專利名稱：：減少瘢痕組織形成的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及借助藥理活性的組織愈合和過多瘢痕防止領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物(即雷帕霉素及其衍生物)減少和/或防止手術(shù)后瘢痕組織形成和/或粘連的用途。背景過多的手術(shù)后瘢痕組織形成、粘連和血管狹窄是采用經(jīng)典的開放性和關(guān)節(jié)鏡/腹腔鏡檢查程序的腹部、神經(jīng)、脊柱、血管、胸部或其他類型手術(shù)之后的主要問題。在機(jī)體通常引發(fā)完全而迅速的傷口愈合反應(yīng)、產(chǎn)生經(jīng)過再造、修復(fù)的組織之后，作為損傷的自然愈合過程的一部分形成瘢痕組織。不過在某些情形中，正常的愈合過程可能導(dǎo)致過多的瘢痕組織。在一些種類的手術(shù)或損傷之后，過多瘢痕組織的產(chǎn)生是影響手術(shù)和愈合結(jié)果的主要問題。例如在眼睛中，手術(shù)后瘢痕形成能夠決定手術(shù)的后果。特別是在致盲疾病青光眼中，目前采用若干抗瘢痕形成制度來改善青光眼手術(shù)結(jié)果，但是因?yàn)閲?yán)重的并發(fā)癥，臨床用途是有限的。其他消極影響手術(shù)后果的過多瘢痕組織產(chǎn)生的實(shí)例包括粘連松解手術(shù)、血管成形術(shù)、脊柱手術(shù)、血管手術(shù)和心臟手術(shù)。前人為解決手術(shù)后瘢痕形成問題所作的努力采用高細(xì)胞毒性的有絲分裂抑制劑，例如蒽環(huán)素、柔紅霉素、絲裂霉素C和doxorubin。Kelleher，美國(guó)專利No.6,063,396。相似地，細(xì)胞抑制劑的管腔內(nèi)給藥據(jù)報(bào)道抑制或減少動(dòng)脈再狹窄。Kunzetal.，美國(guó)專利No.5,981,568。技術(shù)現(xiàn)狀是缺乏手術(shù)后和創(chuàng)傷后的化合物處置，以顯著減少瘢痕組織的形成，所用化合物的醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)低和治療益處高。定義本文所用的術(shù)語“附著”表示介質(zhì)或載體與化合物之間的任意相互作用。附著可以是可逆的或不可逆的。這類附著可以是但不限于共價(jià)鍵合、離子鍵合、范德華力或摩擦等?；衔锔街诮橘|(zhì)或載體時(shí)，它被浸漬、摻入、涂層、懸浮、溶解、混合等。本文所用的術(shù)語“接觸”表示生物組織與附著于介質(zhì)的藥物化合物之間的任意物理關(guān)系。這類物理關(guān)系可以是但不限于噴射、層壓、浸漬、內(nèi)置或外置等。本文所用的術(shù)語“傷口”表示機(jī)體的損傷，伴有正常組織結(jié)構(gòu)完整性的破壞。在一種意義上，該術(shù)語打算涵蓋“手術(shù)部位”。在另一種意義上，該術(shù)語打算涵蓋傷口，包括但不限于挫傷性傷口、切開性傷口、劃割性傷口、非穿透性傷口(也就是不存在皮膚破壞、但是存在其下結(jié)構(gòu)損傷的傷口)、開放性傷口、穿透性傷口、穿孔性傷口、穿刺性傷口、膿毒性傷口、皮下傷口、灼傷等。涉及可以按照本發(fā)明成功處置的傷口或潰瘍的病癥是皮膚疾病。本文所用的術(shù)語“手術(shù)部位”表示任意為特定醫(yī)學(xué)目的而打開的皮膚或內(nèi)部器官。手術(shù)部位可以是“開放的”，醫(yī)務(wù)人員直接物質(zhì)性進(jìn)入有關(guān)區(qū)域，正如傳統(tǒng)手術(shù)一樣。作為替代選擇，手術(shù)部位可以是“封閉的”，醫(yī)務(wù)人員利用遠(yuǎn)程裝置實(shí)施程序，例如但不限于導(dǎo)管，其中可以利用熒光鏡觀察活動(dòng)；內(nèi)窺鏡(即腹腔鏡)，其中可以利用光纖系統(tǒng)觀察活動(dòng)。手術(shù)部位可以包括但不限于器官、肌肉、肌腱、韌帶、結(jié)締組織等。本文所用的術(shù)語“器官”非限制性地包括靜脈、動(dòng)脈、淋巴管、食管、胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、直腸、膀胱、輸尿管、膽囊、膽管、胰管、心包、腹膜和胸膜。本文所用的術(shù)語“皮膚”非常廣泛地涵蓋皮膚的表皮層，如果暴露的話，還有其下真皮層。由于皮膚是機(jī)體最多暴露的部分，它特別容易受到各種損傷，例如但不限于破裂、切割、擦傷、灼傷和凍傷或者由不同疾病引起的損傷。本文所用的術(shù)語“吻合術(shù)”表示這樣一種手術(shù)程序，其中各自具有一個(gè)腔的兩只血管或器官被放置得如此接近，以便刺激生長(zhǎng)，通過生成連續(xù)的組織而連接兩只血管或器官。優(yōu)選地，所要連接的機(jī)體器官是靜脈、動(dòng)脈和一部分腸道。最優(yōu)選地，所要連接的器官是動(dòng)脈。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明所針對(duì)的吻合術(shù)程序不僅適用于血管手術(shù)的所有區(qū)域，而且適用于其他連接器官的手術(shù)程序。能夠?qū)嵤┑奈呛闲g(shù)的實(shí)例包括但不限于動(dòng)脈吻合術(shù)、靜脈吻合術(shù)、動(dòng)-靜脈吻合術(shù)、淋巴管吻合術(shù)、胃食管吻合術(shù)、胃十二指腸吻合術(shù)、胃空腸吻合術(shù)、在空腸、回腸、結(jié)腸與直腸之間與之中的吻合術(shù)、輸尿管膀胱吻合術(shù)、膽囊或膽管與十二指腸的吻合術(shù)和胰管與十二指腸的吻合術(shù)。另外，吻合術(shù)可以連接人工移植物與具有腔的機(jī)體器官。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)使介質(zhì)與患者的動(dòng)-靜脈吻合處接觸，其中所述患者表現(xiàn)晚期腎疾病的癥狀，并且正在接受透析。本文所用的術(shù)語“互通”表示兩只器官交換體液的能力，通常以所連接的器官對(duì)方式從一只器官流向或者擴(kuò)散至另一只?？赡芰鹘?jīng)吻合處的體液的實(shí)例包括但不限于液體和半固體，例如血液、尿液、淋巴液、膽汁、胰液、飲食物和膿性排出物。本文所用的術(shù)語“介質(zhì)”表示任意材料或材料的組合，它們充當(dāng)遞送化合物至處置點(diǎn)(例如傷口、手術(shù)部位等)的載體或媒介物。因此出于所有實(shí)踐的目的，術(shù)語“介質(zhì)”被視為術(shù)語“載體”的同義詞。在一種實(shí)施方式中，介質(zhì)包含載體，其中所述載體附著于藥物或化合物，所述介質(zhì)促進(jìn)所述載體向處置點(diǎn)的遞送。在另一種實(shí)施方式中，載體包含所附著的藥物，其中所述載體促進(jìn)所述藥物向處置點(diǎn)的遞送。優(yōu)選地，介質(zhì)選自由泡沫、凝膠(包括但不限于水凝膠)、干凝膠、微粒(即微球、脂質(zhì)體、微囊等)、生物粘合劑和液體。本發(fā)明所具體針對(duì)的是包含微粒與水凝膠、生物粘合劑、泡沫或液體的組合的介質(zhì)。優(yōu)選地，水凝膠、生物粘合劑和泡沫包含任意一種本文所涵蓋的聚合物或其組合。本發(fā)明所針對(duì)的任意介質(zhì)可以包含控釋制劑。例如，在一些情況中，介質(zhì)構(gòu)成藥物遞送系統(tǒng)，它提供藥物的控制與持續(xù)釋放，時(shí)間持續(xù)大約1天至6個(gè)月。本文所用的術(shù)語“干凝膠”表示任意包含硅酮與氧的組合的裝置，具有大量氣泡和所包埋的化合物。所得玻璃狀基質(zhì)能夠在基質(zhì)的溶解期間控制釋放所包埋的化合物。本文所用的術(shù)語“材料”表示任意可用于產(chǎn)生介質(zhì)的化學(xué)品。例如，脂質(zhì)體介質(zhì)由磷脂材料構(gòu)成；微?；蛩z介質(zhì)由聚合物材料構(gòu)成，其中所述聚合物材料例如是聚(交酯-共-乙交酯)共聚物和透明質(zhì)酸。本文所用的術(shù)語“瘢痕組織形成的減少”表示任意反映傷口愈合改善的組織反應(yīng)。具體而言，針對(duì)病癥的改善，例如但不限于細(xì)胞創(chuàng)傷后的增生或副反應(yīng)。并不針對(duì)必須避免所有瘢痕組織。如果瘢痕形成或增生的量與未經(jīng)處置的患者相比減少了就足矣。本文所用的術(shù)語“泡沫”表示這樣一種分散體，其中以體積計(jì)大部分氣體是氣泡的形式，并且分散在液體、固體或凝膠內(nèi)。氣泡的直徑通常相對(duì)大于氣泡之間的層厚度。本文所用的術(shù)語“凝膠”表示當(dāng)懸浮在溶劑中時(shí)，任意在不同程度上生成中等粘度液體或膠凍樣產(chǎn)物的材料。凝膠也可以涵蓋含有一定量水的固體或半固體膠體。這些膠體溶液在本領(lǐng)域中經(jīng)常被稱為水溶膠。一種特定類型的凝膠是水凝膠。本文所用的術(shù)語“水凝膠”表示當(dāng)懸浮在溶劑中時(shí)，通常為水或極性溶劑，例如包含但不限于明膠和果膠及其片段與衍生物，任意在不同程度上生成膠凍樣產(chǎn)物的材料。通常，水凝膠能夠在水中溶脹，在其結(jié)構(gòu)內(nèi)保留大部分水而不溶解。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)這樣一種凝膠，它在體溫以下是液體，當(dāng)在體溫下時(shí)生成堅(jiān)固的凝膠。本文所用的術(shù)語“噴霧”表示任意穿過空氣吹出、噴射或下落的液體或粒子混懸液。噴霧可以是微細(xì)粒子或液滴的噴射流。噴霧可以是氣溶膠?！皻馊苣z”在本文中被定義為一種物質(zhì)(或多種物質(zhì))的液體或固體粒子在氣體中的混懸液，例如但不限于分散體。氣溶膠可以包含固體或液體分散體。本發(fā)明針對(duì)由各種類型霧化器和噴霧器產(chǎn)生氣溶膠?！办F化器”是沒有擋板的氣溶膠發(fā)生器，而“噴霧器”采用擋板產(chǎn)生更小的粒子。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)使用商業(yè)上可獲得的AerogenTM氣溶膠發(fā)生器，它包含振動(dòng)元件和帶有錐形孔的圓頂形有孔平板。當(dāng)平板每秒振動(dòng)數(shù)千次時(shí)，微量泵送作用導(dǎo)致液體從錐形孔抽出，產(chǎn)生低速氣溶膠，具有精確限定的液滴大小范圍。AerogenTM氣溶膠發(fā)生器不需要推進(jìn)劑?！罢哿?baffling)”是向前運(yùn)動(dòng)被物體、也就是被“擋板”所中斷。使氣溶膠擊中容器或管路的側(cè)面，可以實(shí)現(xiàn)折流。更典型地，在氣溶膠路徑中設(shè)置一種結(jié)構(gòu)(例如球狀物或其他屏障)(例如參見美國(guó)專利No.5,642,730，引用在此作為參考)。本發(fā)明針對(duì)擋板的用途，目的是隨著氣溶膠退出遞送裝置，延緩它的速度。本文所用的術(shù)語“化合物”或“藥物”表示任意能夠通過給藥達(dá)到所需效果的藥理活性物質(zhì)?；衔锘蛩幬锟梢允呛铣苫蛴袡C(jī)的，蛋白質(zhì)或肽，寡核苷酸或核苷酸，多糖或糖?；衔锘蛩幬锟梢跃哂腥我舛喾N活性，活性可以是刺激性的或抑制性的，例如抗生活性、抗病毒活性、抗真菌活性、甾族活性、細(xì)胞毒性、細(xì)胞抑制性、抗增殖、抗炎、止痛或麻醉活性，或者可以用作造影劑或其他診斷劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)這樣的化合物或藥物，它們能夠與mTOR蛋白結(jié)合，減少傷口和手術(shù)后粘連，和/或減少傷口和手術(shù)后瘢痕形成。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)這樣的化合物或藥物，它們是細(xì)胞抑制性的，相信主要通過中斷細(xì)胞分裂周期的G0或G1期發(fā)揮作用，從而抑制增殖而不殺死細(xì)胞。術(shù)語化合物或藥物不打算表示任意無藥學(xué)活性的材料，例如但不限于供產(chǎn)生任意一種特定介質(zhì)的聚合物或樹脂。本文所用的術(shù)語“雷帕霉素”表示由藥物西羅莫司代表的化合物。雷帕霉素是抗真菌的抗生素，它可以是從鏈霉菌天然提取的，例如吸水鏈霉菌，也可以是化學(xué)合成的或者借助遺傳工程細(xì)胞培養(yǎng)工藝生產(chǎn)的。本文所用的術(shù)語“類似物”表示任意具有母體化合物的實(shí)質(zhì)性結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的化合物，以便類似物具有與母體化合物相似的生化活性。例如，西羅莫司具有很多類似物，它們?cè)?-、7-或32-位被取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“衍生物”在本文中與術(shù)語“類似物”是可互換使用的。本文所用的術(shù)語“給藥”或“給予”化合物或藥物表示任意向患者提供化合物或藥物的方法，以便該化合物或藥物對(duì)該患者具有預(yù)期效果。例如，一種給藥方法是借助間接的機(jī)理，采用一種醫(yī)用裝置，例如但不限于導(dǎo)管、噴槍、注射器等。第二種示范性給藥方法是借助直接的機(jī)理，例如口服攝取、透皮貼劑、外用、吸入、栓劑等。本文所用的術(shù)語“生物相容性”表示任意不在宿主中引起實(shí)質(zhì)性有害反應(yīng)的材料。當(dāng)向活體中引入外來物體時(shí)，總要考慮該物體將誘發(fā)免疫反應(yīng)，例如炎性反應(yīng)，這將對(duì)宿主產(chǎn)生消極影響。