夜。再加入1mLSEM-Cl，繼續(xù)攪拌反應物2小時。真空除去溶劑，化合物經(jīng)硅膠柱純化(使用30％乙酸乙酯/己烷)，得到0.45g所期望的被保護的烷基化劑。C14H19Cl2FN2OSi.H+的計算值m/z＝349.1；實測值m/z＝349.1。
步驟2烷基化條件向醇30(0.2g，0.54mmol)的3mL四氫呋喃溶液中加入NaH(0.023g，2eq.60％，在礦物油中)，于室溫攪拌反應15分鐘。將步驟1得到的SEM保護的氯甲基苯并咪唑(0.22g，1.2eq)溶于1mL四氫呋喃并加到上述反應混合物中。室溫攪拌所得混合物4h。通過加入甲醇猝滅反應物，接著真空濃縮。反應物經(jīng)硅膠層析純化(使用30-40％乙酸乙酯/己烷混合物為洗脫劑)，得到0.2g油狀的醚31。C31H42BrClFN3O4Si.H+的計算值m/z＝682.2；實測值m/z＝682.2。
按照與方法K類似的這種連續(xù)方式，如下所述制備聯(lián)芳烴分子向化合物31(0.2g，0.29mmol)的甲苯/乙醇(1∶1，5mL)溶液中加入3-氰基苯硼酸(0.052g，1.2eq)、Na2CO3水溶液(2N，0.35mL)和Pd(PPh3)4(0.033g，10mol％)?；旌衔镉玫獨鉀_洗，并于90℃加熱過夜。將反應混合物通過硅藻土墊，然后真空除去溶劑。使用0-45％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，通過硅膠柱分離得到產(chǎn)物32(0.10g)。C38H46ClFN4O4Si.H+的計算值m/z＝705.3；實測值m/z＝705.3。
在該連續(xù)方法中，胺的脫保護按照與方法K類似的方式進行如下將化合物32(0.045g，0.0637mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，于0℃用三氟乙酸(0.5mL)處理。攪拌反應物3小時。反應物經(jīng)制備TLC純化(使用10％甲醇/二氯甲烷為洗脫劑)，得到25mg期望的哌啶33，為白色固體。C27H24ClFN4O.H+的計算值m/z＝475.2；實測值m/z＝475.1。
在該連續(xù)方法中，哌啶氮的烷基化按照與方法N類似的方式進行如下向化合物33(0.01g，0.02mmol)的1mL二氯甲烷溶液中加入環(huán)丙烷甲醛(0.014g，0.2mmol)，接著加入NaCHBH3(0.013g，3eq)。攪拌反應混合物3小時，然后直接施加到制備TLC板上。以5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.004g油狀的化合物34A。C31H30ClFN4O.H+的計算值m/z＝529.2；實測值m/z＝529.1。
采用類似方法制得下列化合物 方法Y在1mL二氯甲烷中，用甲磺酰氯(0.038mL，1.5eq)和二異丙基乙胺(0.11mL，20eq)處理方法J步驟1的溴苯基哌啶酮(0.12g，0.33mmol)。于0℃攪拌反應混合物2小時，升溫到室溫，攪拌過夜。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(使用40％乙酸乙酯/己烷)，得到0.058g化合物35，為白色固體。C13H16BrNO3H+的計算值m/z＝346.0；實測值m/z＝346.1。
應用方法K中描述的Suzuki條件對化合物35(0.1g，0.29mmol)進行烷基化，得到0.08g化合物36，為亮棕色固體。C20H20N2O3S H+的計算值m/z＝369.1；實測值m/z＝369.1。
按照方法W將化合物36(0.08g，0.22mmol)還原為相應的醇，得到0.07g化合物37，為白色固體。C20H22N2O3SH+的計算值m/z＝371.1；實測值m/z＝371.1。
按照方法X，用5，6-二氯-2-氯甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑(0.07g，2eq)處理化合物37(0.035g，0.0945mmol)，得到35mg油狀的化合物38。C34H40Cl2N4O4SSiH+的計算值m/z＝699.2；實測值m/z＝699.2。
按照方法M將化合物38(0.035g，0.05mmol)脫保護，得到20mg油狀的化合物39。C28H26Cl2N4O3SH+的計算值m/z＝569.1；實測值m/z＝569.1。
方法Z在2mL吡啶中，用乙酸酐(0.12mL，3eq)處理方法J步驟1的溴苯基哌啶酮(0.10g，0.37mmol)。室溫下攪拌反應混合物2小時。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(使用10％乙酸乙酯/己烷)，得到0.12g固體狀的化合物40。C14H16BrNO2H+的計算值m/z＝310.04；實測值m/z＝310.1。
應用方法K中描述的Suzuki條件，對化合物40(0.12g，0.39mmol)進行芳基化，得到0.123g化合物41，為棕色固體。C21H20N2O3H+的計算值m/z＝333.2；實測值m/z＝333.1。
按照方法W，還原化合物41(0.123g，0.37mmol)生成相應的醇，得到0.12g化合物42，為白色固體。C21H22N2O2H+的計算值m/z＝335.2；實測值m/z＝335.1。
按照方法X，用5，6-二氯-2-氯甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑(0.02g，0.054mmol)處理化合物42(0.007g，0.02mmol)，得到12mg油狀的化合物43。C35H40Cl2N4O3SiH+的計算值m/z＝663.2；實測值m/z＝663.1。
按照方法M，將化合物43(0.012g，0.018mmol)脫保護，得到8mg油狀的化合物44。C29H26Cl2N4O2H+的計算值m/z＝533.1；實測值m/z＝533.1。
應用方法K中描述的Suzuki條件對化合物45(0.5g，1.3mmol)進行芳基化，得到0.43g油狀的化合物46。C25H30N2O3H+的計算值m/z＝407.2；實測值m/z＝407.1。
向化合物46(0.43g，1.05mmol)、6-氯-5-氟苯并咪唑-2-硫醇(0.22g，1.08mmol)和三苯膦(0.3g，1.14mmol)在10mL四氫呋喃(10mL)中的混合物內(nèi)加入偶氮二羧酸二乙酯(0.2g，1.114mmol，在5mL四氫呋喃中)的溶液，于室溫攪拌該混合物6小時。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(使用20％乙酸乙酯/己烷)，得到0.05g油狀的化合物47。C32H32ClFN4O2SH+的計算值m/z＝590.2；實測值m/z＝590.1。
按照方法M，將化合物47(0.02g，0.0338mmol)脫保護，得到6mg化合物48，為白色固體。C27H24ClFN4SH+的計算值m/z＝491.5；實測值m/z＝491.1。
