專利名稱：涂覆皮膚穿刺微突出物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及涂覆皮膚穿刺微突出物的方法，以便提供試劑進(jìn)入或者穿過皮膚的經(jīng)皮遞送。更具體地，本發(fā)明涉及制備經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的方法，所述系統(tǒng)使用皮膚穿刺微突出物施用治療活性劑(例如，藥物或者疫苗)進(jìn)入或者穿過皮膚，所述微突出物具有精確位于微突出物的預(yù)定區(qū)域上的干燥試劑涂層。當(dāng)微突出物刺穿患者的皮膚并且患者的組織液接觸和溶解活性劑時，實(shí)現(xiàn)所述試劑的遞送。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)通常依賴于被動擴(kuò)散來施用藥物，而主動經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)依賴外部能源(例如，電、超聲能量或者熱)來遞送藥物。被動經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)更常見。被動經(jīng)皮系統(tǒng)一般包括藥物貯庫(reservoir)，其含有適于接觸皮膚的高濃度藥物，在那里藥物通過所述皮膚擴(kuò)散并進(jìn)入患者的身體組織或者血流。經(jīng)皮藥物通量取決于皮膚的狀況、藥物分子的大小和物理/化學(xué)性質(zhì)、各種滲透增強(qiáng)劑的存在和穿過皮膚的濃度梯度。因?yàn)槠つw對許多藥物的低透性，所以經(jīng)皮遞送具有有限的應(yīng)用。該低透性主要?dú)w因于角質(zhì)層，其是最外面的皮膚層，由充滿脂雙層包圍的角質(zhì)纖維的扁平死亡細(xì)胞(角質(zhì)形成細(xì)胞)組成。脂雙層的該高度有序的結(jié)構(gòu)賦予了角質(zhì)層的相對不透性特征。
增加被動經(jīng)皮擴(kuò)散藥物通量的一種方法包括機(jī)械穿透或者破壞最外皮膚層，從而產(chǎn)生進(jìn)入皮膚的通路，以便增加經(jīng)皮遞送的試劑的量。稱作劃痕器的早期接種裝置通常包括許多尖齒或者針頭，其應(yīng)用于皮膚并在所應(yīng)用的區(qū)域產(chǎn)生劃痕或者產(chǎn)生小切口。將疫苗局部應(yīng)用于皮膚(如Rabenau的美國專利5,487,726)，或者作為濕潤液體應(yīng)用于劃痕器尖齒(如Galy的美國專利4,453,926或者Chacornac的美國專利4,109,655和Kravitz的美國專利3,136,314所公開的)，或者作為劃痕器尖齒上和之間的干燥涂層(如Kravitz的美國專利3,351,059公開的)。已經(jīng)提出將劃痕器用于經(jīng)皮疫苗遞送，這部分是因?yàn)闉榱擞行庖呋颊?，僅需要將非常小量的疫苗遞送到皮膚。此外，所遞送的疫苗的量不是特別關(guān)鍵的，因?yàn)檫^量與最小量都實(shí)現(xiàn)了滿意的免疫。
然而，使用劃痕器遞送藥物的一個嚴(yán)重缺點(diǎn)是難以確定經(jīng)皮藥物通量和所遞送的劑量。還由于皮膚的彈性、變形和反彈性質(zhì)偏轉(zhuǎn)和抵抗穿刺，所以非常小的(例如，長度小于約0.5mm)皮膚穿刺元件通常不均勻地穿過皮膚和/或皮膚穿透后被擦除試劑的涂層，特別是液體涂層。此外，由于皮膚的自身愈合過程，所以從角質(zhì)層除去穿刺元件后，在皮膚中產(chǎn)生的孔或者裂縫傾向于閉合。從而，在穿透皮膚后，皮膚的彈性性質(zhì)除涂覆小穿刺元件的活性劑。此外，通過穿刺元件形成的小裂縫在除去所述裝置后快速愈合，從而限制試劑通過穿刺元件產(chǎn)生的通路經(jīng)過，且這又限制了此類裝置的經(jīng)皮通量。
使用小皮膚穿刺元件增強(qiáng)經(jīng)皮藥物遞送的其他裝置在歐洲專利EP0407063A1、Godshall等人的美國專利5,879,326、Ganderton等人的美國專利3,814,097、Gross等人的美國專利5,279,544、Lee等人的美國專利號5,250,023、Gerstel等人的美國專利3,964,482、Kravitz等人的美國再頒專利(Reissue)25,637和PCT公開號WO 96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO 98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中描述，將所有這些文獻(xiàn)都完整引用作為參考。這些裝置使用多種形狀和大小的穿刺元件來穿刺皮膚的最外層(即，角質(zhì)層)。這些參考文獻(xiàn)中公開的穿刺元件通常從薄的平坦部件(如墊或者片)垂直延伸。這些裝置的一些中的穿刺元件非常小，一些具有僅約25-400μm的尺寸(即，微突出物長度和寬度)和僅約5-50μm的微突出物厚度。這些小的穿刺/切割元件在角質(zhì)層產(chǎn)生相應(yīng)的小的微裂縫(microslit)/微切口(microcut)以增強(qiáng)通過微裂縫/微切口的經(jīng)皮試劑遞送。
最近，Cormier等人在美國專利申請序號10/045,842(2001年10月26日提交)中公開了用于經(jīng)皮遞送有效藥物的裝置。該裝置具有許多皮膚穿刺微突出物，其具有藥物的干燥涂層。Cormier等人公開了微流體涂覆技術(shù)，如噴墨印刷，以選擇性地僅將藥物涂覆在皮膚穿刺微突出物上而不是該裝置的不穿刺皮膚的其他部分/表面上。雖然有這些公開內(nèi)容，但是Cormier等人沒有解決瞄準(zhǔn)微流體噴霧或者將涂層僅沉積在裝置的穿刺皮膚的部分上的困難。從而，需要精確的受控制的涂覆方法，該方法可以可重復(fù)地涂覆微突出物的僅僅預(yù)定區(qū)域，所述區(qū)域通常將包括微突出物的皮膚穿刺部分。
Trautman和Wright已經(jīng)公開了涂覆微刀片的方法和裝置(2002年3月15日提交的序號10/099,604)。該申請公開了用于非常精確地控制涂層制劑層的厚度然后將最終形成的微突出物陣列通過該受控制的制劑層浸漬的方法和裝置的幾種實(shí)施方案。這些方法需要微突出物已經(jīng)從用于蝕刻或者沖壓微突出物的片彎曲出來并且通常垂直于所述片。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供微突出物上具有生物活性劑的涂層。
本發(fā)明的另一目的是可靠的涂覆微突出物的所希望的區(qū)域。
本發(fā)明的再一個目的是通過控制覆蓋微突出物的哪些部分來最小化用于涂覆微突出物的生物活性劑的量。
發(fā)明概述本發(fā)明的方法通過提供將液體涂層應(yīng)用于微突出物上精確受控的區(qū)域和位置的裝置克服了現(xiàn)有技術(shù)的困難。本發(fā)明方法可以用于將液體涂覆到微突出物上，其中將涂層的區(qū)域控制于精確位置。本發(fā)明還提供了隨后干燥上面的液體涂層以便在成型的微突出物陣列的一個或多個微突出物上的預(yù)定和精確位置形成干燥涂層。
首先，從片，優(yōu)選金屬片蝕刻或者沖壓出微突出物，其中通過穿過所述片的蝕刻或者沖壓開口產(chǎn)生微突出物。在該階段，所述片將稱作“蝕刻片”。然后將微突出物折疊或者從片的平面彎曲出來。微突出物彎曲后，所述片將稱作“成型的微突出物陣列”。
所述方法包括提供含有試劑的親水涂層液體和將該液體輸送到已經(jīng)應(yīng)用疏水涂覆掩模的蝕刻片上。除了含有親水試劑的液體將定位的區(qū)域之外，該疏水涂覆掩模覆蓋所蝕刻片的所有區(qū)域。本發(fā)明的一個重要的優(yōu)點(diǎn)是對于非常昂貴或者稀有試劑(例如，藥物或者疫苗)而言，試劑僅涂覆于裝置的刺入皮膚的那些部分，即用試劑僅涂覆微突出物而不是蝕刻片的其他部分。因?yàn)榭梢砸跃_方式定位親水涂層，所以可以選擇試劑涂層的多種構(gòu)型以便實(shí)現(xiàn)所希望的工程化和設(shè)計目標(biāo)。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案是用于遞送生物活性劑的經(jīng)皮遞送裝置，其包含至少一個角質(zhì)層穿刺微突出物，其中所述微突出物具有第一部分和第二部分，所述第一部分具有疏水涂層，所述第二部分具有包含生物活性劑的親水涂層。優(yōu)選地，第二部分包含微突出物的遠(yuǎn)端部分。
備選地，用于遞送生物活性劑的經(jīng)皮遞送裝置包含許多角質(zhì)層穿刺微突出物的微突出物陣列，其中微突出物的至少一部分具有包含生物活性劑的親水涂層，并且其中所述裝置的一部分具有疏水涂層。親水涂層可以應(yīng)用于微突出物的遠(yuǎn)端部分或者應(yīng)用于基本上所有微突出物。