在本發(fā)明的上下文中，根據(jù)所設(shè)計(jì)的應(yīng)用來評(píng)價(jià)生物相容性例如，繃帶被視為與皮膚是生物相容性的，而植入醫(yī)用裝置被視為與機(jī)體內(nèi)部組織是生物相容性的。優(yōu)選地，生物相容性材料包括但不限于生物降解性和生物穩(wěn)定性材料。本文所用的術(shù)語“生物降解性”表示任意這樣的材料，它能夠被活細(xì)胞或生物體或者其過程所生化作用，包括水，分解為更低分子量的產(chǎn)物，以便改變分子結(jié)構(gòu)。本文所用的術(shù)語“生物腐蝕性”表示任意這樣的材料，它從所附著的表面開始機(jī)械磨損，而不產(chǎn)生任意長(zhǎng)期炎性效果，以便不改變分子結(jié)構(gòu)。在一種意義上，生物腐蝕代表“生物降解”的最終階段，其中穩(wěn)定的低分子量產(chǎn)物經(jīng)歷最終的溶解。本文所用的術(shù)語“生物再吸收性”表示任意這樣的材料，它被同化進(jìn)入或穿過機(jī)體組織。生物再吸收過程可能利用生物降解和/或生物腐蝕。本文所用的術(shù)語“生物穩(wěn)定性”表示任意這樣的材料，它停留在生理環(huán)境內(nèi)達(dá)預(yù)期的時(shí)間，導(dǎo)致醫(yī)學(xué)上有益的效果。本文所用的術(shù)語“補(bǔ)充性藥物化合物”表示任意在醫(yī)學(xué)上安全的化合物，作為本發(fā)明所針對(duì)的介質(zhì)的一部分給藥。包含補(bǔ)充性藥物化合物的介質(zhì)的給藥包括但不限于全身、局部、植入或任意其他手段。補(bǔ)充性藥物化合物的活性可以相似于或不同于能夠是細(xì)胞抑制性的或與mTOR蛋白結(jié)合的化合物。優(yōu)選地，補(bǔ)充性藥物化合物包括但不限于抗炎藥、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑。本文所用的術(shù)語“互補(bǔ)性藥物化合物”表示任意在醫(yī)學(xué)上安全的化合物，與本發(fā)明所針對(duì)的介質(zhì)單獨(dú)給藥。互補(bǔ)性藥物化合物的給藥包括但不限于口服攝取、透皮貼劑、外用、吸入、栓劑等。優(yōu)選地，互補(bǔ)性藥物化合物包括但不限于西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物、抗炎藥、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑。本文所用的術(shù)語“膠體系統(tǒng)”或“膠體”表示這樣一種物質(zhì)，它由分散遍及另一物質(zhì)的粒子組成，這些粒子太小以致不能用普通光學(xué)顯微鏡分辨，但是又不能穿過半透膜。所有三維尺寸沒有必要都在膠體系統(tǒng)內(nèi)纖維作為膠體可以僅表現(xiàn)二維尺寸，薄膜作為膠體可以僅具有一維尺寸。膠體系統(tǒng)的單元沒有必要是離散的連續(xù)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)也屬于此類，它的基本單元是膠體尺寸的(例如多孔性固體、凝膠和泡沫)。流體膠體系統(tǒng)可以由兩種或多種組分組成，稱為溶膠，例如蛋白溶膠、金溶膠、乳劑、在臨界膠團(tuán)濃度以上的表面活性劑溶液、或者氣溶膠。在混懸液中，固體粒子分散在液體中；在膠體混懸液中，粒子的大小位于膠體范圍內(nèi)。本文所用的術(shù)語“劑量計(jì)量元件”是控制化合物給藥量的元件。該元件能夠但是不必測(cè)量所給予的化合物的量。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該元件是僅以限定容積量的容器為特征的(例如貯器)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，由廠商或醫(yī)院專業(yè)人員(例如護(hù)士、藥師、醫(yī)生等)填充限定容積量，再給予全部容積量。在另一種實(shí)施方式中，貯器被構(gòu)造成透明或半透明的氣缸，帶有可見的測(cè)量標(biāo)識(shí)(例如記號(hào)、數(shù)字等)，利用該標(biāo)識(shí)作為引導(dǎo)進(jìn)行填充至所需的點(diǎn)(例如小于全部容量)。本文所用的術(shù)語“流體驅(qū)動(dòng)元件”是沿裝置的方向移動(dòng)流體的元件。在一些實(shí)施方式中，流體驅(qū)動(dòng)元件包含受壓縮空氣驅(qū)動(dòng)的活塞，所述壓縮空氣貯存在氣罐中。在其他實(shí)施方式中，它包含一個(gè)泵。在其他實(shí)施方式中，它包含手動(dòng)活塞(以注射器的方式)。本文所用的術(shù)語“患者”是人或動(dòng)物，并且不必是入院治療的。例如，門診患者、在家接受護(hù)理的人員也是“患者”。本文所用的術(shù)語“醫(yī)用裝置”廣泛地表示任意用于醫(yī)學(xué)程序的器械。具體而言，任意在醫(yī)學(xué)程序或療法期間接觸患者的器械在本文中都被稱為醫(yī)用裝置。類似地，任意在醫(yī)學(xué)程序或療法期間向患者給予化合物或藥物的器械在本文中也被稱為醫(yī)用裝置。“直接的醫(yī)學(xué)植入物”包括但不限于尿道與血管內(nèi)導(dǎo)管、透析分流器、傷口引流管、皮膚縫線、血管移植物與可植入網(wǎng)、眼內(nèi)裝置、可植入的藥物遞送系統(tǒng)和心臟瓣膜等?！皞谧o(hù)理裝置”包括但不限于通用傷口敷料、非粘合性敷料、灼傷敷料、生物移植物材料、封閉帶與敷料、和手術(shù)被單?！笆中g(shù)裝置”包括但不限于內(nèi)窺鏡系統(tǒng)(也就是導(dǎo)管、血管導(dǎo)管、手術(shù)工具，例如解剖刀、牽引器等)和給予介質(zhì)的臨時(shí)藥物遞送裝置(例如藥物端口、注射針頭等)。當(dāng)包含細(xì)胞抑制性或抗增殖藥(例如西羅莫司或西羅莫司類似物)的介質(zhì)附著于醫(yī)用裝置的表面時(shí)，醫(yī)用裝置是“涂層的”。這種附著可以是永久性的或暫時(shí)性的。若是暫時(shí)的，附著可以導(dǎo)致細(xì)胞抑制性或抗增殖藥的控制釋放。術(shù)語“細(xì)胞抑制性”表示任意這樣的化合物，它的主要抗增殖作用機(jī)理干擾細(xì)胞周期G0或G1期的進(jìn)展。在一種實(shí)施方式中，西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物是細(xì)胞抑制性的，干擾(即終止)細(xì)胞周期從G1期進(jìn)展下去。術(shù)語“內(nèi)窺鏡”表示任意這樣的醫(yī)用裝置，它能夠插入活體內(nèi)，用于包括但不限于觀察手術(shù)程序、實(shí)施手術(shù)程序、向手術(shù)部位施用介質(zhì)的任務(wù)。闡明內(nèi)窺鏡的儀器包括但不限于關(guān)節(jié)鏡、腹腔鏡、子宮鏡、細(xì)胞鏡等。不打算將內(nèi)窺鏡的用途限于中空的器官。尤其針對(duì)的是穿過皮膚插入內(nèi)窺鏡，例如關(guān)節(jié)鏡或腹腔鏡，直到封閉的手術(shù)部位。本文所用的術(shù)語“液體”表示最小粘性的介質(zhì)，借助包括但不限于噴射、傾倒、擠壓、飛濺、注射等方法施用于手術(shù)部位。本文所用的術(shù)語“作為液體分配”表示噴射、傾倒、擠壓、飛濺、注射等。本文所用的術(shù)語“液體給藥”表示任意使介質(zhì)包含響應(yīng)于重力或者受到壓力而流動(dòng)或流出的能力的方法。本文所用的術(shù)語“液體噴霧”表示包含響應(yīng)于壓力產(chǎn)生微細(xì)分散液滴的液體給藥，其中微細(xì)分散的液滴因重力沉降在手術(shù)部位上。本文所用的術(shù)語“可傾倒的液體”表示包含低粘度液體響應(yīng)于重力流動(dòng)或流出的液體給藥。本發(fā)明所針對(duì)的低粘度液體(在室溫下)的粘度范圍在1與15,000厘泊之間，優(yōu)選在1與500厘泊之間(也就是與飽和葡萄糖溶液相似)，更優(yōu)選在1與250厘泊之間(也就是與機(jī)油相似)。本文所用的術(shù)語“可擠壓的液體”表示包含高粘度液體響應(yīng)于壓力流動(dòng)或流出的液體給藥。本發(fā)明所針對(duì)的高粘度液體(在室溫下)的粘度范圍在5,000與100,000厘泊之間，優(yōu)選在25,000與50,000厘泊之間(也就是與蛋黃醬相似)，更優(yōu)選在15,000與25,000厘泊之間(也就是與熔融玻璃相似)，更優(yōu)選在5,000與15,000厘泊之間(也就是與蜂蜜相似)。本文所用的術(shù)語“微?！北硎救我饪梢愿街衔锘蛩幬锏奈⒂^載體。優(yōu)選地，本發(fā)明所針對(duì)的微粒是能夠具有控釋性質(zhì)的制劑。本文所用的術(shù)語“PLGA”表示乳酸與羥基乙酸的聚合物或共聚物混合物。本文所用的交酯聚合物在化學(xué)上等價(jià)于乳酸聚合物，乙交酯聚合物在化學(xué)上等價(jià)于羥基乙酸聚合物。在一種實(shí)施方式中，PLGA針對(duì)交酯與乙交酯聚合物的交替混合物，被稱為聚(交酯-共-乙交酯)聚合物。概述本發(fā)明涉及組織愈合和瘢痕防止的領(lǐng)域。在一種實(shí)施方式中，使用藥物化合物減少和/或防止瘢痕組織形成。在另一種實(shí)施方式中，使用西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物(即西羅莫司及其衍生物)減少和/或防止手術(shù)后瘢痕組織形成。在另一種實(shí)施方式中，使用能夠中斷細(xì)胞周期G0或G1期的化合物減少和/或防止過多的瘢痕組織。在另一種實(shí)施方式中，使用能夠與mTOR蛋白結(jié)合的化合物減少和/或防止瘢痕組織形成。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)附著于載體的藥物，該藥物選自由西羅莫司、他克莫司、everolimus和該藥物的類似物與衍生物組成的組，其上附著藥物的載體選自由微粒、凝膠、干凝膠、生物粘合劑、泡沫和液體組成的組。在一種實(shí)施方式中，載體包含生物相容性材料。在另一種實(shí)施方式中，載體包含生物降解性材料。在一種實(shí)施方式中，微粒選自由微球、微囊包封粒子、微囊和脂質(zhì)體組成的組。在一種實(shí)施方式中，微粒包含這樣一種聚合物，選自由聚(交酯-共-乙交酯)、脂族聚酯(包括但不限于聚乙醇酸和聚乳酸)、透明質(zhì)酸、改性多糖、殼聚糖、纖維素、葡聚糖、聚氨酯、聚丙烯酸、偽聚(氨基酸)、聚羥基丁酸酯類共聚物、聚酐、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(氧乙烯)、卵磷脂和磷脂組成的組。在一種實(shí)施方式中，載體包含這樣一種材料，選自由明膠、膠原、纖維素酯、硫酸葡聚糖、聚硫酸戊聚糖、殼多糖、糖類、白蛋白、纖維蛋白密封劑、合成聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚氧乙烯與聚氧丙烯的嵌段聚合物、聚乙二醇、丙烯酸酯、丙烯酰胺、異丁烯酸酯(包括但不限于異丁烯酸2-羥基乙基酯)、聚(原酸酯)、氰基丙烯酸酯、明膠-間苯二酚-醛型生物粘合劑、聚丙烯酸及其共聚物和嵌段共聚物組成的組。在另一種實(shí)施方式中，載體包含這樣一種聚合物，選自由聚(交酯-共-乙交酯)、脂族聚酯(包括但不限于聚乙醇酸和聚乳酸)、透明質(zhì)酸、改性多糖、殼聚糖、纖維素、葡聚糖、聚氨酯、聚丙烯酸、偽聚(氨基酸)、聚羥基丁酸酯類共聚物、聚酐、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(氧乙烯)、卵磷脂和磷脂組成的組。在一種實(shí)施方式中，載體以控釋方式釋放所述藥物。在一種實(shí)施方式中，載體是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，載體進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)包含這樣一種化合物的介質(zhì)，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組，其中所述介質(zhì)選自由微粒、凝膠、生物粘合劑、水凝膠、干凝膠、泡沫及其組合組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含生物相容性材料。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含生物降解性材料。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)提供所述化合物的控制釋放。在一種實(shí)施方式中，所述微粒選自由微球、微囊包封粒子、微囊和脂質(zhì)體組成的組。在一種實(shí)施方式中，微粒包含這樣一種聚合物，選自由聚(交酯-共-乙交酯)、脂族聚酯(包括但不限于聚乙醇酸和聚乳酸)、透明質(zhì)酸、改性多糖、殼聚糖、纖維素、葡聚糖、聚氨酯、聚丙烯酸、偽聚(氨基酸)、聚羥基丁酸酯類共聚物、聚酐、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(氧乙烯)、卵磷脂和磷脂組成的組。在一種實(shí)施方式中，介質(zhì)包含這樣一種材料，選自由明膠、膠原、纖維素酯、硫酸葡聚糖、聚硫酸戊聚糖、殼多糖、糖類、白蛋白、纖維蛋白密封劑、合成聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚氧乙烯與聚氧丙烯的嵌段聚合物、聚乙二醇、丙烯酸酯、丙烯酰胺、異丁烯酸酯(包括但不限于異丁烯酸2-羥基乙基酯)、聚(原酸酯)、氰基丙烯酸酯、明膠-間苯二酚-醛型生物粘合劑、聚丙烯酸及其共聚物和嵌段共聚物組成的組。