制備4-(4-溴-苯基)-4-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，49 步驟1向雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(17.85g，100mmol，1eq)的100mL二氯甲烷懸浮液中加入100mL 10％的NaOH水溶液。在室溫下攪拌該混合物，之后加入(Boc)2O(21.82g，100mmol，1eq)的100mL二氯甲烷溶液。室溫攪拌反應物20h，然后用100mL二氯甲烷萃取。合并有機萃取物，用硫酸鈉干燥，過濾，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到雙-(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯粗品(24.1g)，其無需進一步純化直接用于下一步驟。
步驟2向步驟1的雙-(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(7.26g，30mmol，1eq)和4-溴苯乙腈(5.88g，30mmol，1eq)在38mL甲苯和76mL H2O中的混合物內(nèi)依次加入NaOH(45.6g，114mmol，10M溶液)、十六烷基三丁基溴化(3.0g，6.0mmol，0.2eq)。加熱所形成的黑色混合物到110℃保持2小時，然后自然冷卻到室溫。用三份各200mL的乙酸乙酯萃取，合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到粗產(chǎn)物，為黑色油狀殘留物。然后通過閃式柱層析純化，以5-10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到5.67g 4-(4-溴-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為淺黃色泡沫物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.48(d，2H)，7.36-7.30(d，2H)，4.40-4.10(br.s，2H)，3.27-3.05(t，2H)，2.10-1.80(m，4H)，1.45(s，9H).
步驟3向步驟2的4-(4-溴-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.67g，15.57mmol，1eq)的60mL二氯甲烷溶液中逐滴加入DIBAL-H溶液(1M甲苯溶液，23.36mL，23.36mmol，1.5eq)。在室溫下攪拌所得混合物20h，然后小心加入15mL甲醇。攪拌混合物0.25h，有沉淀形成。通過硅藻土過濾所得的混合物，鹽用乙酸乙酯洗滌數(shù)次。將濾液吸附到硅膠上，經(jīng)閃式柱色譜純化(以5-20％乙酸乙酯/己烷剃度洗脫)，得到1.78g4-(4-溴-苯基)-4-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯和1.54g回收的起始原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.35(s，1H)，7.50-7.46(d，2H)，7.15-7.10(d，2H)，3.82(br.s，2H)，3.11-3.04(t，2H)，2.35-2.28(dt，2H)，1.90(br.s，2H)，1.42(s，9H).
步驟4向1.78g步驟3得到的4-(4-溴-苯基)-4-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.85mmol，1eq)的25mL異丙醇溶液中加入NaBH4(0.201g，5.33mmol，1.1eq)。室溫攪拌混合物20小時，隨后通過加入鹽酸水溶液(20mL)到pH～3加以猝滅。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到的含水混合物用三份各50mL的乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，用飽和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)閃式柱層析純化(使用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到1.36g標題化合物4-(4-溴-苯基)-4-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯49，為蒼白色泡沫物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.18(m，4H)，4.35-4.19(br.d，2H)，2.83-2.76(t，2H)，2.70-2.58(m，1H)，1.86-1.78(d，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.50(s，9H).
制備2，5，6-三氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑，50 步驟1向3，4-二氯苯二胺(1.5g，8.2mmol，1eq)的15mL四氫呋喃溶液中加入CO(imid)2(2.0g，12.3mmol，1.5eq)。在室溫、氬氣氛下攪拌混合物16h。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物分配在85mL乙醚與85mL 1N NaOH之間。含水提取物通過小心加入濃HCl給以酸化，過濾產(chǎn)生的灰白色沉淀，水洗，然后在高真空下干燥，得到粗產(chǎn)物。向該產(chǎn)物中加入40mL POCl3，加熱混合物到120℃保持2小時。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去POCl3，殘留物用45mL水稀釋，繼而加KHCO3水溶液進行中和。含水混合物用三份各100mL的90/10(v∶v)二氯甲烷/甲醇萃取。合并有機萃取物，硫酸鈉干燥，過濾并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，從而得到2，5，6-三氯-1H-苯并咪唑，為黃色固體。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.82(s，2H)；MS(ESI)m/z 223.4/225.3(M+1/M+3)。
步驟20℃下，在氬氣氛圍中向4.1g步驟1的2，5，6-三氯-1H-苯并咪唑粗品(～18.7mmol)的60mL四氫呋喃溶液中加入二異丙基乙胺(0.91mL，22.44mmol，1.2eq)。向該混合物中逐滴加入SEM-Cl(4.91mL，28mmol，1.5eq)，并在室溫下攪拌混合物20h。加入甲醇(20mL)，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將粗制殘留物溶于二氯甲烷，吸附到硅膠上，經(jīng)閃式柱層析純化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到4.25g標題化合物2，5，6-三氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑50，為灰白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，5.64(s，2H)，3.58-3.53(d，2H)，0.85-0.80(t，2H)，0.03-0.01(s，9H).