在每個所提到的實(shí)施方案中，將微突出物設(shè)置成刺入角質(zhì)層小于約500微米的深度。優(yōu)選地，微突出物具有小于約500微米的長度和小于約25微米的厚度。還優(yōu)選地，親水涂層具有等于或者小于微突出物厚度的厚度。
在一個實(shí)施方案中，通過從薄片蝕刻微突出物并將微突出物折疊出所述片平面來形成角質(zhì)層穿刺微突出物。所述薄片可以包含金屬材料，如不銹鋼、鈦、鎳鈦合金和其他生物相容的金屬。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，使用光刻將疏水涂層應(yīng)用于微突出物。在所提到的實(shí)施方案中，將疏水涂層布置在已經(jīng)洗除未暴露的光致抗蝕劑的微突出物的一部分上，并將親水涂層布置在已經(jīng)洗除溶解的經(jīng)暴露的光致抗蝕劑的微突出物的一部分上。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，親水涂層具有小于約500厘泊的粘度。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述裝置包含具有疏水涂層和親水涂層的多個微突出物。優(yōu)選地，此類實(shí)施方案具有至少約10個微突出物/cm2，更優(yōu)選約200-2000個微突出物/cm2的密度。
本發(fā)明還包含形成此類裝置的方法，其包括以下步驟在薄片材料中形成至少一個角質(zhì)層穿刺微突出物，將疏水涂層應(yīng)用于微突出物的第一部分，將微突出物彎曲出薄片形成的平面；和將包含生物活性劑的親水涂層應(yīng)用于微突出物的第二部分。例如，通過蝕刻或者沖壓可以形成微突出物。通常，在應(yīng)用親水涂層前從微突出物部件的第二個部分除去疏水涂層。
在所提到的實(shí)施方案中，通過用輻射蒸發(fā)疏水涂層來從微突出物部件的第二部分除去疏水涂層。備選地，通過將所述部分接觸微型印膜來從微突出物的第二部分除去疏水涂層。
在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，將疏水涂層應(yīng)用于微突出物的第一部分的步驟包括用光致抗蝕劑涂覆微突出物，掩蔽微突出物的第二部分，將微突出物暴露于輻射，從微突出物部件的第一部分洗滌未暴露的光致抗蝕劑，對微突出物的第一和第二部分應(yīng)用疏水涂層，溶解微突出物的第二部分上暴露的光致抗蝕劑，和從微突出物的第二部分洗滌溶解的經(jīng)暴露的光致抗蝕劑。
在本發(fā)明的再一個實(shí)施方案中，通過以下步驟形成經(jīng)皮遞送裝置提供具有至少一個構(gòu)造成穿刺角質(zhì)層的微突出物的裝置，對該裝置應(yīng)用光致抗蝕劑，掩蔽該裝置從而使微突出物的第一部分無遮蓋，將經(jīng)掩蔽的裝置暴露于輻射，從該裝置洗滌未暴露的光致抗蝕劑，對該裝置應(yīng)用疏水涂層，溶解第一部分上暴露的光致抗蝕劑，從第一部分洗滌溶解的光致抗蝕劑以除去疏水涂層，并對微突出物的第一部分應(yīng)用包含生物活性劑的親水涂層。
優(yōu)選選擇用于涂覆微突出物的生物活性劑具有足夠效力，從而當(dāng)以小于約1mg，更優(yōu)選小于約0.25mg活性劑的量經(jīng)皮施用時是治療有效的。最優(yōu)選的試劑是疫苗和有效藥物。
此類試劑包括所有主要治療領(lǐng)域的治療劑，包括，但不限于抗感染藥，如抗生素和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛藥，包括芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、丁丙諾啡和鎮(zhèn)痛藥組合；麻醉劑；厭食劑；抗關(guān)節(jié)炎藥；止喘藥，如特布他林；抗驚厥劑；抗抑郁藥；抗糖尿病劑；止瀉藥；抗組胺藥；消炎藥；抗偏頭痛制劑；抗運(yùn)動病制劑，如東茛菪堿和奧丹西??；止惡心藥；抗瘤劑；抗帕金森綜合征藥物；止癢劑；抗精神病藥；退熱藥；鎮(zhèn)痙劑，包括胃腸和泌尿鎮(zhèn)痙劑；抗膽堿能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包括鈣通道阻斷劑，如硝苯地平；β-阻斷劑；β激動劑，如多巴酚丁胺和利托君；抗心律不齊劑；抗高血壓藥，如阿替洛爾；ACE抑制劑，如雷尼替??；利尿劑；血管舒張劑，包括全身、冠狀、外周和腦血管舒張劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑；咳嗽和感冒制劑；減充血劑；診斷劑；激素，如甲狀旁腺激素；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松馳劑；抗副交感神經(jīng)藥；擬副交感神經(jīng)藥；前列腺素；蛋白質(zhì)；肽；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜藥；和安定劑。其他適宜的試劑包括血管收縮劑、抗愈合劑和途徑開放調(diào)節(jié)劑。
試劑的其他特定實(shí)例包括，但不限于，生長激素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學(xué)名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]羰基]-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加壓素，等等)、卵泡類黃體素、aANF、生長因子，如生長因子釋放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生長素抑制素、緩激肽、促生長素、血小板衍生生長因子釋放因子、天冬酰胺酶、硫酸博來霉素、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺激素、促紅細(xì)胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽(hirulog)、透明質(zhì)酸酶、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布噻來靈、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(urofollitropin)(FSH)和LH))、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、血管加壓素、脫氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、ACTH類似物，如ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、ceredase、CST、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、甲狀旁腺激素(PTH)、PTH類似物，如PTH(1-34)、前列腺素拮抗劑、噴替替特、C蛋白、S蛋白、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、血管加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組的)和TGF-β。
所提到的生物活性劑還可以為多種形式，如游離堿、酸、帶電或不帶電分子、分子絡(luò)合物的組分或者非刺激性、藥學(xué)上可接受的鹽。此外，可以使用活性劑的簡單衍生物(如醚、酯、酰胺等等)，所述簡單衍生物可以在身體pH、酶等條件下容易水解。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，微突出物部件具有至少約10個微突出物/cm2，更優(yōu)選至少約200-2000個微突出物/cm2的cm2微突出物密度。
在一個實(shí)施方案中，微突出物部件由不銹鋼、鈦、鎳鈦合金或者相似的生物相容性材料制造。
在另一實(shí)施方案中，由非傳導(dǎo)性材料制造微突出物部件。備選地，可以將微突出物部件用非傳導(dǎo)性材料，如Parylene、或者疏水材料，如Teflon、硅或者其他低能量材料涂覆。