在另一種實(shí)施方式中，介質(zhì)包含這樣一種聚合物，選自由聚(交酯-共-乙交酯)、脂族聚酯(包括但不限于聚乙醇酸和聚乳酸)、透明質(zhì)酸、改性多糖、殼聚糖、纖維素、葡聚糖、聚氨酯、聚丙烯酸、偽聚(氨基酸)、聚羥基丁酸酯類共聚物、聚酐、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(氧乙烯)、卵磷脂和磷脂組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含給予這樣一種補(bǔ)充性藥物化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)這樣一種組合物，包含a)介質(zhì)；和b)附著于所述介質(zhì)的化合物，所述化合物選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含生物相容性材料。在另一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含生物降解性材料。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)提供所述化合物的控制釋放。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)選自由微粒、液體、泡沫、凝膠、水凝膠、干凝膠和生物粘合劑組成的組。在另一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)是噴霧。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含微粒。在一種實(shí)施方式中，所述微粒是微囊包封粒子。在一種實(shí)施方式中，所述微囊包封粒子選自由微囊、微球和脂質(zhì)體組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含這樣一種補(bǔ)充性藥物化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)這樣一種組合物，包含a)微粒；和b)附著于所述微粒的化合物，所述化合物選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述微粒包含生物相容性材料。在另一種實(shí)施方式中，所述微粒包含生物降解性材料。在一種實(shí)施方式中，所述微粒是微球。在一種實(shí)施方式中，所述微粒是微囊包封粒子。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)提供所述化合物的控制釋放。在一種實(shí)施方式中，所述微囊包封粒子選自由微囊和脂質(zhì)體組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述微粒是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，所述微粒進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含這樣一種補(bǔ)充性藥物化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)這樣一種組合物，包含a)微粒，其中所述微粒包封這樣一種化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組；和b)附著有所述微粒的生物相容性與生物降解性材料。在一種實(shí)施方式中，所述微粒選自由微球、微囊和脂質(zhì)體組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述微粒提供所述化合物的控制釋放。在一種實(shí)施方式中，所述微粒是澄清的。在另一種實(shí)施方式中，所述微粒是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，所述微粒進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。在一種實(shí)施方式中，所述生物相容性與生物降解性材料選自由聚交酯-聚乙交酯聚合物、交酯/乙交酯共聚物、聚(交酯-共-乙交酯)聚合物(即PLGA)、透明質(zhì)酸、改性多糖和任意其他已知是生物相容性與生物降解性的熟知物質(zhì)組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物包含能夠與mTOR蛋白結(jié)合的化合物。在一種實(shí)施方式中，所述能夠與mTOR蛋白結(jié)合的化合物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含大量補(bǔ)充性藥物化合物。在一種實(shí)施方式中，所述補(bǔ)充性藥物化合物選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。本發(fā)明的另一方面是這樣一種組合物，包含a)生物相容性與生物降解性水凝膠；和b)化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組，其中所述化合物附著于所述水凝膠。在一種實(shí)施方式中，所述水凝膠包含這樣一種材料，選自由明膠、果膠、膠原、血紅蛋白、碳水化合物、透明質(zhì)酸、纖維素酯、Carbopol、合成聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、丙烯酸酯和異丁烯酸酯及其共聚物。在一種實(shí)施方式中，所述水凝膠提供所述化合物的控制釋放。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物包含能夠與mTOR蛋白結(jié)合的化合物。在一種實(shí)施方式中，所述能夠與mTOR蛋白結(jié)合的化合物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述生物相容性和生物降解性水凝膠進(jìn)一步包含大量補(bǔ)充性藥物化合物。在一種實(shí)施方式中，所述補(bǔ)充性藥物化合物選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。在一種實(shí)施方式中，細(xì)胞抑制性藥物化合物附著于摻入到所述水凝膠內(nèi)的聚合物介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，所述聚合物介質(zhì)是生物降解性的，具有不同于所述水凝膠的釋放速率和生物降解特征。在另一種實(shí)施方式中，所述聚合物介質(zhì)選自由聚交酯-聚乙交酯聚合物、交酯/乙交酯共聚物、聚(交酯-共-乙交酯)聚合物(即PLGA)、透明質(zhì)酸或其他相似聚合物組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述水凝膠包含摻入細(xì)胞抑制藥的微粒。本發(fā)明的另一方面針對(duì)這樣一種組合物，包含a)生物相容性生物粘合劑；和b)化合物，選自由西羅莫司、everolimus、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組，其中所述化合物附著于所述生物粘合劑。在一種實(shí)施方式中，所述生物粘合劑是生物降解性的。在一種實(shí)施方式中，所述生物粘合劑提供所述化合物的控制釋放。在一種實(shí)施方式中，所述生物粘合劑包含這樣一種材料，選自由纖維蛋白、纖維蛋白原、polycarbophil鈣、聚丙烯酸、明膠、羧甲基纖維素、天然樹膠(例如卡拉牙膠和黃蓍膠)、藻膠、氰基丙烯酸酯、殼聚糖、羥丙基甲基纖維素、淀粉、果膠或其混合物。在一種實(shí)施方式中，所述生物粘合劑進(jìn)一步包含烴類凝膠基質(zhì)，其中所述基質(zhì)由聚乙烯和礦物油組成。在一種實(shí)施方式中，所述基質(zhì)具有預(yù)先選擇的pH水平，其中所述pH水平維持所述基質(zhì)的穩(wěn)定性。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物包含能夠與mTOR蛋白結(jié)合的化合物，選自由他克莫司、everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含大量補(bǔ)充性藥物化合物。在一種實(shí)施方式中，所述補(bǔ)充性藥物化合物選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。本發(fā)明的另一方面針對(duì)包含這樣一種化合物的凝膠，選自由西羅莫司、everolimus、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述凝膠包含水凝膠。在一種實(shí)施方式中，所述凝膠提供所述化合物的控制釋放。在一種實(shí)施方式中，所述凝膠是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，所述凝膠進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述凝膠進(jìn)一步包含反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述凝膠進(jìn)一步包含tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述凝膠進(jìn)一步包含這樣一種補(bǔ)充性藥物化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。一種實(shí)施方式針對(duì)這樣一種手術(shù)裝置，其中至少一部分所述裝置包含所附著的凝膠，其中包含西羅莫司與西羅莫司類似物。本發(fā)明的另一方面針對(duì)包含這樣一種化合物的泡沫，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述泡沫進(jìn)一步包含干凝膠。在一種實(shí)施方式中，所述泡沫提供所述化合物的控制釋放。在一種實(shí)施方式中，所述泡沫是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，所述泡沫進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述泡沫進(jìn)一步包含反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述泡沫進(jìn)一步包含tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述泡沫進(jìn)一步包含這樣一種補(bǔ)充性藥物化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。一種實(shí)施方式針對(duì)這樣一種手術(shù)裝置，其中至少一部分所述裝置包含所附著的泡沫，其中包含西羅莫司與西羅莫司類似物。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)這樣一種方法，包含a)提供i)包含這樣一種化合物的介質(zhì)，所述化合物選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組，其中所述介質(zhì)選自由微粒、凝膠、干凝膠、水凝膠、生物粘合劑、泡沫及其組合組成的組；和ii)患者，其中所述患者具有手術(shù)部位；和b)使所述手術(shù)部位與所述介質(zhì)接觸。在一種實(shí)施方式中，所述手術(shù)部位包含封閉的手術(shù)部位。在另一種實(shí)施方式中，所述手術(shù)部位包含開放的手術(shù)部位。在一種實(shí)施方式中，步驟a)的所述介質(zhì)被置于能夠向所述手術(shù)部位遞送所述介質(zhì)的裝置中。在一種實(shí)施方式中，所述裝置通過刷涂遞送所述介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，所述裝置借助液體給藥遞送所述基質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含液體噴霧。在一種實(shí)施方式中，所述液體噴霧是氣溶膠的形式。在一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含可傾倒的液體。在另一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含可擠壓的液體。在一種實(shí)施方式中，所述裝置包含導(dǎo)管。在一種實(shí)施方式中，所述裝置被構(gòu)造成用于內(nèi)窺鏡手術(shù)。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含生物相容性材料。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含生物降解性材料。