方法AA室溫下，向0.075g 4-(4-溴-苯基)-4-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，49(0.18mmol)的0.6mL DMF溶液中加入0.095g NaH(0.22mmol，1.2eq)。室溫攪拌混合物1小時，隨后加入1mL含有0.070g 2，5，6-三氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑50(0.198mmol，1eq)、0.020g n-Bu4NI(0.054mmol，0.3eq)和0.012g 15-冠-5(0.054mmol，0.3eq)的溶液。攪拌所得混合物，并于50℃加熱20h。冷卻后，加25mL乙酸乙酯稀釋混合物，繼而用水和飽和鹽水洗滌。有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)閃式柱層析純化(使用7-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到0.105g 4-(4-溴-苯基)-4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯51，為蒼白色泡沫物(0.144mmol，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62-7.59(m，2H)，7.41(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.10-7.07(d，2H)，5.07(s，2H)，4.41(s，2H)，3.67(m，2H)，3.58(m，2H)，3.29-3.23(m，2H)，2.17-2.13(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.34(s，9H)，0.78-0.71(m，2H)，0.11(s，9H).
如下所述，應用方法K中描述的Suzuki條件對化合物51進行芳基化將0.105g 4-(4-溴-苯基)-4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯51(0.144mmol，1eq)、0.024g 3-氰基苯硼酸(0.16mmol，1.1eq)和0.034gPd(PPh3)4(0.03mmol，20mol％)的混合物與3mL甲苯、2mL乙醇和1mL 2M的碳酸鈉水溶液混合，然后在攪拌下80℃加熱20小時。使反應物冷卻到室溫，加25mL乙酸乙酯稀釋，繼而用25mL飽和鹽水洗滌。有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)閃式柱層析純化(使用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到0.081g 4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯52，為蒼白色泡沫物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.76(m，2H)，7.59-7.48(m，7H)，7.13-7.10(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(s，2H)，3.85-3.80(brd，2H)，3.41-3.36(t，2H)，3.18-3.10(t，2H)，2.36-2.31(d，2H)，2.00-1.96(t，2H)，1.44(s，9H)，0.83-0.77(t，2H)，0.10(s，9H).
方法AB室溫下，向0.081g 4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯52(0.115mmol)的5mL四氫呋喃溶液中加入0.23mL TBAF溶液(1M，在THF中，0.23mmol，2eq)。60℃加熱混合物6h。冷卻到室溫后，將混合物分配到15mL乙酸乙酯和15mLH2O之間。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，從而得到蒼白色泡沫狀粗產(chǎn)物(0.070g)，經(jīng)閃式柱層析純化(使用30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到0.035g 4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯53(蒼白色泡沫物)和0.024g回收的起始原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.75(m，2H)，7.64-7.52(dt，1H)，7.61-7.46(m，5H)，7.26(s，1H)，4.51(s，2H)，3.85-3.83(d，2H)，3.18-3.10(t，2H)，2.32-2.28(d，2H)，2.04-1.98(t，2H)，1.42(s，9H).MS(ESI)C31H30Cl2N4O3H+的計算值m/z＝577.2；實測值m/z＝576.7/578.7[(M+1)+/(M+3)+]。
如下所述，按照與方法M類似的方法制備4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲腈，54
0℃下，向0.015g 4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯53(0.026mmol)的3mL二氯甲烷溶液中加入1mL三氟乙酸?；旌衔镌?℃下攪拌2小時，然后加10mL甲苯稀釋，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將得到的殘留物溶于25mL乙酸乙酯，用10％的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。有機萃取物用Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)反相制備HPLC純化，得0.0113g期望產(chǎn)物4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲腈54，為蒼白色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.85-7.75(t，1H)，7.72-7.70(dt，1H)，7.57-7.41(m，6H)，7.30(s，2H)，5.19(s，2H)，4.31(s，3H)，3.33-3.25(m，2H)，2.90-2.82(d，2H)，2.47-2.34(m，2H)，MS(ESI)C26H22Cl2N4OH+的計算值m/z＝477.1；實測值m/z＝476.7/478.7[(M+1)+/(M+3)+]。
4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-1-甲磺酰基-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲腈，56 步驟1按照方法M，在0℃下，向0.035g 4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯52(0.05mmol)的3mL二氯甲烷溶液中加入1mL三氟乙酸?；旌衔镌?℃下攪拌2小時，然后加10mL甲苯稀釋，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將得到的殘留物溶于25mL乙酸乙酯，用10％的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進行濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)反相制備HPLC純化，得0.030g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-4-基}-聯(lián)苯-3-甲腈55，為蒼白色泡沫。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.84(t，1H)，7.80-7.77(d，1H)，7.63-7.51(m，7H)，7.33(s，1H)，5.19(s，2H)，4.54(s，2H)，3.41-3.36(t，2H)，3.12-3.05(d，2H)，2.92-2.82(t，2H)，2.60(br.s，1H)，2.40-2.33(d，2H)，2.14-2.05(t，2H)，0.00(s，9H)。