應(yīng)用于微突出物部件以形成固體生物相容的涂層的涂層制劑可以包含具有至少一種試劑的水性和非水性制劑，所述制劑可以溶于生物相容性載體或者懸浮在載體內(nèi)。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，通過加入低揮發(fā)性平衡離子增強(qiáng)用于涂覆微突出物的生物活性劑制劑的粘性。在一個實(shí)施方案中，所述試劑在制劑pH下帶正電荷并且粘性增強(qiáng)性平衡離子包含具有至少兩種酸性pKa的酸。適宜的酸包括馬來酸、蘋果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、檸康酸、富馬酸、戊二酸、衣康酸、美格魯托、甲基反式丁烯二酸、琥珀酸、檸蘋酸、羥基丙二酸、檸檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、碳酸、硫酸和磷酸。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案涉及平衡離子的粘性增強(qiáng)混合物，其中所述試劑在制劑pH下具有正電荷并且至少一種平衡離子是具有至少兩種酸性pKa的酸。另一種平衡離子是具有一種或多種pKa的酸。適宜的酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸、甲磺酸、檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、乙酸、丙酸、戊酸、碳酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、乙酰丙酸、戊二酸、衣康酸、美格魯托、甲基反式丁烯二酸、檸蘋酸、檸檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙三羧酸和乙二胺四乙酸。
通常，在本發(fā)明的所提到的實(shí)施方案中，平衡離子的量應(yīng)該中和生物活性劑的電荷。在此類實(shí)施方案中，平衡離子或者平衡離子混合物以中和制劑的pH下試劑上存在的電荷必需的量存在?？梢韵螂募尤脒^量平衡離子(作為游離酸或者鹽)以控制pH和提供足夠緩沖能力。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，試劑帶正電荷并且平衡離子是選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、鹽酸、羥基乙酸和乙酸的平衡離子的粘性增強(qiáng)性混合物。優(yōu)選地，將平衡離子加入到制劑中以實(shí)現(xiàn)約20-200cp的粘度。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，粘性增強(qiáng)性平衡離子是酸性平衡離子，如低揮發(fā)性弱酸。低揮發(fā)性弱酸平衡離子具有至少一種酸性pKa和在Patm下高于約50℃的熔點(diǎn)或高于約170℃的沸點(diǎn)。此類酸的實(shí)例包括檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸和富馬酸。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，平衡離子是強(qiáng)酸。強(qiáng)酸可以定義為具有至少一種低于約2的pKa。此類酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。
另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及平衡離子的混合物，其中至少一種平衡離子是強(qiáng)酸并且至少一種平衡離子是低揮發(fā)性弱酸。
另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及平衡離子混合物，其中至少一種平衡離子是強(qiáng)酸并且至少一種平衡離子是具有高揮發(fā)性的弱酸。揮發(fā)性弱酸平衡離子具有至少一種高于約2的pKa和在Patm下低于約50℃的熔點(diǎn)或者低于約170℃的沸點(diǎn)。此類酸的實(shí)例包括乙酸、丙酸、戊酸等等。
酸性平衡離子以在制劑的pH下中和藥物上存在的正電荷所必需的量存在?？梢韵蛩幬锛尤脒^量平衡離子(作為游離酸或者鹽)，以控制pH和提供足夠緩沖能力，。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種緩沖劑。此類緩沖劑的實(shí)例包括抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、戊二酸、衣康酸、甲基反式丁烯二酸、檸蘋酸、二羥甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、異丁烯酸、異巴豆酸、b-羥基丁酸、巴豆酸、當(dāng)歸酸、羥基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或它們的混合物。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種抗氧化劑，其可以是螯合劑，如檸檬酸鈉、檸檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)或者自由基清除劑，如抗壞血酸、甲硫氨酸、抗壞血酸鈉，等等。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種表面活性劑，其可以是兩性離子的、兼性的、陽離子的、陰離子的或者非離子表面活性劑，包括但不限于，月桂酰兩性基乙酸鈉(sodiumlauroamphoacetate)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、十六烷基氯化吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、鹽酸胱胺、氯化物、聚山梨酸酯(如Tween 20和Tween 80)、其他山梨聚糖衍生物(如失水山梨糖醇月桂酸酯)和烷氧基化醇(如聚乙二醇單十二醚4)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括具有兩親性質(zhì)的至少一種聚合物材料或者聚合物，其可以包含，但不限于，纖維素衍生物，如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)或者乙基羥基-乙基纖維素(EHEC)以及普流羅尼(pluronics)。
在另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括親水聚合物，其選自下面的組羥乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(正乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇和它們的混合物，和類似聚合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括生物相容性載體，其可以包括，但不限于，人清蛋白、生物工程化人清蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、多硫酸戊聚糖、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水蘇糖。
在另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括穩(wěn)定劑，其可以包含，但不限于，非還原糖、多糖或者還原糖。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的非還原糖包括，例如，蔗糖、海藻糖、水蘇糖或者棉子糖。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的多糖包括，例如，葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰島素。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的還原糖包括，例如，單糖，例如，芹菜糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、洋地黃毒糖、巖藻糖、櫟醇、雞納糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等等；和二糖，如櫻草糖、莢豆二糖、蕓香糖、綿棗兒二糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐二糖和松二糖等等。