在一種實(shí)施方式中，所述微粒選自由微球、微囊包封粒子、微囊和脂質(zhì)體組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含給予這樣一種補(bǔ)充性藥物化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予這樣一種互補(bǔ)性藥物化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物、抗炎藥、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)這樣一種方法，包含a)提供i)包含這樣一種化合物的介質(zhì)，所述化合物選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組，其中所述介質(zhì)選自由微粒、凝膠、干凝膠、水凝膠、生物粘合劑、泡沫及其組合組成的組；和ii)患者，其中所述患者具有傷口；和b)使所述傷口與所述介質(zhì)接觸。在一種實(shí)施方式中，所述傷口是外部的。在另一種實(shí)施方式中，所述傷口是內(nèi)部的。在一種實(shí)施方式中，步驟a)的所述介質(zhì)被置于能夠向所述傷口遞送所述介質(zhì)的裝置中。在一種實(shí)施方式中，所述裝置通過刷涂遞送所述介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，所述裝置借助液體給藥遞送所述介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含液體噴霧。在一種實(shí)施方式中，所述液體噴霧是氣溶膠的形式。在一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含可傾倒的液體。在另一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含可擠壓的液體。在一種實(shí)施方式中，所述裝置包含導(dǎo)管。在一種實(shí)施方式中，所述裝置被構(gòu)造成用于內(nèi)窺鏡手術(shù)。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含生物相容性材料。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含生物降解性材料。在一種實(shí)施方式中，所述微粒選自由微球、微囊包封粒子、微囊和脂質(zhì)體組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含給予這樣一種補(bǔ)充性藥物化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予這樣一種互補(bǔ)性藥物化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物、抗炎藥、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。本發(fā)明的另一方面針對(duì)這樣一種方法，包含a)提供i)組合物，包含介質(zhì)和附著于所述介質(zhì)的化合物，所述化合物選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組；和ii)患者，其中所述患者具有手術(shù)部位；和b)使所述手術(shù)部位與所述組合物接觸。在一種實(shí)施方式中，所述手術(shù)部位包含封閉的手術(shù)部位。在一種實(shí)施方式中，步驟a)的所述組合物被置于包含貯器的裝置中，其中所述裝置能夠向手術(shù)部位遞送所述組合物。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含生物相容性材料。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含生物降解性材料。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)選自由微粒、凝膠、干凝膠、水凝膠、生物粘合劑、泡沫及其組合組成的組。在另一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)提供所述化合物的控制釋放。在一種實(shí)施方式中，所述微粒是微囊包封粒子。在一種實(shí)施方式中，所述微囊包封粒子選自由微囊和脂質(zhì)體組成的組。在一種實(shí)施方式中，步驟a)的所述組合物以噴霧的方式接觸所述手術(shù)部位。在一種實(shí)施方式中，所述裝置通過刷涂遞送所述組合物。在一種實(shí)施方式中，所述裝置借助液體給藥遞送所述基質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含液體噴霧。在一種實(shí)施方式中，所述液體噴霧是氣溶膠的形式。在一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含可傾倒的液體。在另一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含可擠壓的液體。在一種實(shí)施方式中，所述裝置包含導(dǎo)管。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含觀察所述手術(shù)部位與內(nèi)窺鏡裝置的所述接觸。在另一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含觀察所述手術(shù)部位與熒光鏡裝置的所述接觸。在一種實(shí)施方式中，介質(zhì)是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含給予這樣一種補(bǔ)充性藥物化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予這樣一種互補(bǔ)性藥物化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物、抗炎藥、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。本發(fā)明的另一方面針對(duì)這樣一種方法，包含a)提供i)組合物，包含微粒和附著于所述微粒的化合物，所述化合物選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組；和ii)患者，其中所述患者具有手術(shù)部位；和b)使所述手術(shù)部位與所述組合物接觸。在一種實(shí)施方式中，所述手術(shù)部位包含封閉的手術(shù)部位。在另一種實(shí)施方式中，所述手術(shù)部位包含開放的手術(shù)部位。在一種實(shí)施方式中，步驟a)的所述組合物被置于包含貯器的裝置中，其中所述裝置能夠向手術(shù)部位遞送所述組合物。在一種實(shí)施方式中，所述裝置通過刷涂遞送所述組合物。在一種實(shí)施方式中，所述裝置借助液體給藥遞送所述組合物。在一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含液體噴霧。在一種實(shí)施方式中，所述液體噴霧是氣溶膠的形式。在一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含可傾倒的液體。在另一種實(shí)施方式中，所述液體給藥包含可擠壓的液體。在一種實(shí)施方式中，所述裝置包含導(dǎo)管。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含觀察所述手術(shù)部位與內(nèi)窺鏡裝置的所述接觸。在另一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含觀察所述手術(shù)部位與熒光鏡裝置的所述接觸。在一種實(shí)施方式中，所述微粒包含生物相容性材料。在一種實(shí)施方式中，所述微粒包含生物降解性材料。在一種實(shí)施方式中，所述微粒是微球。在一種實(shí)施方式中，所述微粒是微囊包封粒子。在一種實(shí)施方式中，所述微囊包封粒子選自由微囊和脂質(zhì)體組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述微粒是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，所述微囊包封粒子進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予tumstatin和反義c-myc。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含給予這樣一種補(bǔ)充性藥物化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予這樣一種互補(bǔ)性藥物化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物、抗炎藥、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。本發(fā)明的另一方面針對(duì)這樣一種方法，包含a)提供i)患者，其中所述患者具有開放的手術(shù)部位；ii)生物相容性介質(zhì)，其中所述介質(zhì)附著于這樣一種化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組；和iii)含有所述介質(zhì)的醫(yī)用裝置，其中所述醫(yī)用裝置能夠向所述手術(shù)部位給予所述化合物；b)通過從所述醫(yī)用裝置給予所述介質(zhì)，使所述手術(shù)部位與所述介質(zhì)接觸；和c)借助所述化合物的藥理活性減少過多手術(shù)后瘢痕組織和/或粘連的形成。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)是生物降解性的。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)提供西羅莫司或西羅莫司類似物的控釋給藥。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)包含微囊包封粒子。在另一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)選自由凝膠、泡沫、敷料和生物粘合劑組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述化合物借助液體給藥接觸所述手術(shù)部位。在一種實(shí)施方式中，所述接觸選自由噴射、刷涂、纏繞和層壓組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述微囊包封粒子選自由微粒、微球、微囊和脂質(zhì)體組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)由這樣一種材料構(gòu)成，選自由聚交酯-聚乙交酯聚合物、交酯/乙交酯共聚物、聚(交酯-共-乙交酯)聚合物(即PLGA)、透明質(zhì)酸、改性多糖和任意其他已知是生物相容性與生物降解性的熟知物質(zhì)組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物包含能夠與mTOR蛋白結(jié)合的化合物，選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述醫(yī)用裝置選自由自我含有的噴霧容器、氣體推進(jìn)的噴霧容器、噴霧導(dǎo)管、液體分配導(dǎo)管、刷子和注射器組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述噴霧可以包含單一劑量的所述化合物。在一種實(shí)施方式中，所述噴霧可以包含接觸所述化合物的微囊包封粒子。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)是有顏色的。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含射線不透性標(biāo)記物，其中所述標(biāo)記物是借助X-射線光譜學(xué)可視化的。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予這樣一種補(bǔ)充性藥物化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予這樣一種互補(bǔ)性藥物化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物、抗炎藥、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述互補(bǔ)性藥物化合物的給藥開始于所述手術(shù)部位暴露于手術(shù)程序之前。在另一種實(shí)施方式中，所述互補(bǔ)性藥物化合物的給藥在所述手術(shù)部位暴露之后持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。本發(fā)明的另一方面針對(duì)這樣一種方法，包含a)提供i)患者，其中所述患者具有封閉的手術(shù)部位；ii)生物相容性介質(zhì)，其中所述介質(zhì)附著于這樣一種化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組；和iii)含有所述介質(zhì)的醫(yī)用裝置，其中所述醫(yī)用裝置能夠向所述手術(shù)部位給予所述介質(zhì)；b)通過從所述醫(yī)用裝置給予所述介質(zhì)，使所述手術(shù)部位與所述介質(zhì)接觸；和c)借助所述化合物的藥理活性減少過多手術(shù)后瘢痕組織和/或粘連的形成。