步驟2向0.030g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-4-基}-聯(lián)苯-3-甲腈(0.05mmol)55的1mL二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.005mL，0.053mmol，1.1eq)和DIEA(0.011mL，0.06mmol，1.2eq)。在室溫下攪拌所得混合物16小時，加5mL乙酸乙酯稀釋，繼用水和飽和鹽水洗滌。合并有機萃取物，用硫酸鈉干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，從而得到0.044g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-1-甲磺酰基-哌啶-4-基}-聯(lián)苯-3-甲腈，為蒼白色泡沫。MS(ESI)m/z684.8/686.8(M+1/M+3)。
步驟3向前一步驟得到的0.044g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-1-甲磺?；?哌啶-4-基}-聯(lián)苯-3-甲腈粗品(～0.05mmol)的2mL四氫呋喃溶液中加入四丁基氟化銨(1M，在THF中，0.1mL，0.1mmol，2eq)，加熱所形成的混合物到60℃保持18小時。冷卻到室溫后，反應混合物用10mL乙酸乙酯稀釋，繼用水和飽和鹽水洗滌。合并有機萃取物，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到蒼白色泡沫狀粗產(chǎn)物。經(jīng)閃式硅膠色譜純化(使用20-70％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到蒼白色泡沫物，再經(jīng)反相制備HPLC純化，得0.016g期望產(chǎn)物4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-1-甲磺?；?哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲腈56，為白色泡沫物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84-7.83(t，1H)，7.80-7.77(dt，1H)，7.66-7.44(m，8H)，4.54(s，2H)，3.64-3.40(d，2H)，3.02-2.95(t，2H)，2.74(s，3H)，2.60(br.s，1H)，2.47-2.43(d，2H)，2.22-2.12(t，2H)，MS(ESI)C27H24Cl2N4O3SH+的計算值m/z＝554.1；實測值m/z＝554.6/556.7[(M+1)+/(M+3)+]。
4’-[1-環(huán)丙基甲基-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲腈，57 如下所述，按照與方法H類似的方法制備化合物57室溫下，向0.045g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-4-基}-聯(lián)苯-3-甲腈55(0.073mmol，1eq)的0.5mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入6.6μL環(huán)丙烷甲醛(0.088mmol，1.2eq)和乙酸(0.005mL，1％v/v)。室溫攪拌混合物1小時，隨后加入0.023g NaBH(OAc)3(0.105mmol，1.5eq)。反應在室溫下攪拌16小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到0.052g粗產(chǎn)物。將該中間體溶于2mL四氫呋喃，加入負載在硅膠上的四丁基氟化銨(1.0-1.5mmol/g，0.16g，2eq)。加熱混合物到60℃反應16小時，之后過濾，樹脂用10mL四氫呋喃洗滌。濾液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)閃式硅膠色譜純化(使用含3％三乙胺的1％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.007g期望產(chǎn)物4-[1-環(huán)丙基甲基-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲腈57，MS(ESI)C30H28Cl2N4OH+的計算值m/z＝531.2；實測值m/z＝530.9/532.9[(M+1)+/(M+3)+]。
4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸乙基酰胺，58 向0.045g 4’-{4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-4-基}-聯(lián)苯-3-甲腈(0.073mmol，1eq)的0.7mL二氯甲烷溶液中加入異氰酸乙酯(6.5μL，0.088mmol，1.2eq)和15.4μL二異丙基乙胺(0.088mmol，1.2eq)，并在室溫下攪拌所得混合物16小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)制備TLC純化(以10％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.030g 4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-[5，6-二氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸乙基酰胺。將該中間體溶于2mL四氫呋喃中，加入0.080g負載在硅膠上的四丁基氟化銨(1.0-1.5mmol/g，2eq)。60℃加熱該混合物16小時，然后將樹脂用10mL四氫呋喃洗滌。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液，粗產(chǎn)物經(jīng)閃式硅膠色譜純化(以含3％三乙胺的1％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.054g期望產(chǎn)物4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸乙基酰胺58.MS(ESI)C29H27Cl2N5O2·H+的計算值m/z＝548.2；實測值m/z＝547.8/549.8[(M+1)+/(M+3)+]。
4-(4-溴-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，59