在另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括血管收縮劑，其可以包含，但不限于，阿米福林、咖啡氨醇、甲環(huán)戊丙胺、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、甲氧胺福林、萘唑林、鹽酸異腎上腺素、異辛胺、鳥氨酸加壓素、羥甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、環(huán)己丙甲胺、假麻黃堿、四氫唑啉、萘胺唑啉、庚胺、麝草唑啉、血管加壓素、丁芐唑啉和它們的混合物。最優(yōu)選的血管收縮劑包括腎上腺素、萘唑林、四氫唑啉、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、萘胺唑啉、麝草唑啉、羥甲唑啉和丁芐唑啉。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種“途徑開放調(diào)節(jié)劑”，其可以包含，但不限于，滲透性試劑(例如，氯化鈉)、兩性離子化合物(例如，氨基酸)和消炎藥，如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、醋酸去炎松21-磷酸二鈉、鹽酸氫可他酯、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲基氫化潑尼松21-磷酸二鈉鹽、甲基氫化潑尼松21-琥珀酸鈉鹽、對氟米松磷酸酯二鈉和強(qiáng)的松龍21-琥珀酸鈉鹽，和抗凝血劑，如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如，檸檬酸鈉)、硫酸糊精鈉(dextrin sulfatesodium)、阿司匹林和EDTA。
在本發(fā)明的再一個實(shí)施方案中，涂層制劑包括增溶/絡(luò)合劑，其可以包含α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-α-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精和磺丁基醚-γ-環(huán)糊精。最優(yōu)選的增溶/絡(luò)合劑為β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基醚7β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種非水溶劑，如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亞砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。
優(yōu)選地，涂層制劑具有小于約500厘泊且大于3厘泊的粘度。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，如通過從微突出物表面測量的，生物相容性涂層的厚度小于25微米，更優(yōu)選小于10微米。
附圖簡述下面參考附圖中闡明的優(yōu)選實(shí)施方案更詳細(xì)地描述本發(fā)明。其中

圖1A是成型的微突出物陣列的一個實(shí)例的一部分的透視圖；圖1B是圖1的具有沉積在微突出物上的涂層的成型的微突出物陣列的透視圖；圖2-8是本發(fā)明的對齊的(registered)掩蔽涂覆方法的圖示，其中該方法的步驟描述如下圖2顯示了已經(jīng)產(chǎn)生了微突出物的蝕刻片；所顯示的所有表面都是形成陣列的裸露的金屬；圖3顯示了用光敏抗蝕劑完全涂覆后圖2的蝕刻片；圖4顯示了光掩模；圖5顯示通過掩模暴露于光后圖3的蝕刻片；圖6顯示了已經(jīng)除去未暴露于光的抗蝕劑部分后圖5的蝕刻片；圖7顯示了用疏水性第二層涂覆后圖6的蝕刻片，所述第二層覆蓋除了通過掩模暴露于光的那些部分之外成型微突出物陣列的任何地方；圖8顯示了已經(jīng)除去抗蝕劑層的剩余區(qū)域后圖7的蝕刻片。
發(fā)明詳述定義術(shù)語“經(jīng)皮”指將試劑(例如，藥物或者疫苗)遞送到皮膚和/或穿過皮膚，以用于局部或者全身治療。
術(shù)語“經(jīng)皮通量”指經(jīng)皮遞送的速率。
術(shù)語“微突出物”指穿刺元件，其適于通過角質(zhì)層穿刺或者切割到活動物，尤其人的皮膚下面的表皮層，或者表皮和真皮層。穿刺元件不應(yīng)該穿刺皮膚到導(dǎo)致明顯出血的深度。通常，穿刺元件具有小于500μm，且優(yōu)選小于400μm的刀片長度。微突出物通常具有約75到500μm的寬度和約5到50μm的厚度。微突出物可以形成不同的形狀，如針、中空針、刀片、針、穿孔器和它們的組合。同樣地，“微突出物”、“微伸出物(microprotrusion)”、“微刀片”和“微針”在全文中可以互換使用。
文中所用的術(shù)語“微突出物陣列”指用于穿刺角質(zhì)層的以陣列排列的多個微突出物。通過從薄片蝕刻或者沖壓許多微突出物并將所述微突出物折疊或者彎曲到薄片平面外來形成圖1A中所示的結(jié)構(gòu)可以形成微突出物陣列。還可以以其他公知的方式形式微突出物陣列，例如通過形成一個或多個條，其沿著每一個條的邊有微突出物，如Zuck的美國專利6,050,988中所公開的，所述專利在此引入作為參考。
術(shù)語“生物活性劑”包含具有治療或者生物學(xué)效應(yīng)的任一試劑或者藥物。這種試劑包括所有主要治療領(lǐng)域的試劑，包括，但不限于抗感染藥，如抗生素和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛藥，包括芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、丁丙諾啡和鎮(zhèn)痛藥組合；麻醉劑；厭食劑；抗關(guān)節(jié)炎藥；止喘藥，如特布他林；抗驚厥劑；抗抑郁藥；抗糖尿病劑；止瀉藥；抗組胺藥；消炎藥；抗偏頭痛制劑；抗運(yùn)動病制劑，如東茛菪堿和奧丹西隆；止惡心藥；抗瘤劑；抗帕金森綜合征藥物；止癢劑；抗精神病藥；退熱藥；鎮(zhèn)痙劑，包括胃腸和泌尿鎮(zhèn)痙劑；抗膽堿能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包括鈣通道阻斷劑，如硝苯地平；β-阻斷劑；β激動劑，如多巴酚丁胺和利托君；抗心律不齊劑；抗高血壓藥，如阿替洛爾；ACE抑制劑，如雷尼替??；利尿劑；血管舒張劑，包括全身、冠狀、外周和腦血管舒張劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑；咳嗽和感冒制劑；減充血劑；診斷劑；激素，如甲狀旁腺激素；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松馳劑；抗副交感神經(jīng)藥；擬副交感神經(jīng)藥；前列腺素；蛋白質(zhì)；肽；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜藥；和安定劑。其他適宜的試劑包括血管收縮劑、抗愈合劑和途徑開放調(diào)節(jié)劑。
試劑的其他特定實(shí)例包括，但不限于，生長激素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學(xué)名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]羰基]-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加壓素，等等)、卵泡類黃體素、aANF、生長因子，如生長因子釋放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生長素抑制素、緩激肽、促生長素、血小板衍生生長因子釋放因子、天冬酰胺酶、硫酸博來霉素、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺激素、促紅細(xì)胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明質(zhì)酸酶、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布噻來靈、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、血管加壓素、脫氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、ACTH類似物，如ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、ceredase、CST、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、甲狀旁腺激素(PTH)、PTH類似物，如PTH(1-34)、前列腺素拮抗劑、噴替替特、C蛋白、S蛋白、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、血管加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組的)和TGF-β。