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)是生物降解性的。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含用內(nèi)窺鏡可視化所述手術(shù)部位的步驟，以引導(dǎo)和檢驗(yàn)所述介質(zhì)給藥。在一種實(shí)施方式中，所述西羅莫司類似物包含能夠與mTOR蛋白結(jié)合的化合物，選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含反義c-myc。在另一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)進(jìn)一步包含tumstatin。在一種實(shí)施方式中，所述醫(yī)用裝置選自由導(dǎo)管和所述內(nèi)窺鏡組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述導(dǎo)管能夠?qū)訅核鼋橘|(zhì)。在一種實(shí)施方式中，所述導(dǎo)管能夠噴射所述介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，所述導(dǎo)管能夠進(jìn)行所述介質(zhì)的液體給藥。在另一種實(shí)施方式中，所述導(dǎo)管能夠刷涂所述介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，所述導(dǎo)管傾倒所述介質(zhì)。在另一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)選自由微粒、泡沫、凝膠、水凝膠、液體噴霧和生物粘合劑組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予這樣一種補(bǔ)充性藥物化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包含給予這樣一種互補(bǔ)性藥物化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物、抗炎藥、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。在一種實(shí)施方式中，所述互補(bǔ)性藥物化合物的給藥開始于所述手術(shù)部位暴露于手術(shù)程序之前。在另一種實(shí)施方式中，所述互補(bǔ)性藥物化合物的給藥在所述手術(shù)部位暴露之后持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)這樣一種裝置，包含i)貯器，含有包含西羅莫司與西羅莫司類似物的介質(zhì)；ii)與所述貯器連接的流體驅(qū)動(dòng)元件；iii)具有第一末端和第二末端的通道，其中所述第一末端與所述貯器連接；和iv)位于所述通道第二末端的擠出端口，由此所述流體驅(qū)動(dòng)元件導(dǎo)致所述介質(zhì)從所述擠出端口擠出。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)一種裝置，所述裝置包含貯器，其中包含包含西羅莫司與西羅莫司類似物的介質(zhì)，并且能夠向手術(shù)部位遞送所述介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，所述遞送是噴霧的形式。在一種實(shí)施方式中，所述遞送是氣溶膠的形式。在一種實(shí)施方式中，所述裝置包含導(dǎo)管。在一種實(shí)施方式中，所述裝置是內(nèi)窺鏡。在一種實(shí)施方式中，所述內(nèi)窺鏡是腹腔鏡。一種實(shí)施方式針對(duì)手術(shù)裝置，其中至少一部分所述裝置包含所附著的包含西羅莫司與西羅莫司類似物的介質(zhì)。本發(fā)明的另一方面針對(duì)一種裝置，所述裝置包含貯器，其中包含西羅莫司與西羅莫司類似物，并且能夠向手術(shù)部位遞送所述西羅莫司與所述西羅莫司類似物。在一種實(shí)施方式中，所述遞送是噴霧的形式。在一種實(shí)施方式中，所述遞送是氣溶膠的形式。在一種實(shí)施方式中，所述裝置包含導(dǎo)管。在一種實(shí)施方式中，所述裝置包含腹腔鏡裝置。在一種實(shí)施方式中，所述裝置是手術(shù)裝置，其中至少一部分所述裝置涂有西羅莫司與西羅莫司類似物。本發(fā)明的這些和其他實(shí)施方式和應(yīng)用在閱讀本發(fā)明的詳細(xì)說明、包括有關(guān)附圖之后將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所顯而易見。附圖的簡(jiǎn)要說明圖1闡述一種包封西羅莫司分子的脂質(zhì)體的實(shí)施方式。圖2闡述一種浸漬有細(xì)胞抑制性抗增殖化合物的微球的實(shí)施方式。圖3闡述一種其表面粘附有細(xì)胞抑制性抗增殖化合物的微球的實(shí)施方式。圖4闡述一種包含控釋西羅莫司或西羅莫司類似物的微球的實(shí)施方式。圖5闡述一種給予西羅莫司介質(zhì)的噴霧罐的實(shí)施方式。圖6顯示一種附著于注射器的噴霧器尖端的實(shí)施方式。圖7借助橫截面闡述一種含有遞送介質(zhì)的內(nèi)窺鏡導(dǎo)管的內(nèi)窺鏡軸的實(shí)施方式。圖8顯示一種供介質(zhì)給藥的內(nèi)窺鏡導(dǎo)管的實(shí)施方式。注典型的大小是長(zhǎng)度＝200cm；直徑＝2.5mm，3區(qū)長(zhǎng)度(w/孔)＝4cm。注雌性路厄鎖81容易安裝到注射器或其他活塞裝置或噴霧罐上。圖9顯示一種泡沫氣罐的實(shí)施方式。圖10顯示一種手術(shù)敷料的實(shí)施方式。圖11顯示兩種示范性側(cè)孔導(dǎo)管的實(shí)施方式。圖12顯示一種狹縫端口噴霧導(dǎo)管尖端的實(shí)施方式特寫。圖13顯示一種生物粘合劑施用器的實(shí)施方式。發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及組織愈合和減少瘢痕組織形成的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及西羅莫司與西羅莫司類似物(即西羅莫司及其衍生物)減少手術(shù)后瘢痕組織形成的用途。本發(fā)明也針對(duì)能夠與mTOR蛋白結(jié)合的化合物減少和/或防止瘢痕組織形成的用途?；衔锱cmTOR蛋白的結(jié)合可以是直接的或間接的、競(jìng)爭(zhēng)性的或非競(jìng)爭(zhēng)性的。也針對(duì)變構(gòu)激動(dòng)劑或拮抗劑，它們分別可以增加或減少化合物與mTOR蛋白結(jié)合的功效。本發(fā)明也針對(duì)抗增殖的細(xì)胞抑制性化合物(即西羅莫司與西羅莫司類似物)的實(shí)施方式，它們據(jù)信主要通過中斷細(xì)胞分裂周期G0或G1期來發(fā)揮作用，使細(xì)胞死亡不會(huì)發(fā)生。西羅莫司及其衍生物目前作為抗增殖的細(xì)胞抑制藥上市銷售，為液體形式，供口服給藥，每天1-5劑，每劑1-100mg。這些已公開的口服介質(zhì)由常規(guī)的片劑、膠囊劑、顆粒劑和粉劑組成。Guitardetal.，PharmaceuticalCompositions，美國(guó)專利No.6,197,781(引用在此作為參考)。直到最近，上述液體西羅莫司組合物的臨床用途尚無針對(duì)過多瘢痕組織的減少。西羅莫司(即雷帕霉素)可用于治療手術(shù)后粘連和瘢痕組織，其中該藥物附著于一片材料，放置在受傷區(qū)域上。隨著西羅莫司從該片材料上釋放，它發(fā)揮它的抗增殖作用。Fischelletal.，SurgicallyImplantedDevicesHavingReducedScarTissueFormation，美國(guó)專利No.6,534,693(2003)。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)以控釋方式(也就是從1天到6個(gè)月)向手術(shù)部位或傷口遞送西羅莫司或其他細(xì)胞抑制劑。在本文所述一些實(shí)施方式中，針對(duì)包含特定聚合物制劑的特定介質(zhì)，它提供受控制的藥物釋放能力，其中聚合物采取微粒、凝膠、泡沫或液體的形式。在一種實(shí)施方式中，細(xì)胞抑制性化合物的局部給藥伴有所述細(xì)胞抑制性化合物的全身給藥。本發(fā)明的另一方面針對(duì)多種給予包含所附著的化合物的介質(zhì)的裝置和方法。優(yōu)選地，這些裝置和方法包括但不限于噴霧罐、帶有活塞的貯器、用于內(nèi)窺鏡檢查程序的導(dǎo)管遞送、預(yù)混介質(zhì)和在給藥時(shí)混合的介質(zhì)。西羅莫司與大多數(shù)西羅莫司類似物已知不易溶于水溶液。通常需要非極性溶劑或兩親性材料制成液體溶液(即，例如橄欖油)。否則，西羅莫司與西羅莫司類似物的水性混合物僅限于膠體混懸液或分散體。本發(fā)明針對(duì)提高西羅莫司溶解度的方法。為此，為了致力于這個(gè)問題，針對(duì)經(jīng)過改性的西羅莫司衍生物。按照已知方法可以制備西羅莫司的可溶性單酰與二酰衍生物。Rakhit，美國(guó)專利No.4,316,885(引用在此作為參考)。這些衍生物使用無菌溶液或混懸液的形式，其中含有其他溶質(zhì)或懸浮劑，例如足以使溶液等滲的鹽水或葡萄糖、膽汁鹽、阿拉伯膠、明膠、脫水山梨醇單油酸酯、聚山梨醇酯80(山梨糖醇的油酸酯及其與環(huán)氧乙烷共聚的酸酐)等。此外，可以使用西羅莫司的水溶性前體藥物，包括但不限于甘氨酸鹽、丙酸鹽和吡咯烷子基丁酸鹽。Stellaetal.，美國(guó)專利No.4,650,803(引用在此作為參考)。作為替代選擇，針對(duì)西羅莫司或西羅莫司類似物的氨基烷基化作用，以生成功能性西羅莫司衍生物。Kingsburyetal.SynthesisOfWater-Soluble(Aminoalkyl)camptothecinAnaloguesInhibitionOfTopoisomeraseIAndAntitumorActivity，J.Med.Chem.3498(1991)。Kingsbury等的出版物教導(dǎo)了若干水溶性喜樹堿類似物的合成，向喜樹堿環(huán)系引入氨基烷基。這些衍生物保留了它們的生物功效。作為替代選擇，針對(duì)通過單氨基甲酸酯鍵鍵合酚性基團(tuán)與二胺而改性的西羅莫司或其類似物，因?yàn)榫哂刑岣吡说娜芙舛?。例如，已知通過單氨基甲酸酯鍵鍵合酚性基團(tuán)與二胺的衍生物，提高了喜樹堿的水溶性。Sawadaetal.，SynthesisAndAntitumorActivityOf20(S)-CarnptothecinDerivativesCarbamate-Linked，WaterSolubleDerivativesOf7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin，Chem.Pharm.Bull391446(1991)。已知放置在一片材料上的β-放射性同位素減少瘢痕組織形成。盡管有效，不過有限的貨架壽命和與放射性同位素臨床用途有關(guān)的安全性問題使它們就手術(shù)室或醫(yī)生診室的日常使用而言不太理想。Fischelletal.，美國(guó)專利No.5,795,286(引用在此作為參考)。本領(lǐng)域公開過不同減少瘢痕組織形成的手段和方法，但是沒有用到細(xì)胞抑制性化合物的藥理活性。例如，不同材料的生物降解性網(wǎng)、凝膠、泡沫和屏障膜片是商業(yè)上可獲得的或者處于臨床試驗(yàn)中，它們打算減少不希望的瘢痕組織生長(zhǎng)和手術(shù)后粘連。這些屏障膜的作用機(jī)理不是藥理學(xué)上的，而是牽涉受損組織的物理隔離，由此防止粘連。西羅莫司與相關(guān)化合物的作用本發(fā)明針對(duì)細(xì)胞抑制性抗增殖化合物的給藥，例如但不限于西羅莫司、他克莫司(FK506)和任意西羅莫司類似物，包括但不限于everolimus(即SDZ-RAD)、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)非西羅莫司化合物，例如但不限于反義c-myc(Resten-NG)和tumstatin。mTOR的抑制細(xì)胞抑制性抗增殖化合物已知減少細(xì)胞增殖，例如西羅莫司(即西羅莫司)及其功能性類似物。最初作為抗真菌劑被發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌性大環(huán)內(nèi)酯西羅莫司是一種有力的免疫抑制劑、有希望的抗癌化合物和抗增殖化合物。盡管沒有必要理解發(fā)明的機(jī)理，不過相信西羅莫司與其細(xì)胞受體FK506-結(jié)合蛋白(FKBP12)生成復(fù)合物，抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶(mTOR)的功能。目前的認(rèn)識(shí)表明，通過充分介導(dǎo)氨基酸，mTOR支配轉(zhuǎn)譯調(diào)節(jié)信號(hào)和其他細(xì)胞功能，與磷脂酰肌醇3-激酶途徑集中在下游效應(yīng)器上。最近的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)揭示在致有絲分裂信號(hào)與mTOR之間存在經(jīng)由脂質(zhì)第二信使磷脂酸的新聯(lián)系，這提示了mTOR可能參與營(yíng)養(yǎng)素和有絲分裂原信號(hào)的整合。一種假設(shè)提示了在磷脂酸與mTOR之間的這種可能相互作用被西羅莫司結(jié)合所抑制。