化合物59系采用方法S如下制備的0℃下，向5g 4-(4-溴苯基)-4-羥基-哌啶(19.52mmol，1eq)在60mL10％三乙胺/DMF中的溶液內(nèi)加入(Boc)2O(4.26g，19.52mmol，1eq)。混合物在室溫下攪拌16小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將得到的漿液溶于100mL乙酸乙酯，用1N鹽酸水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到7.0g期望的4-(4-溴-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯59(19.5mmol，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.42(d，2H)，7.35-7.31(d，2H)，4.00-3.90(br.d，2H)，3.22-3.16(br.t，2H)，2.34(br.s，1H)，1.98-1.80(br.t，2H)，1.69-1.64(br d，2H)，1.44(s，9H)。
2-氯甲基-5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑，60 步驟1100℃加熱由1g 3，4-二氟-1，2-苯二胺(6.94mmol)和0.983g氯乙酸(10.41mmol，1.5eq)在13mL 4N鹽酸水溶液中組成的混合物3小時。隨后將混合物倒入冰(10g)上，加入NH4OR進行中和，繼用三份各30mL乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，硫酸鈉干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到1.28g 2-氯甲基-5，6-二氟-1H-苯并咪唑，為棕色固體。1HNMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.30-7.25(m，2H)，4.68(s，2H)；MS(ESI)C8H5ClF2N2·H+的計算值m/z＝203.1；實測值m/z＝203.2/205.2[(M+1)+/(M+3)+]。
步驟2在0℃下，向1.28g 2-氯甲基-5，6-氟-1H-苯并咪唑粗品(～6.34mmol，1eq)的8mL四氫呋喃溶液中加入1.33mL二異丙基乙胺(7.61mmol，1.2eq)，接著加入1.68mL SEM-Cl(9.51mmol，1.5eq)。攪拌所形成的混合物，溫熱到室溫18小時。反應物用25mL乙酸乙酯稀釋，繼用20mL飽和鹽水和20mL 1N鹽酸水溶液洗滌。有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到2.3g 2-氯甲基-5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑60。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.61(s，1H)，5.57(s，2H)，4.84(s，2H)，3.58-.52(t，2H)，0.95-0.89(t，2H)，0.04(s，9H)。
4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，63 步驟1如下所述，按照方法X對化合物59進行烷基化在0℃下，向0.325g KH(30％在礦物油中的分散物，2.43mmol，1.2eq)的3mL四氫呋喃懸浮液中加入4-(4-溴-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯59(0.75g，2.025mmol，1eq)的3mL四氫呋喃溶液。攪拌所形成的混合物0.5h，接著加入0.874g 2-氯甲基-5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑60(2.63mmol，1.3eq)四氫呋喃溶液。反應混合物在0℃下攪拌0.5h，然后室溫攪拌18小時。將混合物分配到25mL乙酸乙酯和25mL水之間，分離有機層，水層用兩份各25mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用25mL飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、濃縮，得到粗產(chǎn)物，先經(jīng)閃式硅膠色譜純化(以1％甲醇/二氯甲烷洗脫)，然后再經(jīng)另一色譜純化(以35％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到0.116g期望產(chǎn)物4-(4-溴-苯基)-4-[5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯61。
MS(ESI)C30H40BrF2N3O4Si·H+的計算值m/z＝652.2；實測值m/z＝652.1/654.0[(M+1)+/(M+3)+]。
步驟2如下所述，按照方法K對化合物61進行烷基化將0.116g 4-(4-溴-苯基)-4-[5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯61(～0.18mmol，1eq)、0.032g 3-氰基苯硼酸(0.215mmol，1.2eq)和0.040gPd(PPh3)4(0.036mmol，20mol％)與3mL甲苯、2mL乙醇和1mL 2M碳酸鈉水溶液形成的混合物于80℃加熱20h。自然冷卻反應到室溫，加25mL乙酸乙酯稀釋，繼用25mL飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)閃式硅膠色譜純化(以5-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到0.042g 4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-[5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯62，為蒼白色泡沫物。
步驟3按照方法AB，如下對化合物62進行脫保護向0.033g 4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-[5，6-二氟-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯62(0.05mmol，1eq)的2.5mL四氫呋喃溶液中加入0.10mL四丁基氟化銨(1M，在THF中，0.1mmol，2eq)。反應在室溫下攪拌20小時，然后于60℃再攪拌5小時。冷卻混合物到室溫，之后分配到25mL乙酸乙酯與20mL水之間。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)閃式硅膠色譜純化(以10-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到0.025g期望產(chǎn)物4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯63，為蒼白色泡沫物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.96(br.s，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.78-7.75(dt，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.57-7.40(m，6H)，7.30-7.24(m，1H)，4.43(s，2H)，4.00(d，2H)，3.31-3.23(t，2H)，2.24-2.19(d，2H)，2.07-1.97(td，2H)，1.48(s，9H)；MS(ESI)C31H30F2N2O3H+的計算值m/z＝545.2；實測值m/z＝545(M+1)+。