所提到的生物活性劑還可以為多種形式，如游離堿、酸、帶電或不帶電分子、分子絡(luò)合物的組分或者非刺激性、藥學(xué)上可接受的鹽。此外，可以使用活性劑的簡單衍生物(如醚、酯、酰胺等等)，所述簡單衍生物可以在身體pH、酶等條件下容易水解。
當(dāng)生物活性劑是藥學(xué)活性劑時，應(yīng)該使用術(shù)語“生物有效量”或者“生物有效比率”，并且其表示實(shí)現(xiàn)所希望的治療效果(通常有益的效果)所需的藥學(xué)活性劑的量或者比率。用于本發(fā)明的水凝膠制劑和涂層的活性劑的量將是遞送治療有效量的試劑以實(shí)現(xiàn)所希望的治療結(jié)果所需的量。
實(shí)踐中，這將取決于所遞送的具體生物活性劑、遞送部位、所治療的狀況的嚴(yán)重性、所希望的治療效果和將試劑從涂層遞送到皮膚組織的溶解和釋放動力學(xué)而有很大變化。
本發(fā)明提供了將含有親水試劑的涂層選擇性應(yīng)用于微突出物裝置的皮膚穿刺部分的方法。該含有親水試劑的涂層可以在微突出物彎曲前應(yīng)用。該方法的缺點(diǎn)是含有試劑的涂層可能在彎曲過程期間受損。通過將涂層僅應(yīng)用于微突出物的一邊可將該損害最小化，但是這將藥物負(fù)荷總量減小一半。
優(yōu)選方法是在應(yīng)用疏水涂覆掩模后但是在應(yīng)用含有親水試劑的涂層之前將微突出物從所述片彎曲。
微突出物適于通過角質(zhì)層刺入下面的表皮層，或者表皮和真皮層，但是不刺入如此之深，以致于達(dá)到毛細(xì)血管床和導(dǎo)致明顯出血。通常，微突出物的長度允許皮膚穿刺到最多達(dá)約500μm的深度，優(yōu)選最多達(dá)約400μm的深度。在穿刺皮膚的角質(zhì)層后，含有試劑的涂層被體液(細(xì)胞內(nèi)液和細(xì)胞外液，如間質(zhì)液、血液或者它們的混合液)溶解并釋放到皮膚中用于局部或者全身治療。
圖1A闡明了常用于本領(lǐng)域的角質(zhì)層穿刺的成型微突出物陣列部件10的一個實(shí)施方案。圖1A顯示了具有多個微突出物12的部件10的一部分。微突出物12從具有開口16的片14以基本上90°角延伸。在圖1A和1B中顯示的成型微突出物陣列部件10的實(shí)施方案中，通過從薄金屬片14蝕刻或者沖壓許多微突出物12并從該片的平面彎曲微突出物12來形成微突出物12。優(yōu)選諸如不銹鋼和鈦的金屬。此處對鈦制造的蝕刻片和微突出物陣列的參考應(yīng)該理解為不僅包括鈦，而且還包括不銹鋼和其他金屬。金屬微突出物部件和它們的制造方法公開在Trautman等人的美國專利6,083,196；Zuck的美國專利6,050,988；和Daddona等人的美國專利6,091,975，將它們的公開內(nèi)容并入本文作為參考。
通過使用硅芯片蝕刻技術(shù)蝕刻硅或者通過使用蝕刻的微模對塑料成型來形成可以用于本發(fā)明的其他微突出物部件。硅和塑料微突出物部件公開在Godshall等人的美國專利5,879,326，將其公開內(nèi)容引用作為本文的參考。
圖1B闡明了微突出物部件10，其具有微突出物12，微突出物12具有含有藥學(xué)活性劑的涂層18。涂層18可以部分或者完全覆蓋微突出物12。
根據(jù)這些現(xiàn)有技術(shù)方法，在形成(即，蝕刻的)微突出物12并將其彎曲出金屬片14的平面后，應(yīng)用含有試劑的涂層。
本發(fā)明的方法涉及對蝕刻片應(yīng)用表面修飾以便控制和/或限制微突出物上將保持含有試劑的制劑的區(qū)域。該方法需要對微突出物中將不應(yīng)用含試劑的涂層的區(qū)域中應(yīng)用疏水涂層。有兩種常規(guī)方法可以控制怎樣應(yīng)用該疏水涂層。
第一種方法是將疏水涂層應(yīng)用于整個蝕刻片，然后從將應(yīng)用含試劑的涂層的那些區(qū)域選擇性去除疏水涂層。用激光輻射處理疏水層的所希望的區(qū)域可以實(shí)現(xiàn)去除。激光處理將精確地蒸發(fā)需要除去的疏水涂層的區(qū)域。因?yàn)榕c下面的金屬相比，以相對薄的層應(yīng)用疏水層，所以可能調(diào)節(jié)蒸發(fā)疏水層所用的激光功率而不損害下面的金屬。
備選地，可以使用微接觸沖壓技術(shù)除去疏水層的所希望的區(qū)域。首先，將蝕刻片用疏水層完全覆蓋。然后，應(yīng)用微印膜(micro-stamp)，其相應(yīng)于需要除去的疏水層的區(qū)域。應(yīng)用微印膜后，僅僅將預(yù)期用含有親水試劑的涂層涂覆的蝕刻片的區(qū)域不被疏水涂覆掩模覆蓋。這導(dǎo)致疏水層涂覆蝕刻片的除了將應(yīng)用含有試劑的制劑區(qū)域外的任何地方。該技術(shù)已經(jīng)由Younan Xi和George M.Whiteside，在Ann.Rev.Mater.Sci.1998，28153-84中以“Soft Lithography”描述，將該文獻(xiàn)完整引用作為本文的參考。
還可能使用上面引用的微印膜技術(shù)將疏水層直接應(yīng)用于蝕刻片的裸露金屬。在該情況中，微印膜相應(yīng)于將應(yīng)用疏水涂層的區(qū)域。蝕刻片的剩余區(qū)域?qū)⒉槐煌扛膊⑶易屄懵督饘俦┞?。暴露的裸露金屬區(qū)域?qū)⒈３趾性噭┑耐繉印?br> 在再一個備選實(shí)施方案中，第三種方法包括多步光刻技術(shù)，其利用掩模，該掩模將待用含有試劑的制劑涂覆的區(qū)域暴露。
本發(fā)明方法的該實(shí)施方案基于將多種抗蝕劑應(yīng)用于鈦片的幾個步驟，其最終導(dǎo)致具有覆蓋鈦片的大部分的疏水涂層的鈦，如圖2-7中闡明的。不被該涂層覆蓋的鈦片的部分暴露裸露金屬。最后步驟是對該片應(yīng)用水性親水涂層制劑。疏水層將水性溶液從片的不打算涂覆的這些部分排斥出去。這導(dǎo)致僅片的裸露金屬部分保持涂層制劑。通過多種常規(guī)方法的任一種干燥液態(tài)涂層制劑后，金屬片和其中形成的微突出物現(xiàn)在在計劃的特定區(qū)域被涂覆。通常，選擇進(jìn)行涂覆的區(qū)域是接近微突出物的更遠(yuǎn)端一半的區(qū)域。通常，微突出物的穿刺性邊不用含親水試劑的涂層涂覆，以便不干擾穿刺性前緣的切割作用。
圖2顯示了金屬微突出物陣列片35，在其上蝕刻或者沖壓出微突出物36。通常蝕刻或者沖壓過程導(dǎo)致形成一個或多個開口37，其沿微突出物陣列片35延伸。在該階段，微突出物陣列片35不被任何抗蝕劑或者層涂覆。
圖3顯示了用光致抗蝕劑層39涂覆的微突出物陣列片35。將光致抗蝕劑層39完全應(yīng)用于微突出物陣列片35的整個表面。
圖4顯示了掩模40，其中具有掩模開口42。當(dāng)將掩模40小心置于微突出物陣列片35的頂部時，掩模開口42將在微突出物陣列片35的區(qū)域的頂部排列，將最終用含有試劑的涂層涂覆微突出物陣列片35。盡管涂覆的區(qū)域?qū)⑼ǔ槲⑼怀鑫?6的遠(yuǎn)端部分，但是本發(fā)明的方法允許最終涂覆微突出物陣列片35的任意區(qū)域?，F(xiàn)在將微突出物陣列/掩模組合暴露于光。該組合如此定向，以使得掩模位于光致抗蝕劑層39和光源之間。通過參考關(guān)于所選特定光致抗蝕劑的生產(chǎn)商說明書可以容易地確定特定波長、強(qiáng)度和曝光長度。通常，光致抗蝕劑層39在標(biāo)準(zhǔn)溶劑中是可溶的。然而，光致抗蝕劑層39暴露于光的那些區(qū)域在這些標(biāo)準(zhǔn)溶解中不再可溶。
圖5顯示了在光致抗蝕劑層39通過掩模40暴露于光并隨后已經(jīng)除去掩模40后的微突出物陣列片35。已經(jīng)暴露于光的那些區(qū)域以黑色作為曝光的抗蝕劑45顯示。
使用標(biāo)準(zhǔn)溶劑和技術(shù)可以容易地洗除光致抗蝕劑層39的沒有暴露于光的部分。對于該具體實(shí)施方案，該洗滌過程導(dǎo)致微突出物陣列片35的大部分為裸露金屬(在圖6中暴露的金屬以對角陰影線顯示)。暴露于光并且導(dǎo)致不溶性抗蝕劑的微突出物陣列片35的區(qū)域在圖6中以水平陰影線顯示，并且對應(yīng)于圖5中所示的暴露的光致抗蝕劑45。
圖7中顯示的第二步是用疏水性第二層49涂覆微突出物陣列片35。該層將涂覆整個微突出物陣列，包括仍然被暴露的光致抗蝕劑45覆蓋的那些區(qū)域。該第二層在圖7中以垂直陰影線顯示。疏水性第二層49可以由Teflon、聚硅氧烷、或者其他低能量或者疏水材料組成。
然后用特定溶劑和技術(shù)洗除暴露的光致抗蝕劑的剩余區(qū)域，所述溶劑和技術(shù)將溶解暴露的光致抗蝕劑45和覆蓋暴露的光致抗蝕劑45區(qū)域的重疊疏水第二層49的那部分。如圖8中所示，最終結(jié)果是大部分由疏水性第二層49涂覆和具有較小區(qū)域的裸露親水金屬的微突出物陣列片35。在該方法的該階段，較小區(qū)域在微突出物36的遠(yuǎn)端并且由微突出物陣列片35的暴露金屬組成。
該專門制備的微突出物陣列片35現(xiàn)在可以暴露于含有試劑的制劑。疏水性第二層49將該制劑涂覆的程度限制于微突出物陣列片35上暴露金屬的那些區(qū)域。