Chenetal.，ANovelPathwayRegulatingTheMammalianTargetOfSirolimus(mTOR)Signaling.BiochemPharmacol.641071-1077(2002)。西羅莫司或西羅莫司類似物與mTOR蛋白的結(jié)合可以是直接的或間接的，或者依賴于促進(jìn)性化合物的結(jié)合，例如變構(gòu)激動(dòng)劑。相反，西羅莫司或西羅莫司類似物與mTOR蛋白的結(jié)合可能依賴于抑制性化合物的結(jié)合，例如變構(gòu)拮抗劑。所以，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，由西羅莫司或西羅莫司類似物的存在引起的mTOR蛋白活性變化可能不僅僅依賴于與西羅莫司或西羅莫司類似物的結(jié)合。細(xì)胞周期中斷盡管沒有必要理解發(fā)明的機(jī)理，不過據(jù)信細(xì)胞抑制性抗增殖劑、例如西羅莫司與西羅莫司類似物的主要作用是干擾細(xì)胞周期G0或G1期的進(jìn)展。其他能夠與mTOR蛋白結(jié)合的化合物也被預(yù)期減少細(xì)胞增殖，因此減少手術(shù)或表皮傷口部位的過多瘢痕組織形成。能夠與mTOR蛋白結(jié)合的化合物可以或者可以不具有西羅莫司或西羅莫司類似物的結(jié)構(gòu)相似性，它們也可以不具有相似的mTOR結(jié)合部位。在本發(fā)明內(nèi)也針對(duì)其他干擾細(xì)胞周期G0或G1期的細(xì)胞抑制性抗增殖劑，當(dāng)被恰當(dāng)分配至手術(shù)或其他損傷部位時(shí)，有效地減少瘢痕組織。西羅莫司及其類似物影響多種細(xì)胞類型。在防止血管成形術(shù)后血管增生的情況下，相信在血管斯滕特氏印模部位所釋放的西羅莫司的主要機(jī)理是抑制生長(zhǎng)激素與細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖的細(xì)胞周期G1期。在其作為抗排斥藥的應(yīng)用中，西羅莫司是全身給藥的，以防止T-細(xì)胞增殖和分化。Moses，J.W.，BrachytherapyAndDrugElutingStents，JInvasiveCardiology，1530B-33B(2003)。glib-1癌基因表達(dá)發(fā)生在瘢痕組織和瘢痕疙瘩中，其中瘢痕疙瘩表達(dá)比普通瘢痕組織更大的過度增殖特征和glib-1表達(dá)。由于西羅莫司已知抑制glib-1癌基因表達(dá)，預(yù)期西羅莫司也抑制瘢痕疙瘩中的glib-1表達(dá)。Kimetal.，AreKeloidReally″Glib-loids″High-LevelExpressionOfGlib-lOncogenyInKeloid.J.AmAcadDermatol45(5)707-711(2001)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)在西羅莫司或西羅莫司類似物給藥后減少瘢痕疙瘩形成。非西羅莫司相關(guān)化合物的作用細(xì)胞毒性/抗增殖化合物其他細(xì)胞毒性化合物(也就是紫杉醇和其他抗癌化合物)可以或者可以不與mTOR蛋白結(jié)合，并且具有抗增殖效果，但是通常是細(xì)胞毒性的。這些細(xì)胞毒性化合物干擾增殖，在部分程度上通過干擾G2或M期成功的細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因?yàn)榧?xì)胞死亡的副產(chǎn)物本身和自發(fā)是炎性和刺激性的，相信用細(xì)胞抑制效果而非細(xì)胞毒性效果終止細(xì)胞增殖是優(yōu)選的。事實(shí)上，在藥物涂層的斯滕特氏印模試驗(yàn)中，用涂有細(xì)胞抑制藥(西羅莫司)的斯滕特氏印模處理過的動(dòng)脈顯示比用涂有細(xì)胞毒性藥(paclitaxel)的斯滕特氏印模處理過的血管更少的新生內(nèi)膜組織生長(zhǎng)。Grubeetal.，TaxusISixAndTwelveMonthResultsFromARandontized，DoubleBlindTrialOnSlowReleasePaclitaxelElutingStentForDeNovoCoronaryLesions.Circulation10738-42(2003)；andMoriceetal.，ARandontizedComparisonOfSirolimus-ElutingAgentWithAStandardStentForCoronaryRevascularization.NEnglJMed3461773-1780(2002)。本發(fā)明也針對(duì)細(xì)胞毒性抗增殖的非西羅莫司化合物，包括但不限于抗癌化合物，例如紫杉醇、放線菌素-D、左旋苯丙氨酸氮芥(alkeran)、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、順鉑、BiCNU、阿霉素、多柔比星、cerubidine、伊達(dá)霉素、光輝霉素、突變霉素、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、硫鳥嘌呤、toxotere、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、伊立替康、hycamptin、matulane、vumon、hexalin、羥基脲、gemzar、oncovin和etophophos。優(yōu)選地，細(xì)胞毒性抗增殖的非西羅莫司化合物是與西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物聯(lián)合使用的。作為替代選擇，也可以單獨(dú)使用細(xì)胞毒性抗增殖的非西羅莫司化合物。非西羅莫司mTOR結(jié)合本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)能夠抑制mTOR蛋白的化合物減少過多瘢痕形成。一種示范性化合物是tumstatin，這是IV型膠原的28千道爾頓片段，它顯示抗血管生成和促細(xì)胞程序死亡活性。tumstatin已知充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)合成的內(nèi)皮細(xì)胞-特異性抑制劑，不過，本領(lǐng)域沒有關(guān)于任何減少過多瘢痕組織能力的推測(cè)。盡管沒有必要理解發(fā)明，不過相信tumstatin通過αVβ3整聯(lián)蛋白發(fā)揮作用，抑制局灶性粘連激酶、磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶B、mTOR，防止真核引發(fā)因子4E蛋白(eIF4E)從4E-結(jié)合蛋白1上離解。西羅莫司的目前臨床應(yīng)用盡管有西羅莫司的若干已知用途，不過沒有一個(gè)包括西羅莫司與一種介質(zhì)的組合，其中該介質(zhì)是微球、凝膠、液體、生物粘合劑或泡沫的形式。而且，沒有一個(gè)已知用途針對(duì)使用這樣一種組合物防止損傷后的過多瘢痕組織生長(zhǎng)。以這樣一種方式，西羅莫司能夠被容易地給藥至傷口部位，不會(huì)遺漏病患組織的任何部分。瘢痕組織減少附著于一片材料的西羅莫司(即雷帕霉素)已知是手術(shù)后粘連與瘢痕組織處置的有用處置。Fischelletal.，SurgicallyImplantedDevicesHavingReducedScarTissueFormation，美國(guó)專利No.6,534,693(2003)。本文所用的瘢痕形成也針對(duì)繼發(fā)于例如植入物、創(chuàng)傷、手術(shù)或全身與局部疾病/感染損傷的任意機(jī)體神經(jīng)、血管、導(dǎo)管/管狀(例如胰腺、膽或輸卵管)空間變窄。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針時(shí)西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物在包含一種介質(zhì)的組合物中的給藥，以減少瘢痕形成，所述介質(zhì)包括但不限于泡沫、凝膠、生物粘合劑，它可以或者可以不附著于敷料或醫(yī)用裝置。進(jìn)而，本發(fā)明針對(duì)西羅莫司在組合物中的長(zhǎng)期給藥，以防止瘢痕組織形成，所述組合物提供西羅莫司或相關(guān)化合物的控制釋放。移植術(shù)西羅莫司(即RapamuneWyeth，Madison，NJ)已知是一種免疫抑制劑，在腎移植術(shù)的長(zhǎng)期免疫抑制療法中是有效的。觀察表明，西羅莫司與環(huán)孢菌素A(CsA)協(xié)同起效。例如，在盲法劑量-控制試驗(yàn)中，2或5mg/天西羅莫司與CsA和甾類聯(lián)合給藥后12個(gè)月內(nèi)急性排斥發(fā)作的比率分別降低至19％和14％。推測(cè)西羅莫司延緩血管平滑肌細(xì)胞的增殖，這是與慢性排斥有關(guān)的免疫-閉塞性過程的重要組分。Kahan，SirolimusAComprehensiveReview.ExpertOpinPharmacother21903-17(2001)。mTOR抑制劑(即西羅莫司)的給藥已知導(dǎo)致腎移植受體的后果改善，它減少排斥的風(fēng)險(xiǎn)，增加同種移植物的功能和使用期限。Gourishankaretal.，NewDevelopmentsInImmunosuppressiveTherapyInRenalTransplantation.ExpertOpinBiolTher2483-501(2002)。他克莫司和西羅莫司是兩種被視為胰腺移植術(shù)最佳免疫抑制策略的免疫抑制化合物。具體而言，這些化合物的應(yīng)用有助于實(shí)質(zhì)性降低同種移植物排斥的比率，提高移植物的存活率。Odoricoetal.，TechnicalAndImmunosuppressiveAdvancesInTransplantationForInsulin-DependentDiabetesMellitus.WorldJSurg26194-211(2002)。在西羅莫司類似物SDZRAD(everolimus，Certican)的給藥后，已經(jīng)報(bào)道過相似的腎移植術(shù)成功效果。Nashan，EarlyClinicalExperienceWithANovelSirolimusDerivative.TherDrugMonit2453-8(2002)。血管斯滕特氏印模西羅莫司已知是管腔內(nèi)血管醫(yī)用裝置的涂層和治療內(nèi)膜增生、收縮性血管再造和所致血管瘢痕形成與損傷-誘發(fā)的血管炎癥的方法。Faloticoetal.，Compound/CompoundDeliverySystemsForThePreventionAndTreatmentOfVascularDisease.已公布的美國(guó)專利申請(qǐng)No.2002/0007214A1，已公布的美國(guó)專利申請(qǐng)No.2002/0007215A1，美國(guó)專利申請(qǐng)No.2001/0005206A1，美國(guó)專利申請(qǐng)No.2001/007213A1，美國(guó)專利申請(qǐng)No.2001/0029351A1；和Morrisetal.，MethodOfTreatingHyperproliferativeVascularDiseases.美國(guó)專利No.5,665,728。這些病癥一般被稱為過度增殖性血管疾病，可以由下列原因所導(dǎo)致血管導(dǎo)管插入術(shù)、血管刮除術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)腔/冠狀血管成形術(shù)、血管手術(shù)、血管內(nèi)皮增殖、內(nèi)膜增生、外來物體性內(nèi)皮增殖和阻塞性增殖/增生，包括特定的條件，例如但不限于纖維形成的、內(nèi)皮的或內(nèi)膜的。涂有西羅莫司(即西羅莫司)、放線菌素-D或紫杉醇的血管斯滕特氏印模可減少損傷動(dòng)脈血管成形術(shù)或再造管術(shù)后的血管增殖和再狹窄。不過，這些組合物從未用于減少手術(shù)程序部位的血管增殖。Hossainyetal.，ProcessForCoatingStents.美國(guó)專利No.6,153,252。西羅莫司已經(jīng)證明體外抑制平滑肌細(xì)胞(SMC)增殖和移行，通過阻斷G1-S轉(zhuǎn)變之前的細(xì)胞周期而體內(nèi)減少新生內(nèi)膜形成。進(jìn)而，西羅莫司藥物洗脫性斯滕特氏印模消除斯滕特氏印模植入后的再狹窄。paclitaxel(紫杉醇微管穩(wěn)定劑)具有相似的抗增殖效果。不過，paclitaxel據(jù)信通過抑制細(xì)胞分裂所必需的紡錘體形成來發(fā)揮作用。Chieffoetal.，Drug-ElutingStents.MinervaCardioangiol50419-29(2002)。瘢痕疙瘩涉及瘢痕的是被稱為瘢痕疙瘩的損傷。瘢痕疙瘩由以前的創(chuàng)傷部位引起。瘢痕疙瘩是相當(dāng)可觀的發(fā)病來源，原因是持續(xù)的生長(zhǎng)、瘙癢和物理外觀。臨床上，瘢痕疙瘩區(qū)別于瘢痕之處在于瘢痕疙瘩持續(xù)生長(zhǎng)超過原有損傷的界限。已經(jīng)觀察到，西羅莫司和他克莫司(即FK506，抗增殖劑)有效治療瘢痕疙瘩。Kimetal.，AreKeloidReally″Glib-loids″High-LevelExpressionOfGlib-1OncogerayInKeloid.J.AmAcadDermatol45(5)707-711(2001)。