4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲腈，64 如下所述，按照方法M制備化合物64在0℃下，向0.010g 4-(3’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-4-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯63(0.018mmol)的2mL二氯甲烷溶液中逐滴加入0.7mL三氟乙酸。反應在0℃下攪拌1小時，然后室溫攪拌0.5h?；旌衔镉?0mL甲苯稀釋，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將得到的殘留物分配到10mL乙酸乙酯與飽和的10mL碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，用10mL飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到0.008g期望產(chǎn)物4’-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲腈641H NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.81-7.74(m，2H)，7.63-7.28(t，2H)，4.32(s，2H)，3.30-3.19(t，2H)，3.09-3.00(br.d，2H)，2.30-2.20(d，2H)，2.11-2.02(t，2H)；MS(ESI)C26H22F2N4OH+的計算值m/z＝445.2；實測值m/z＝445(M+1)+。
N-連接烷基苯并咪唑的制備4，4-二取代的哌啶4’-{1-環(huán)戊基-4-[(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-4-基}-聯(lián)苯-3-甲腈，67 如下所述，按照方法L制備化合物67步驟1制備烷基化劑，66 向5g 4，5-二氯苯-1，2-二胺(0.0282mol)在5N鹽酸水溶液(50mL)中的溶液內(nèi)加入2.5g氯乙酸(0.0264mol)，加熱回流該混合物過夜。冷卻反應混合物到0℃，用NH4OH水溶液中和。真空過濾收集產(chǎn)物，經(jīng)真空干燥得到6.0f氯甲基苯并咪唑66A，為棕色固體。C8H5Cl3N2H+的計算值m/z＝234.96；實測值m/z＝236.1。
步驟2 向0.044g 4’-(4-氨基-1-環(huán)戊基-哌啶-4-基)-聯(lián)苯-3-甲腈(0.13mmol)的2mL乙腈溶液中加入0.053g K2CO3(3eq)，接著加入0.045g 5，6-二氯-2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.19mmol)，然后于100℃攪拌所得混合物過夜。濾除固體無機物，真空除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)硅膠制備薄層色譜分離(使用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.02g產(chǎn)物67A，為灰白色固體。C31H31Cl2N5H+的計算值m/z＝544.2；實測值m/z＝544.1。
按照類似方式制得下列化合物 *化合物67B的制備包括烷基化4-溴-苯基類似物，接著通過Suzuki(方法K)引入m-CN苯基。
制備碳連接的同系化哌啶75步驟1如下所述，應用方法O制備腈68室溫下，向攪拌著的40.0g 4-溴苯乙腈(0.204摩爾)的350mL乙醇溶液中分批加入乙醇鈉(15.27g，0.224摩爾)。加畢，室溫攪拌反應1小時。隨后通過加料漏斗加入34.75g 1-芐基-4-哌啶酮(0.184摩爾)的50mL乙醇溶液。在油浴中于80-85℃下加熱反應17h。濃縮反應物到～100mL，在攪拌下倒入850mL冰水中。通過分批加入濃鹽酸調(diào)節(jié)混合物呈強酸性(pH1-2)。攪拌水相30分鐘，再加30％NaOH調(diào)節(jié)成堿性(pH～10)。水相用三份各400mL的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到70.66g粘稠油。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(以15-30％乙酸乙酯/己烷的溶劑梯度洗脫)，得到30.0g固體狀68ES MSC20H19BrN2H+的計算值m/z＝367/369；實測值m/z＝367/369。
步驟2如下所述，應用方法AC還原不飽和腈化合物68于-78℃、攪拌下，向10.46g化合物68(0.0285摩爾)的100mL二氯甲烷溶液中逐滴加入1M DIBAL的甲苯溶液(34.20mL，0.0342摩爾)。在-78℃再攪拌反應45分鐘后，通過分批加入～12g硫酸鈉十水合物(sodim decahydrate)猝滅反應。使混合物升溫到室溫，加乙酸乙酯稀釋，繼而通過硅藻土層過濾。濾墊另用乙酸乙酯洗滌。蒸發(fā)合并的有機濾液，得到10.64g油狀物。將該產(chǎn)物通過閃式柱色譜純化，以5-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到5.06g產(chǎn)物69，為油狀物。ES MSC20H21BrN2H+的計算值m/z＝369/371；實測值m/z＝369/371。
步驟3如下所述，按照方法AD還原腈69生成醛70在-50至-60℃下，向攪拌著的5.00g化合物69(0.0135摩爾)的40mL二氯甲烷溶液中加入1M DIBAL甲苯溶液(20.35mL，0.0203摩爾)。丙酮/干冰浴在16小時內(nèi)升溫達到室溫。冷卻反應到0℃，逐滴加入～40mL 1N鹽酸水溶液，然后再加入30mL水。室溫攪拌混合物～40分鐘。通過加固體碳酸氫鈉調(diào)節(jié)反應物呈堿性。通過硅藻土層濾除鋁鹽。濾墊用二氯甲烷洗滌。分配并分離各層。水相用兩份各200mL的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到4.96g油狀的醛70ES MSC20H22BrNOH+的計算值m/z＝372/374；實測值m/z＝372/374。
步驟4如下所述，應用方法AE對醛進行同系化，產(chǎn)生不飽和的酯71冷卻0.452g NaH(60％NaH，在油中，18.82mmol)在110mL四氫呋喃中的混合物到0℃，逐滴加入2.48g膦酰乙酸三乙酯(17.1mmol)。加料期間得到粘稠懸浮液。另外攪拌反應物2.5小時。在30分鐘內(nèi)逐滴加入4.90g 70(13.2mmol)的25mL四氫呋喃溶液。反應于0℃攪拌15分鐘，然后室溫攪拌5小時。真空濃縮反應物，將殘留物分配在75mL水和20mL乙酸乙酯之間。分離各層，將水層用兩份各100mL的乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用100mL鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到6.04g油狀物。將該物質(zhì)通過閃式柱色譜純化，使用20-35％乙酸乙酯/己烷溶劑梯度洗脫，得到3.61g油狀的不飽和酯71ES MSC23H26BrNO2H+的計算值m/z＝428/430；實測值m/z＝428/430。
步驟5如下所述，應用方法AF還原不飽和烯烴71，得到酯72室溫，在1大氣壓氫氣壓下，將6.27g化合物71(0.0146摩爾)的150mL乙醇溶液與0.627g 5％Rh/氧化鋁一起攪拌。1.5小時后，tlc分析(30％乙酸乙酯/己烷)和質(zhì)譜顯示還原完成。通過硅藻土層濾除催化劑。濾器用乙醇洗滌，蒸發(fā)合并的乙醇濾液，得到6.20g油狀的飽和酯72ES MSC23H28BrNO2H+的計算值m/z＝430/432；實測值m/z＝430/432。