一旦制劑已經(jīng)在微突出物陣列片35上干燥，結(jié)果就是具有精確定位于微突出物上的試劑的干燥涂層的陣列。
在所有情況中，將經(jīng)處理的微突出物陣列片35暴露于涂層制劑后，通過多種方法將涂層制劑在微突出物上干燥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，在環(huán)境室內(nèi)條件下干燥經(jīng)涂覆的裝置。然而，可以用多種溫度和濕度水平將涂層溶液干燥到微突出物上。此外，可以將該裝置加熱、凍干、冷凍干燥或者用類似技術(shù)除去涂層中的水。
在該階段，可能除去疏水性第二層49，僅剩下微突出物上含有試劑的涂層。然而，將疏水性第二層49保留在微突出物上具有優(yōu)點(diǎn)。一旦將微突出物陣列應(yīng)用于皮膚，疏水性第二層49就將組織液向刀片基底的流動最小化，該流動傾向于將溶解的試劑從皮膚帶走并減小實(shí)際上全身吸收的試劑的量。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，通過加入低揮發(fā)性平衡離子增強(qiáng)用于涂覆微突出物的生物活性劑制劑的粘性。在一個實(shí)施方案中，所述試劑在制劑pH下帶正電荷并且粘性增強(qiáng)性平衡離子包含具有至少兩種酸性pKa的酸。適宜的酸包括馬來酸、蘋果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、檸康酸、富馬酸、戊二酸、衣康酸、美格魯托、甲基反式丁烯二酸、琥珀酸、檸蘋酸、羥基丙二酸、檸檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、碳酸、硫酸和磷酸。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案涉及平衡離子的粘性增強(qiáng)混合物，其中所述試劑在制劑pH下具有正電荷并且至少一種平衡離子是具有至少兩種酸性pKa的酸。另一種平衡離子是具有一種或多種pKa的酸。適宜的酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸、甲磺酸、檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、乙酸、丙酸、戊酸、碳酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、乙酰丙酸、戊二酸、衣康酸、美格魯托、甲基反式丁烯二酸、檸蘋酸、檸檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙三羧酸和乙二胺四乙酸。
通常，在本發(fā)明的所提到的實(shí)施方案中，平衡離子的量應(yīng)該中和生物活性劑的電荷。在此類實(shí)施方案中，平衡離子或者平衡離子混合物以中和制劑的pH下試劑上存在的電荷必需的量存在?？梢韵螂募尤脒^量平衡離子(作為游離酸或者鹽)以控制pH和提供足夠緩沖能力。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，試劑帶正電荷并且平衡離子是選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、鹽酸、羥基乙酸和乙酸的平衡離子的粘性增強(qiáng)性混合物。優(yōu)選地，將平衡離子加入到制劑中以實(shí)現(xiàn)約20-200cp的粘度。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，粘性增強(qiáng)性平衡離子是酸性平衡離子，如低揮發(fā)性弱酸。低揮發(fā)性弱酸平衡離子具有至少一種酸性pKa和在Patm下高于約50℃的熔點(diǎn)或高于約170℃的沸點(diǎn)。此類酸的實(shí)例包括檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸和富馬酸。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，平衡離子是強(qiáng)酸。強(qiáng)酸可以定義為具有至少一種低于約2的pKa。此類酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。
另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及平衡離子的混合物，其中至少一種平衡離子是強(qiáng)酸并且至少一種平衡離子是低揮發(fā)性弱酸。
另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及平衡離子混合物，其中至少一種平衡離子是強(qiáng)酸并且至少一種平衡離子是具有高揮發(fā)性的弱酸。揮發(fā)性弱酸平衡離子具有至少一種高于約2的pKa和在Patm下低于約50℃的熔點(diǎn)或者低于約170℃的沸點(diǎn)。此類酸的實(shí)例包括乙酸、丙酸、戊酸等等。
酸性平衡離子以在制劑的pH下中和藥物上存在的正電荷所必需的量存在。可以向藥物加入過量平衡離子(作為游離酸或者鹽)，以控制pH和提供足夠緩沖能力。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種緩沖劑。此類緩沖劑的實(shí)例包括抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、戊二酸、衣康酸、甲基反式丁烯二酸、檸蘋酸、二羥甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、異丁烯酸、異巴豆酸、b-羥基丁酸、巴豆酸、當(dāng)歸酸、羥基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或它們的混合物。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種抗氧化劑，其可以是螯合劑，如檸檬酸鈉、檸檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)或者自由基清除劑，如抗壞血酸、甲硫氨酸、抗壞血酸鈉，等等。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種表面活性劑，其可以是兩性離子的、兼性的、陽離子的、陰離子的或者非離子表面活性劑，包括但不限于，月桂酰兩性基乙酸鈉(sodiumlauroamphoacetate)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、十六烷基氯化吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、鹽酸胱胺、氯化物、聚山梨酸酯(如Tween 20和Tween 80)、其他山梨聚糖衍生物(如失水山梨糖醇月桂酸酯)和烷氧基化醇(如聚乙二醇單十二醚4)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括具有兩親性質(zhì)的至少一種聚合物材料或者聚合物，其可以包含，但不限于，纖維素衍生物，如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)或者乙基羥基-乙基纖維素(EHEC)以及普流羅尼。
在另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括親水聚合物，其選自下面的組羥乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(正乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇和它們的混合物，和類似聚合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括生物相容性載體，其可以包括，但不限于，人清蛋白、生物工程化人清蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、多硫酸戊聚糖、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水蘇糖。