TNF-β配體而且，西羅莫司衍生物與組織生長(zhǎng)因子-β配體的組合已知防止眼部瘢痕組織的形成和/或促進(jìn)結(jié)締組織或軟組織的增殖供傷口愈合。Donahoeetal.，MethodsAndCompositionsForEnhancingCellularResponseToTGF-Ligands.美國(guó)專利No.5,912,224。顯然，本領(lǐng)域仍然缺乏對(duì)西羅莫司與西羅莫司類似物在手術(shù)程序期間或之后都可以有效減少或防止在任意活組織上形成瘢痕組織的關(guān)注。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式過多瘢痕組織產(chǎn)生是一些類型傷口愈合的已知病態(tài)后果。實(shí)例包括但不限于肥大性灼傷瘢痕、手術(shù)粘連(即，例如腹部、血管、脊柱、神經(jīng)、胸部和心臟)、乳房移植手術(shù)后的囊攣縮和眼部手術(shù)與耳部手術(shù)后的過多瘢痕形成。本發(fā)明所針對(duì)的特定化合物向手術(shù)部位或傷口的遞送包括但不限于微粒、凝膠、水凝膠、泡沫、生物粘合劑、液體、干凝膠或手術(shù)敷料。確切而言，在提供化合物、例如西羅莫司的控制釋放的不同實(shí)施方式中生產(chǎn)這些介質(zhì)。臨床應(yīng)用灼傷灼傷損傷是在愈合過程期間瘢痕組織發(fā)育所熟知的。本發(fā)明針對(duì)借助本文所述任意一種組合物和方法施用西羅莫司與西羅莫司類似物，以有利于愈合，減少和/或防止瘢痕組織和灼傷傷口的粘連。自20世紀(jì)70年代早期以來，灼傷誘發(fā)的肥大性瘢痕形成的臨床控制主要集中于壓力的應(yīng)用。盡管準(zhǔn)確的作用機(jī)理是未知的，不過壓力似乎在臨床上增強(qiáng)瘢痕成熟過程。在早期瘢痕控制中使用繃帶，它可以是纏繞和不纏繞的，或者是由軟性材料制成的。定制壓力服裝一般用于限定的瘢痕控制，將插入物置于凹處，以幫助壓迫。Staleyetal.，UseOfPressureToTreatHypertrophicBurnScars.AdvWoundCare1044-46(1997)。不過，顯然這些途徑在有幫助的同時(shí)仍然允許嚴(yán)重的和使人衰弱的瘢痕形成的發(fā)展。后四十年來，有效外用化療的進(jìn)一步發(fā)展、灼傷傷口切除術(shù)的重新引入和生物敷料的使用都已顯著減少侵入性灼傷傷口感染的發(fā)生，有助于提高存活率。不過，目前可用的皮膚代用品是不完美的，研究努力是繼續(xù)開發(fā)非抗原性與無致病性生理學(xué)有效組織(即合成皮膚)所必需的。這種途徑最終將提高傷口閉合，減少瘢痕形成，由此減少對(duì)再造手術(shù)的需求。Greenfieldetal.，AdvancesInBurnWoundCare.CritCareNursClinNorthAm8203-15(1996)。減少灼傷患者瘢痕形成的特定抗增殖藥(即西羅莫司與西羅莫司類似物)的出現(xiàn)將為灼傷患者提供巨大的益處。具體而言，通過控制瘢痕組織的過度生長(zhǎng)，將允許正常愈合過程占主導(dǎo)地位。因此，對(duì)灼傷后愈合的醫(yī)藥處置、以提供灼傷瘢痕的美容和臨床處置的需求將最小化。本發(fā)明具體針對(duì)減少瘢痕的方法，包含a)提供i)西羅莫司或西羅莫司類似物或者其他細(xì)胞抑制性抗增殖劑，ii)灼傷患者；和b)在減少瘢痕形成的條件下向所述灼傷患者給予所述西羅莫司或西羅莫司類似物。優(yōu)選地，所述西羅莫司、西羅莫司類似物或其他活性化合物是在皮膚灼傷部位被局部遞送的，伴有或者沒有所述活性化合物、例如西羅莫司的全身并行給藥。心包炎心包炎是心包(也就是心臟的囊樣包裹物)的炎癥和腫脹，它可以發(fā)生在心臟病發(fā)作后的數(shù)天或數(shù)周內(nèi)。牽涉心包炎的臨床病癥的實(shí)例包括但不限于德雷斯勒氏綜合征、心肌梗塞后、心損傷后和心肌切除術(shù)后。心包炎可以發(fā)生在心臟病發(fā)作(即，例如急性心肌梗塞)后2至5天內(nèi)，或者可以在這樣一種發(fā)作之后發(fā)生長(zhǎng)達(dá)11周，可以牽涉癥狀的反復(fù)發(fā)作。心包炎也可以由開放性心臟手術(shù)、心臟刺傷傷口和胸部鈍傷所致。發(fā)生在心臟病發(fā)作后不久的心包炎是由心包囊對(duì)血液的炎性反應(yīng)或者由心臟肌肉中死亡或嚴(yán)重受傷的組織的存在所導(dǎo)致的。在炎癥期間，免疫系統(tǒng)有時(shí)誤殺健康細(xì)胞。當(dāng)發(fā)炎心包摩擦心臟時(shí)發(fā)生疼痛。早期心包炎使7％至10％心臟病發(fā)作惡化。僅在1％的心臟病發(fā)作后患者中見到德雷斯勒氏綜合征。風(fēng)險(xiǎn)包括以前的心臟病發(fā)作、開放性心臟手術(shù)或胸部創(chuàng)傷。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)減少心臟手術(shù)后瘢痕和炎癥的方法，其中向表現(xiàn)心包炎癥狀的患者給予西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物或另一種細(xì)胞抑制性抗增殖藥。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)減少瘢痕和炎癥的方法，其中向接受心臟手術(shù)的患者給予西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物或另一種細(xì)胞抑制性抗增殖藥，以防止心包炎。手術(shù)粘連手術(shù)后粘連是纖維性瘢痕組織形成或者纖維蛋白基質(zhì)，在與手術(shù)程序有關(guān)的損傷后在組織或器官之間形成。這類損傷包括局部缺血、外來物體反應(yīng)、出血、磨損、切開和感染-相關(guān)性炎癥。在美國(guó)，每年除去下腹粘連的成本據(jù)估計(jì)在入院患者治療費(fèi)用中超過二十億美元。粘連也形成在心臟、脊柱、神經(jīng)、胸膜和其他胸部手術(shù)之后。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)減少肺手術(shù)后的胸膜粘連。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)減少心臟手術(shù)后的心臟粘連。手術(shù)后傷害部位在組織或器官中形成粘連，所述組織或器官在正常情況下仍然是分離的，但是在手術(shù)后前幾天內(nèi)被纖維蛋白基質(zhì)連接在一起。在正常的環(huán)境下，器官之間的大多數(shù)纖維蛋白基質(zhì)在愈合過程期間降解。當(dāng)纖維蛋白基質(zhì)不能降解時(shí)，形成永久的粘連，把組織和/或器官連接在一起。婦科或一般腹部手術(shù)后這類不希望的粘連形成能夠引起多種并發(fā)癥，包括疼痛、不育和腸梗阻。粘連被視為接受婦科和一般腹部手術(shù)程序的患者的嚴(yán)重后遺癥。例如，手術(shù)后輸卵管、卵巢和子宮等結(jié)構(gòu)之間粘連的存在是疼痛和不育的主要原因。腹部粘連是小腸梗阻的主要原因，占病例的54％至74％。而且，大約80％至90％腹部粘連由手術(shù)所致。根據(jù)在一些大型多中心研究中進(jìn)行的次級(jí)腹腔鏡測(cè)定，骨盆粘連見于55％至100％提高生育力的程序。在減少組織創(chuàng)傷、從而縮短恢復(fù)時(shí)間的嘗試中，已經(jīng)開發(fā)了最小化組織操作的特殊顯微手術(shù)醫(yī)用程序。不過，即使遵循這些工藝，手術(shù)后粘連也可能發(fā)生在某些手術(shù)程序中的多數(shù)患者中。因此，普遍相信最小化手術(shù)后粘連形成的最佳途徑是使用特殊顯微手術(shù)工藝與抗粘連方案聯(lián)合。向開放性手術(shù)部位液體噴用碳氟化合物后減少手術(shù)后粘連是已知的。這些碳氟化合物通過涂覆組織和減少表面張力來發(fā)揮作用，從而當(dāng)緊密接近時(shí)防止被涂組織的粘連。Niazi，S.，UseOfFluorocarbonsForThePreventionOfSurgicalAdhesions.美國(guó)專利No.6,235,796。另一種借助物理屏障手段減少手術(shù)組織粘連的方法采用雙室噴霧罐或瓶，在噴嘴處混合兩種聚合物溶液。這種混合引發(fā)親核-親電交聯(lián)反應(yīng)，生成固化聚合物基質(zhì)。聚合物混合物也能作為生物粘合性聚合物基質(zhì)的一部分向手術(shù)部位遞送生長(zhǎng)因子。聚合物基質(zhì)經(jīng)由組織表面涂層防止手術(shù)后粘連形成，能夠除去瘢痕組織。具體針對(duì)膠原或透明質(zhì)酸的合成聚合物，并且可以加入天然蛋白質(zhì)，以提高基質(zhì)的生物粘合性質(zhì)。Rheeetal.，MethodOfUsingCrosslinkedPolymerCompositionsInTissueTreatmentApplications.美國(guó)專利No.6,116,139(引用在此作為參考)。作為替代選擇，已知借助另一種類型屏障、即熱性膠凝化聚合物的給藥來防止或減少手術(shù)后粘連。熱性凝膠在其給藥期間的膠凝化取決于它的相轉(zhuǎn)變溫度。本領(lǐng)域已知通過混合改性聚合物(即纖維素酯或Carbopol)與組成性聚合物(即聚氧烯烴共聚物)，可以改變熱性凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度。Floreetal，MethodsAndCompositionsForTheDeliveryOfPharmaceuticalAgentsAnd/OrThePreventionOfAdhesions.美國(guó)專利No.6,280,745(引用在此作為參考)。’745專利解釋了防止手術(shù)后瘢痕形成和粘連的原因是凝膠的真實(shí)物理存在(也就是充當(dāng)生長(zhǎng)的人工屏障)，而不是用水凝膠遞送的任意化合物的藥理作用。本發(fā)明針對(duì)包含細(xì)胞抑制性與抗增殖化合物(即，例如西羅莫司、他克莫司和/或西羅莫司類似物)的介質(zhì)向手術(shù)部位或其他組織損傷區(qū)域的給藥，借助藥理作用防止或減少瘢痕組織形成和手術(shù)后粘連。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，經(jīng)由液體給藥工藝、經(jīng)由熱性膠凝聚合物、經(jīng)由生物粘合劑或者經(jīng)由微粒，包含細(xì)胞抑制性或抗增殖化合物的介質(zhì)是容易向手術(shù)區(qū)給藥的。外部血管瘢痕形成本發(fā)明針對(duì)向外部血管部位施用的包含細(xì)胞抑制性與抗增殖化合物(即西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物)的介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，該化合物減少或防止瘢痕組織形成或組織粘連。永久血液透析方式的出現(xiàn)已經(jīng)使在晚期腎疾病患者中使用長(zhǎng)期血液透析成為可能。盡管自體動(dòng)靜脈瘺管仍然是導(dǎo)管的選擇，不過它們的構(gòu)造不總是可行的。由聚四氟乙烯(PTFE)制成的修復(fù)移植物通常是血液進(jìn)入的二線選擇。不過，這些移植物面臨效率降低和并發(fā)癥數(shù)量增加。Andersonetal.，PolytetrafluoroethyleneHemoaccessSiteInfections，AmericanSocietyforArtificialInternalOrgansJournal，46(6)S18-21(2000)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)包含西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物的介質(zhì)向患有PTFE移植物并發(fā)癥的患者的給藥。在一種實(shí)施方式中，將介質(zhì)噴到PTFE移植物上。在另一種實(shí)施方式中，將介質(zhì)附著于包圍PTFE移植物的手術(shù)包衣。在一種實(shí)施方式中，將介質(zhì)附著于手術(shù)套管(也就是管狀繃帶或網(wǎng))，在PTFE移植程序期間將其放置在脈管系統(tǒng)的外表面上。耳部瘢痕形成本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)在耳朵中和周圍施用西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的方法，以防止進(jìn)行性耳內(nèi)惡化(即膽脂瘤)。已知耳內(nèi)、包括耳鼓瘢痕形成的過程與其他組織是非常相似的。獲得性膽脂瘤的上皮病理學(xué)似乎具有三個(gè)先決條件(1)耳鼓處獨(dú)特的解剖學(xué)情形(緊靠在一起的兩個(gè)不同的上皮層)；(2)中耳粘膜下組織的慢性破壞(感染、炎癥)；和(3)傷口愈合(即增殖期)。中耳感染和細(xì)胞壞死對(duì)粘膜下空間的破壞啟動(dòng)傷口愈合級(jí)聯(lián)。在傷口愈合中，結(jié)締組織成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞一般扮演關(guān)鍵角色。細(xì)胞因子被認(rèn)為促進(jìn)粘膜缺損的重新上皮化和瘢痕組織發(fā)育同時(shí)作用于耳鼓外表面的完整鱗狀細(xì)胞層。