步驟6如下所述，應用方法AG還原酯72，生成醛73-78℃下，在40分鐘內(nèi)，向6.15g酯72(14.3mmol)的70mL甲苯溶液中逐滴加入19.80mL 1M DIBAL的甲苯溶液(19.7mmol)。反應于-78℃攪拌1.5小時。維持反應在-78℃，通過加～9g硫酸鈉十水合物猝滅反應?；旌衔镌?78℃攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌40分鐘。通過硅藻土層濾除固體，濾墊用乙酸乙酯洗滌。濃縮合并的有機濾液，得到5.87g油狀物。經(jīng)閃式硅膠柱色譜純化(使用35-50％乙酸乙酯/己烷溶劑梯度洗脫)，得到3.35g油狀的醛73ES MSC22H26BrNOH+的計算值m/z＝400/402；實測值m/z＝400/402。
步驟7如方法AH所述，按下進行苯并咪唑的生成反應，得到化合物74在油浴中于100-105℃加熱由0.258g醛73(0.644mmol)、0.114g 4，5-二氯-1，2-苯二胺(0.644mmol)和0.159g焦亞硫酸鈉(0.838mmol)在5.5mL二甲基乙酰胺中組成的混合物4小時。冷卻反應物，在攪拌下倒入60mL水中。真空過濾收集如此形成的固體，并用水洗滌。在真空下完全干燥后得到0.279g粉末。該產(chǎn)物經(jīng)閃式硅膠柱色譜純化(使用含0.5％氫氧化銨的2-5％甲醇/二氯甲烷溶劑梯度洗脫)，得到0.118g固體狀苯并咪唑74AES MSC28H28BrCl2N3H+的計算值m/z＝556/558；實測值m/z＝556/558。
按照類似方法制得下列化合物 步驟8如下所述，應用方法G對化合物74A進行芳基化，生成化合物75A將0.118g 74A(0.212mmol)、0.041g 3-氰基苯硼酸(0.276mmol)、0.029g(三苯膦)合鈀(0.025mmol)和0.3mL 2N碳酸氫鈉水溶液在2mL甲苯和2mL甲醇中的混合物用氬氣脫氣。，利用溫度控制，在微波條件下于120℃加熱反應10分鐘。反應物用甲醇稀釋，攪拌并通過硅藻土過濾。濾墊用甲醇洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，得到0.219g固體。將該殘留物通過閃式硅膠柱色譜純化，使用2％-5％甲醇/二氯甲烷溶劑梯度洗脫，得到0.075g固體狀的化合物75AES MSC35H32Cl2N4H+的計算值m/z＝579/581；實測值m/z＝579/581。
按照類似方法制得下列化合物
MCH受體結合測定在4℃下，通過將細胞用5mM HEPES裂解15分鐘，從CHO細胞制備表達MCH受體的膜。離心(12.5000xg，15分鐘)細胞裂解物，將沉淀物再懸浮液5mM HEPES中。對于各96孔板(Microlite，DynexTechnologies)，4℃下，將1mg細胞膜與10mg小麥胚凝集素SPA珠(Amersham)一起在10mL體積結合緩沖液(25mM HEPES，10mMMgCl2，10mM NaCl，5mM MnCl2，0.1％BSA)中溫育5分鐘。離心(1500xg，3.5分鐘)上述膜/珠混合物，吸出上清液，并將沉淀再懸浮于10mL結合緩沖液中。然后重復離心、抽吸和再懸浮操作。隨后將該膜/珠混合物(100μl)加到含有50μl 500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml適當濃度的化合物(4X所需終濃度)的96孔板中。通過在該結合反應中包含1μM MCH來沉淀非特異結合。在室溫下溫育該結合反應物2小時。然后用TOPCOUNT微板閃爍計數(shù)器(Packard)分析各板。采用GraphPad Prism進行數(shù)據(jù)分析并測定Ki值。
Ki值大于100nM的化合物在下表中指定為D級化合物。
Ki值在50和100nM之間的化合物在下表中指定為C級化合物。
Ki值在20和50nM之間的化合物在下表中指定為B級化合物。
Ki值小于20nM的化合物在下表中指定為A級化合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，觀測到實施例28A的Ki值為3nM。







權利要求
1.一種由以下結構式表示的化合物 式I或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中Y為鍵，-(CR2R3)pNR8(CH2)q-，-(CR2R3)t(CHR12)-，-(CHR12)t(CR2R3)-，-CHR12CH2N-，-CHR12CH2S-，-CHR12CH2O-，-C(O)(CR2R3)pNR8，-(CH2)pO(CH2)q-，-(CH2)pS(CH2)q-，-(CR2R3)t-，-C(O)(CH2)rO-或-C(O)(CH2)rS-；m為0或1；n為0，2或3；p為0-4；q為0-4；r為1-3；t為1-6；Ar為芳基，雜芳基，R6-取代的芳基或R6-取代的雜芳基；R1為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基-，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，羥烷基，雜芳烷基，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NR8R9，-S(O2)R5，-S(O2)NR8R9，芳基，雜芳基，-CF3，R10-取代的芳烷基，R10-取代的雜環(huán)基，R10-取代的芳基，R10-取代的雜芳基，R10-取代的雜環(huán)基烷基，R10-取代的雜芳烷基，R10-取代的烷基，R10-取代的環(huán)烷基-或R10-取代的環(huán)烷基烷基-；R2和R3可以相同或不同，各自獨立地為氫或烷基；或者R2和R3可以連接在一起并與它們所連接的碳形成3-7元環(huán)；R4為1-4個取代基，每個R4獨立地選自氫、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、烷基、鹵素、-NR8C(O)R7，-C(O)NR8R9，-NR8S(O2)R7，-S(O2)NR8R9，-S(O2)R7，-C(O)R7，-C(O)OR8，-CF3，-(亞烷基)NR8R9，-(亞烷基)NR8C(O)R7，CHO，-C＝NOR8或者兩個相鄰的R4基團可以一起連接形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R5為烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，R11-取代的雜芳烷基，R11-取代的環(huán)烷基，R11-取代的雜環(huán)基，R11-取代的雜環(huán)基烷基，R11-取代的芳基或R11-取代的雜芳基；R6是1-5個取代基，每個R6獨立地選自氫、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、烷基、鹵素、-NR8R9、-NR8C(O)R7、-C(O)NR8R9、-NR8S(O2)R7、-S(O2)NR8R9、-S(O2)R7、-C(O)R7、-C(O)OR8、-CF3、-(亞烷基)NR8R9、-(亞烷基)C(O)NR8R9、-(亞烷基)NR8C(O)R7、-(亞烷基)NR8S(O2)R7、-(亞烷基)NR8C(O)NR8R9、-(亞烷基)NR8C(O)OR7、CHO、-C＝NOR8和 R7為烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，R11-取代的芳基或R11-取代的雜芳基；R8為氫或烷基；R9為氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，雜芳烷基或雜芳基；R10是1-5個取代基，每個R10獨立地選自-OH、烷氧基、-C(O)NR8R9、-NR8R9、-NR8S(O2)R5、-NR8C(O)NR8R9、-NR8C(O)R5、-NR8C(O)OR5和-C(O)OR9；R11是1-5個取代基，每個R11獨立地選自氫、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、烷基、鹵素或-CF3，和R12為羥基或烷氧基。