在另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括穩(wěn)定劑，其可以包含，但不限于，非還原糖、多糖或者還原糖。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的非還原糖包括，例如，蔗糖、海藻糖、水蘇糖或者棉子糖。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的多糖包括，例如，葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰島素。用于本發(fā)明的方法和組合物中的適宜的還原糖包括，例如，單糖，例如，芹菜糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、洋地黃毒糖、巖藻糖、櫟醇、雞納糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等等；和二糖，如櫻草糖、莢豆二糖、蕓香糖、綿棗兒二糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐二糖和松二糖等等。
在另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括血管收縮劑，其可以包含，但不限于，阿米福林、咖啡氨醇、甲環(huán)戊丙胺、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、甲氧胺福林、萘唑林、鹽酸異腎上腺素、異辛胺、鳥氨酸加壓素、羥甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、環(huán)己丙甲胺、假麻黃堿、四氫唑啉、萘胺唑啉、庚胺、麝草唑啉、血管加壓素、丁芐唑啉和它們的混合物。最優(yōu)選的血管收縮劑包括腎上腺素、萘唑林、四氫唑啉、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、萘胺唑啉、麝草唑啉、羥甲唑啉和丁芐唑啉。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，向涂層制劑加入血管收縮劑和因此本發(fā)明的固體生物相容的涂層可以尤其用于防止應(yīng)用微突出物裝置或者陣列后的出血，以及通過減小應(yīng)用部位的血流和降低從皮膚部位向全身循環(huán)的吸收速率而延長生物活性劑的藥物代謝動力學(xué)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種“途徑開放調(diào)節(jié)劑”，其可以包含，但不限于，滲透性試劑(例如，氯化鈉)、兩性離子化合物(例如，氨基酸)和消炎藥，如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、醋酸去炎松21-磷酸二鈉、鹽酸氫可他酯、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲基氫化潑尼松21-磷酸二鈉鹽、甲基氫化潑尼松21-琥珀酸鈉鹽、對氟米松磷酸酯二鈉和強(qiáng)的松龍21-琥珀酸鈉鹽，和抗凝血劑，如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如，檸檬酸鈉)、硫酸糊精鈉、阿司匹林和EDTA。
在本發(fā)明的再一個實(shí)施方案中，涂層制劑包括增溶/絡(luò)合劑，其可以包含α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-α-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精和磺丁基醚-γ-環(huán)糊精。最優(yōu)選的增溶/絡(luò)合劑為β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基醚7β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種非水溶劑，如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亞砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。
優(yōu)選地，涂層制劑具有小于約500厘泊且大于3厘泊的粘度。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，如通過從微突出物表面測量的，生物相容性涂層的厚度小于25微米，更優(yōu)選小于10微米。
所希望的涂層厚度取決于幾種因素，包括所需的劑量，和因此，遞送該劑量所必需的涂層厚度，和片的每單位面積微突出物的密度和涂層組合物的粘度和濃度和所選的涂覆方法。
在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，技術(shù)人員可以對本發(fā)明做出多種改變和修飾使其適于多種用途和條件。同樣地，這些改變和修飾適當(dāng)?shù)亍⒌韧?、并且意在位于所附?quán)利要求書的等價方案的完整范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于遞送生物活性劑的經(jīng)皮遞送裝置，其包含至少一個角質(zhì)層穿刺微突出物，其中所述微突出物具有第一部分和第二部分，所述第一部分具有疏水涂層，所述第二部分具有包含所述生物活性劑的親水涂層。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述第二部分包含所述微突出物的遠(yuǎn)端部分。
3.權(quán)利要求1的裝置，其中將所述微突出物構(gòu)造成刺入角質(zhì)層小于約500微米的深度。
4.權(quán)利要求1的裝置，其中所述微突出物具有小于約500微米的長度和小于約25微米的厚度。
5.權(quán)利要求4的裝置，其中所述親水涂層具有等于或小于所述微突出物厚度的厚度。
6.權(quán)利要求1的裝置，其中通過從薄片蝕刻所述微突出物并從薄片的平面折疊出所述微突出物來形成所述角質(zhì)層穿刺微突出物。
7.權(quán)利要求6的裝置，其中所述薄片包含金屬材料。
8.權(quán)利要求7的裝置，其中所述金屬材料選自不銹鋼、鈦和鎳鈦合金。
9.權(quán)利要求1的裝置，其中所述試劑選自生長激素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學(xué)名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]羰基]-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加壓素，等等)、卵泡類黃體素、aANF、生長因子，如生長因子釋放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生長素抑制素、緩激肽、促生長素、血小板衍生生長因子釋放因子、天冬酰胺酶、硫酸博來霉素、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺激素、促紅細(xì)胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明質(zhì)酸酶、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布噻來靈、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、血管加壓素、脫氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、ACTH類似物，如ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、ceredase、CST、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、甲狀旁腺激素(PTH)、PTH類似物，如PTH(1-34)、前列腺素拮抗劑、噴替替特、C蛋白、S蛋白、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、血管加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組的)和TGF-β。
10.權(quán)利要求1的裝置，其中所述疏水涂層布置于所述微突出物的已經(jīng)洗除未暴露的光致抗蝕劑的一部分上。
11.權(quán)利要求10的裝置，其中所述親水涂層布置于所述微突出物的已經(jīng)洗除溶解的已暴露的光致抗蝕劑的一部分上。
12.權(quán)利要求1的裝置，其中所述親水涂層還包括粘性增強(qiáng)性平衡離子。
13.權(quán)利要求1的裝置，其中所述親水涂層還包括抗氧化劑。
14.權(quán)利要求1的裝置，其中所述親水涂層還包括兩親的聚合物。
15.權(quán)利要求1的裝置，其中所述親水涂層還包括表面活性劑。
16.權(quán)利要求1的裝置，其中所述親水涂層還包括親水聚合物。