2.權利要求1的化合物，其中p為1；q為0；Y為-(CR2R3)pNR8(CH2)q-；R2和R3為氫或烷基；和R8為氫或烷基。
3.權利要求1的化合物，其中p為0；q為1；Y為-(CR2R3)pNR8(CH2)q-；R2和R3為氫或烷基；和R8為氫或烷基。
4.權利要求1的化合物，其中Y為-(CH2)pO(CH2)q；p為0；和q為1。
5.權利要求1的化合物，其中Y為-(CH2)pO(CH2)q；p為1；和q為0。
6.權利要求1的化合物，其中Y為-(CR2R3)t-；t為2；和R2和R3為氫或烷基。
7.權利要求1的化合物，其中R1為氫，烷基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基-，羥烷基，R10-取代的烷基，-S(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR8R9或-C(O)OR5。
8.權利要求1的化合物，其中Ar為R6-取代的芳基；和R6是1-5個取代基，并且每個R6獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-CN、-CHO、-S(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR8R9、-(亞烷基)C(O)NR8R9、-(亞烷基)NR8R9、-(亞烷基)NR8C(O)R5、-(亞烷基)NR8S(O2)R5和
9.權利要求8的化合物，其中R6是1個取代基，其中該R6獨立地選自鹵素、-CN、-(亞烷基)NR8R9、-(亞烷基)C(O)NR8R9和-(亞烷基)NR8C(O)R5。
10.權利要求8的化合物，其中Ar是R6-取代的苯基，并且相對于Ar與母體部分的連接位置，R6位于Ar的間位或?qū)ξ弧?br> 11.權利要求9的化合物，其中相對于Ar與母體部分的連接位置，R6位于Ar的間位。
12.權利要求8的化合物，其中R6為-CN。
13.權利要求9的化合物，其中R6為-CN。
14.權利要求1的化合物，其中R4是兩個取代基，并且每個R4獨立地選自鹵素、-CN和-CF3。
15.權利要求14的化合物，其中R4選自Cl、F和-CF3。
16.權利要求7的化合物，其中R1為氫，Boc，甲基，乙基，羥乙基，羥戊基，環(huán)丁基，環(huán)戊基， -S(O2)CH3，-C(O)CH3，-C(O)CH2CH3，-C(O)NHCH2CH3，異丙基或環(huán)丙基甲基。
17.化合物，其選自以下的化合物 和
18.一種治療代謝性疾病、飲食紊亂或糖尿病的方法，該方法包括對需要這種治療的患者給予治療有效量的至少一種權利要求1的化合物。
19.一種治療代謝性疾病、飲食紊亂或糖尿病的方法，該方法包括對需要這種治療的患者給予治療有效量的至少一種權利要求17的化合物。
20.權利要求18的方法，其中所述飲食紊亂是飲食過量。
21.權利要求18的方法，其中所述代謝性疾病是肥胖癥。
22.一種治療與肥胖癥有關的疾病的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物。
23.一種治療與肥胖癥有關的疾病的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的至少一種權利要求17的化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物。
24.權利要求22的方法，其中所述與肥胖癥有關的疾病是II型糖尿病、胰島素抗性、高血脂癥或高血壓中的至少一種。
25.權利要求23的方法，其中所述與肥胖癥有關的疾病是II型糖尿病、胰島素抗性、高血脂癥或高血壓中的至少一種。
26.一種治療飲食紊亂的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予一定量的第一種化合物，該第一種化合物是權利要求1的化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物；和第二種化合物，該第二種化合物是選自以下的抗肥胖劑和/或減食欲劑β3激動劑、擬甲狀腺劑、減食欲劑和NPY拮抗劑；其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效果。
27.一種治療飲食紊亂的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予一定量的第一種化合物，該第一種化合物是權利要求17的化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物；和第二種化合物，該第二種化合物是選自以下的抗肥胖劑和/或減食欲劑β3激動劑、擬甲狀腺劑、減食欲劑和NPY拮抗劑；其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效果。
28.一種藥物組合物，它包括治療有效量的第一種化合物，該第一種化合物是權利要求1的化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物；第二種化合物，該第二種化合物是選自以下的抗肥胖劑和/或減食欲劑β3激動劑、擬甲狀腺劑、減食欲劑和NPY拮抗劑；和可藥用的載體。
29.一種藥物組合物，它包括治療有效量的第一種化合物，該第一種化合物是權利要求17的化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物；第二種化合物，該第二種化合物是選自以下的抗肥胖劑和/或減食欲劑β3激動劑、擬甲狀腺劑、減食欲劑和NPY拮抗劑；和可藥用的載體。
30.一種藥物組合物，它包括治療有效量的第一種化合物，該第一種化合物是權利要求1的化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物；第二種化合物，該第二種化合物選自醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、擬胰島素、甲福明、阿卡波糖、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；和可藥用的載體。
31.一種藥物組合物，它包括治療有效量的第一種化合物，該第一種化合物是權利要求17的化合物或所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物；第二種化合物，該第二種化合物選自醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、擬胰島素、甲福明、阿卡波糖、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；和可藥用的載體。
32.一種藥物組合物，它包括治療有效量的至少一種權利要求1的化合物以及與其相結合的至少一種可藥用載體。
33.一種藥物組合物，它包括治療有效量的至少一種權利要求17的化合物以及與其相結合的至少一種可藥用載體。
34.一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將至少一種權利要求1的化合物與至少一種可藥用載體相混合。
35.一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將至少一種權利要求17的化合物與至少一種可藥用載體相混合。
全文摘要
本發(fā)明公開了作為黑素濃集激素(MCH)新型拮抗劑的式(I)化合物以及制備此類化合物的方法；其中Ar，Y，m，n，R
文檔編號A61P3/10GK1845916SQ200480024937
公開日2006年10月11日 申請日期2004年8月26日 優(yōu)先權日2003年8月29日
發(fā)明者D·A·伯內(nèi)特, 吳文良, T·K·薩西庫馬, W·J·格林李, M·A·卡普倫, T·郭, R·亨特 申請人:先靈公司, 法馬科皮亞藥物研發(fā)公司