17.權(quán)利要求1的裝置，其中所述親水涂層還包括生物相容性載體。
18.權(quán)利要求1的裝置，其中所述親水涂層還包括穩(wěn)定劑。
19.權(quán)利要求1的裝置，其中所述親水涂層還包括血管收縮劑。
20.權(quán)利要求1的裝置，其中所述親水涂層還包括途徑開放調(diào)節(jié)劑。
21.權(quán)利要求1的裝置，其中所述親水涂層還包括增溶/絡(luò)合劑。
22.權(quán)利要求1的裝置，其中所述親水涂層具有小于約500厘泊的粘度。
23.權(quán)利要求1的裝置，其還包含具有所述疏水涂層和所述親水涂層的多個微突出物。
24.權(quán)利要求23的裝置，其中所述多個微突出物具有至少約10個微突出物/cm2的密度。
25.權(quán)利要求24的裝置，其中所述多個微突出物具有約200-2000個微突出物/cm2的密度。
26.形成經(jīng)皮遞送生物活性劑的裝置的方法，其包括步驟在薄片材料中形成至少一個角質(zhì)層穿刺微突出物；將疏水涂層應(yīng)用于所述微突出物的第一部分；和將包含所述生物活性劑的親水涂層應(yīng)用于所述微突出物的第二部分。
27.權(quán)利要求26的方法，其還包括在應(yīng)用所述疏水涂層后從所述薄片形成的平面彎曲出所述微突出物的步驟。
28.權(quán)利要求26的方法，其中形成所述微突出物的步驟選自蝕刻和沖壓。
29.權(quán)利要求26的方法，其中形成所述微突出物的步驟包括蝕刻。
30.權(quán)利要求26的方法，其還包括在應(yīng)用所述親水涂層前從所述微突出物部件的所述第二部分除去疏水涂層的步驟。
31.權(quán)利要求30的方法，其中從所述微突出物部件的所述第二部分除去疏水涂層的步驟包含用輻射蒸發(fā)所述疏水涂層。
32.權(quán)利要求30的方法，其中從所述微突出物部件的所述第二部分除去疏水涂層的步驟包含用微印膜接觸所述第二部分。
33.權(quán)利要求30的方法，其中將疏水涂層應(yīng)用于所述微突出物的第一部分的步驟包括用光致抗蝕劑涂覆所述微突出物；掩蔽所述微突出物的所述第二部分；將所述微突出物暴露于輻射；從所述微突出物部件的所述第一部分洗滌未暴露的光致抗蝕劑；將所述疏水涂層應(yīng)用于所述微突出物的所述第一和第二部分；溶解所述微突出物的所述第二部分上暴露的光致抗蝕劑；和從所述微突出物的所述第二部分洗滌所述溶解的經(jīng)暴露的光致抗蝕劑。
34.權(quán)利要求26的方法，其中將疏水涂層應(yīng)用于所述微突出物的第一部分的步驟包括用微印膜接觸所述第一部分。
35.形成用于經(jīng)皮遞送生物活性劑的裝置的方法，其包括步驟提供具有至少一個構(gòu)造成穿刺角質(zhì)層的微突出物的裝置；對所述裝置應(yīng)用光致抗蝕劑；掩蔽所述裝置從而覆蓋所述微突出物的第一部分，并且暴露所述微突出物的第二部分；將所述掩蔽的裝置暴露于輻射；從所述微突出物的第一部分洗滌未暴露的光致抗蝕劑；將所述疏水涂層應(yīng)用于所述微突出物的所述第一和第二部分；溶解所述第二部分上暴露的光致抗蝕劑；從所述第二部分洗滌溶解的光致抗蝕劑以從所述第二部分除去所述疏水涂層；和對所述微突出物的所述第二部分應(yīng)用包含所述生物活性劑的親水涂層。
36.用于遞送生物活性劑的經(jīng)皮遞送裝置，其包含許多角質(zhì)層穿刺微突出物的微突出物陣列，其中每一個所述微突出物的至少一部分具有包含所述生物活性劑的親水涂層，且所述裝置的部分具有疏水涂層。
37.權(quán)利要求36的裝置，其中每一個所述微突出物的所述部分包含每個所述微突出物的遠(yuǎn)端部分。
38.權(quán)利要求36的裝置，其中每一個所述微突出物的所述部分包含基本上整個微突出物。
39.權(quán)利要求36的裝置，其中所述微突出物構(gòu)造成刺入角質(zhì)層小于約500微米的深度。
40.權(quán)利要求36的裝置，其中所述微突出物具有小于約500微米的長度和小于約25微米的厚度。
41.權(quán)利要求40的裝置，其中所述親水涂層具有等于或者小于所述微突出物厚度的厚度。
42.權(quán)利要求36的裝置，其中通過從薄片蝕刻所述微突出物并從該薄片的平面折疊所述微突出物來形成所述角質(zhì)層穿刺微突出物。
43.權(quán)利要求42的裝置，其中所述薄片包含金屬材料。
44.權(quán)利要求43的裝置，其中所述金屬材料選自不銹鋼、鈦和鎳鈦合金。
45.權(quán)利要求36的裝置，其中所述試劑選自生長激素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學(xué)名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]羰基]-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素(例如，HGH、HMG、醋酸去氨加壓素，等等)、卵泡類黃體素、aANF、生長因子，如生長因子釋放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生長素抑制素、緩激肽、促生長素、血小板衍生生長因子釋放因子、天冬酰胺酶、硫酸博來霉素、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺激素、促紅細(xì)胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明質(zhì)酸酶、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布噻來靈、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、血管加壓素、脫氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、ACTH類似物，如ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、ceredase、CST、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、甲狀旁腺激素(PTH)、PTH類似物，如PTH(1-34)、前列腺素拮抗劑、噴替替特、C蛋白、S蛋白、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、血管加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組的)和TGF-β。
46.權(quán)利要求36的裝置，其中所述疏水涂層布置于一層光致抗蝕劑上。
47.權(quán)利要求46的裝置，其中所述親水涂層布置于所述微突出物的已經(jīng)洗除溶解的經(jīng)暴露的光致抗蝕劑的一部分上。
48.權(quán)利要求36的裝置，其中所述親水涂層還包括粘性增強(qiáng)性平衡離子。
49.權(quán)利要求36的裝置，其中所述親水涂層還包括抗氧化劑。
50.權(quán)利要求36的裝置，其中所述親水涂層還包括兩親的聚合物。
51.權(quán)利要求36的裝置，其中所述親水涂層還包括表面活性劑。
52.權(quán)利要求36的裝置，其中所述親水涂層還包括親水聚合物。
53.權(quán)利要求36的裝置，其中所述親水涂層還包括生物相容性載體。
54.權(quán)利要求36的裝置，其中所述親水涂層還包括穩(wěn)定劑。
55.權(quán)利要求36的裝置，其中所述親水涂層還包括血管收縮劑。
56.權(quán)利要求36的裝置，其中所述親水涂層還包括途徑開放調(diào)節(jié)劑。
57.權(quán)利要求36的裝置，其中所述親水涂層還包括增溶/絡(luò)合劑。
58.權(quán)利要求36的裝置，其中所述親水涂層具有小于約500厘泊的粘度。
59.權(quán)利要求36的裝置，其中所述微突出物陣列具有至少約10個微突出物/cm2的密度。
60.權(quán)利要求36的裝置，其中所述微突出物陣列具有約200-2000個微突出物/cm2的密度。
全文摘要
提供了用于將含有試劑的液體涂層選擇性應(yīng)用于極小的皮膚穿刺微突出物(12)的裝置(10)和方法。使用選擇性涂覆皮膚穿刺微突出物(12)的僅預(yù)定部分的涂覆技術(shù)將涂層溶液應(yīng)用于皮膚穿刺微突出物(12)。通過使用多種光致抗蝕劑和疏水涂層，可以用試劑制劑涂覆微突出物和/或微突出物(12)陣列的確定且精確的部分。
文檔編號A61M37/00GK1842300SQ200480024388
公開日2006年10月4日 申請日期2004年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者P·達(dá)多納, K·T·陳, J·W·唐納, R·艾爾 申請人:阿爾扎公司