由此誘導(dǎo)未受傷上皮層的增殖。膽脂瘤基質(zhì)總是被一層結(jié)締組織所包圍，即基質(zhì)周層。炎癥的持續(xù)存在導(dǎo)致基質(zhì)周層中的永久傷口愈合、成纖維細(xì)胞(肉芽組織)的增殖和上皮(基質(zhì))的增殖。推測(cè)由于傷口愈合，成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子是膽脂瘤起源、生長(zhǎng)和骨破壞的驅(qū)動(dòng)力。MilewskiC.，RoleOfPerimatrixFibroblastsInDevelopmentOfAcquiredMiddleEarCholesteatoma.AHypothesis.HNO46494-501(1998)。本發(fā)明針對(duì)包含細(xì)胞抑制性與抗增殖化合物的介質(zhì)向耳部的給藥，所述化合物包括但不限于西羅莫司、他克莫司和/或西羅莫司類似物，以便借助藥理作用防止或減少這類過多的瘢痕組織。眼部瘢痕形成本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)在手術(shù)或創(chuàng)傷之后或期間向眼部組織施用西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的方法。不同的眼部病癥已知與角膜瘢痕形成和成纖維細(xì)胞增殖有關(guān)，包括眼部凝結(jié)與灼傷、機(jī)械與化學(xué)損傷、眼部感染(例如角膜-結(jié)膜炎)和其他眼部病癥。一些病癥已知是在其他眼部病癥的手術(shù)處置后出現(xiàn)的。這種不需要的組織生長(zhǎng)是容易新血管化的，因此變得永久性建立和灌注。組織瘢痕形成或成纖維細(xì)胞增殖是難以治療的病癥。目前，通過對(duì)眼部區(qū)域進(jìn)行進(jìn)一步手術(shù)或者外用或注射甾類來治療。不過，甾類確實(shí)增加副作用，例如感染、白內(nèi)障和青光眼。其他非甾類藥、象消炎痛具有非常小的抗瘢痕形成效果(WilliamsonJ.etal.，BritishJ.ofOphthalmology53361(1969)；Babel，J.，HistologieDerCrtisonkatarakt，p.327.Bergmann，Munich(1973))。本領(lǐng)域已知施用人白細(xì)胞彈性酶(HLE)抑制劑(也就是被寡肽取代的氨基甲酸酯)可以減少角膜瘢痕形成、新血管化或成纖維細(xì)胞增殖。Digenisetal.MethodsOfTreatingEyeConditionsWithHumanLeukocyteElastase(HLE)InhibitoryAgents.美國(guó)專利No.5,922,319。彈性酶(人白細(xì)胞彈性酶和組織蛋白酶G)似乎負(fù)責(zé)與炎癥、關(guān)節(jié)炎和肺氣腫有關(guān)的一些慢性組織破壞。因此，關(guān)于它們的抗增殖效果相對(duì)于瘢痕組織形成的減少而言，彈性酶抑制劑的作用不牽涉mTOR蛋白。進(jìn)行性瘢痕形成可能導(dǎo)致失明，尤其是在牽涉視網(wǎng)膜的情況下。視網(wǎng)膜再附著手術(shù)失敗的最普遍原因是在神經(jīng)視網(wǎng)膜的兩個(gè)表面上形成纖維細(xì)胞收縮膜。這種眼內(nèi)纖維化被稱為增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病，導(dǎo)致致盲的牽引性視網(wǎng)膜脫落，原因是該膜的收縮屬性。收縮是細(xì)胞-介導(dǎo)的事件，被認(rèn)為依賴于向細(xì)胞外基質(zhì)的運(yùn)動(dòng)和粘連。Sheridanetal.，MatrixMetalloproteinasesARoleInTheContractionOfVitreo-RetinalScarTissue.AmJPathol1591555-66(2001)。角膜傷口愈合經(jīng)常引起不透明瘢痕組織的形成。受損角膜的基底成纖維細(xì)胞表達(dá)膠原IV，有助于基層樣結(jié)構(gòu)的形成。在正常情況下，基底膠原基質(zhì)在角膜發(fā)育期間發(fā)生在正交層中，而堿灼傷角膜已知以混亂方式發(fā)育。受損傷角膜基底成纖維細(xì)胞的膠原IV表達(dá)增強(qiáng)與下列觀念是一致的，即它們可能有助于受損傷角膜中基層樣結(jié)構(gòu)的形成。Ishizakietal.，StromalFibroblastsAreAssociatedWithCollagenIVInScarTissuesOfAlkali-BurnedAndLaceratedCorneas.CurrEyeRes16339-48(1997)。醫(yī)用裝置本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)施用西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的方法，以減少醫(yī)用裝置植入物放置后的瘢痕組織形成和粘連。直接醫(yī)學(xué)植入物周圍的過多瘢痕組織形成和炎癥是受到特別關(guān)注的。例如，經(jīng)皮功能性植入物穿過皮膚的長(zhǎng)時(shí)間永久放置尚未變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。為獲得最終成功所付出的努力必須經(jīng)歷多種失敗機(jī)理。例如，這些機(jī)理可以是外在的或內(nèi)在的，導(dǎo)致皮膚-植入物界面的剪切和撕裂。外力被定義為借助外部環(huán)境施用于皮膚或植入物的那些力。內(nèi)力是不得不直接或間接對(duì)付機(jī)體生長(zhǎng)和細(xì)胞成熟的那些，例如成熟中的瘢痕組織的退縮和鱗狀上皮的表面移行。完整的皮膚-植入物界面對(duì)于提供密封以抵抗微生物侵入而言是重要的。皮膚必需保持完整，因?yàn)榛摰膫谑怪踩胛锏某コ蔀閺?qiáng)制性措施。Halletal.，SomeFactorsThatInfluenceProlongedInterfacialContinuity.JBiomedMaterRes18383-93(1984)。用于再造或美容手術(shù)的植入物、例如乳房植入物也具有過多瘢痕組織形成的問題。乳房植入物已知在瘢痕膠囊周圍發(fā)育，可能硬化和收縮，導(dǎo)致不適、外殼因破裂而軟化、不對(duì)稱和患者不滿。這種現(xiàn)象已知隨著時(shí)間的推移發(fā)生在多達(dá)70％的植入患者中。大多數(shù)并發(fā)癥的原因是后期滲漏、感染和膠囊攣縮。Erseketal.，TextureSurface，NonsiliconeGelBreastImplantsFourYears′ClinicalOutcome.PlastReconstrSurg1001729-39(1997)。青光眼植入物也被懷疑因瘢痕形成而失敗。青光眼植入物被設(shè)計(jì)成增加流體從眼中流出，目的是降低眼內(nèi)壓力和防止視神經(jīng)損傷。植入物由硅酮管組成，一端被插入前室內(nèi)，另一端附著于硅酮平板，該平板與結(jié)膜下方球體外部縫合。隨著硅酮平板被裝入纖維膠囊，形成一個(gè)空間，可以向其中排放流體，周圍組織可以從中吸收流體，青光眼“植入物”在手術(shù)后前3至6周變?yōu)椤耙鞴堋?。在理想情況下，包圍該平板的膠囊(即過濾泡)的大小和厚度是這樣的，穿過膠囊的流體的量等于在8至14mmHg眼內(nèi)壓力下由眼睛產(chǎn)生的流體的量。最普遍的這些植入物的長(zhǎng)期并發(fā)癥是手術(shù)后2至4年過濾泡失效，原因是在該裝置周圍形成厚的纖維膠囊。平滑引流平板相對(duì)于鞏膜表面的微小運(yùn)動(dòng)可能是青光眼植入物失效機(jī)理的全部，這刺激傷口愈合反應(yīng)的低水平活化，增加膠原瘢痕形成，增加纖維膠囊厚度。Jacobetal.BiocompatibilityResponseToModifiedBaerveldtGlaucomaDrains.JBiomedMaterRes4399-107(1998)。本發(fā)明的另一方面針對(duì)用包含西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物的介質(zhì)涂覆醫(yī)用裝置。本文所用的“涂覆”表示任意附著于醫(yī)用裝置的化合物。例如，這類附著包括但不限于表面吸附、浸入制品材料、共價(jià)或離子鍵合和簡(jiǎn)單摩擦粘附于醫(yī)用裝置表面。西羅莫司或西羅莫司類似物可以以一些方式附著于醫(yī)用裝置，并且采用任意數(shù)量的生物相容性材料(即聚合物)。不同的醫(yī)用裝置采用不同的含有西羅莫司的聚合物。例如，與不銹鋼一起采用乙烯-共-乙酸乙烯酯和聚異丁烯酸丁酯聚合物。Faloticoetal.，美國(guó)專利申請(qǐng)20020016625。若醫(yī)用裝置是由其他材料制成的，包括表現(xiàn)超彈性的材料，例如鎳和鈦的合金，可以更有效地采用其他聚合物。在一種實(shí)施方式中，將化合物、例如但不限于西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物直接摻入到聚合基質(zhì)中，噴到導(dǎo)管的外表面上，以便聚合噴霧附著于所述導(dǎo)管。在另一種實(shí)施方式中，所述化合物然后將隨著時(shí)間從聚合基質(zhì)上洗脫下來，進(jìn)入周圍組織。在一種實(shí)施方式中，所述化合物預(yù)期保持附著在導(dǎo)管上達(dá)至少一天，長(zhǎng)達(dá)大約六個(gè)月。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)涂在不銹鋼醫(yī)用裝置(即，例如永久性植入物)上的西羅莫司水凝膠聚合物。優(yōu)選地，將不銹鋼植入物用苯乙烯丙烯酸水性分散體聚合物(55％固體)刷涂，在85℃下干燥30分鐘。下面，向這種聚合物表面外涂一種控釋水凝膠組合物，由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)9.4gm、乙醇136.1gm、丁內(nèi)酯30.6gm、0.0625％硝基纖維素的環(huán)己烷酮溶液3.8gm、西羅莫司(溶于橄欖油)10mg/ml組成。然后將涂層在85℃下干燥25小時(shí)備用。本發(fā)明不打算受上述西羅莫司濃度所限。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，可以使用不同西羅莫司濃度，例如但不限于1.0-10mg/ml，優(yōu)選0.1-5mg/ml，更優(yōu)選0.001-1mg/ml。在另一種實(shí)施方式中，可以與西羅莫司連同采用多層非腐蝕性聚合物。優(yōu)選地，聚合基質(zhì)包含兩層內(nèi)部基層，包含第一聚合物和所摻入的西羅莫司，和外部第二聚合物層，充當(dāng)擴(kuò)散屏障，防止西羅莫司洗脫太快和進(jìn)入周圍組織。在一種實(shí)施方式中，外層或頂部涂層的厚度決定了西羅莫司從基質(zhì)中洗脫的速率。優(yōu)選地，聚合基質(zhì)的總厚度為約1微米至約20微米或以上。本發(fā)明的另一種實(shí)施方式針對(duì)將聚合物/西羅莫司混合物噴到或浸到導(dǎo)管上。腔內(nèi)變窄過多瘢痕組織的形成和所致體腔腔內(nèi)變窄是牽涉機(jī)體器官的疾病、損傷性創(chuàng)傷、植入物或手術(shù)之后的熟知現(xiàn)象。這類變窄的機(jī)理包括纖維形成、內(nèi)皮與內(nèi)膜過度增殖或增生。也許最熟知的病癥是再狹窄，它是全身或局部過度增殖性血管疾病之后的血管腔變窄病癥，或者是血管手術(shù)、損傷性創(chuàng)傷或醫(yī)用裝置植入的并發(fā)癥。其他過度腔變窄的實(shí)例發(fā)生在導(dǎo)管/管手術(shù)之后，包括但不限于胰腺、膽和輸卵管手術(shù)。盡管不打算限制本發(fā)明，不過相信下列關(guān)于動(dòng)靜脈瘺管阻塞的實(shí)例提供充分的教導(dǎo)。血管通路并發(fā)癥包括但不限于動(dòng)靜脈瘺管，這是血液透析患者的主要問題。最普遍的并發(fā)癥是吻合部位的進(jìn)行性狹窄。在大多數(shù)情況下，狹窄發(fā)生在靜脈吻合部位。血管通路受到DOQI(透析結(jié)果質(zhì)量主動(dòng)性)的支配。在21世紀(jì)早期，國(guó)家腎臟基金會(huì)(NKF)宣布擴(kuò)展DOQI研究的范圍，以包括“腎疾病與功能障礙的所有階段和它們的監(jiān)測(cè)與管理”。DOQI已經(jīng)在四個(gè)領(lǐng)域開發(fā)和公布了臨床實(shí)踐指南-血液透析、腹膜透析、貧血、血管通路和營(yíng)養(yǎng)。因而，按照DOQI，隨著它們的失敗，將需要血管通路的患者用下列透析血管通路移植物系列處理i)Cimino移植物，它是下前臂徑向動(dòng)脈/顱靜脈A-V瘺管(即天然移植物)；ii)上臂天然瘺管，連接肱動(dòng)脈與顱或基底靜脈；和iii)上臂PTFE袢，連接肱動(dòng)脈與正中肘前靜脈。涉及移植物工藝的主要失敗是i)即使70％Cimino移植物是適用的，也有50％在前十年中失敗，并且30％生成血栓或不能成熟(也就是經(jīng)歷內(nèi)皮化和愈合)；ii)形成被稱為“竊血”的病癥，它是以經(jīng)過移植物的高血流速率(即300-500ml/min)為特征的，導(dǎo)致手與下臂血流缺乏；和iii)PTFE移植物通常在靜脈吻合部位發(fā)展為內(nèi)膜增厚。一種補(bǔ)救這些問題的途徑是施用血管周內(nèi)皮細(xì)胞植入物，以抑制在慢性動(dòng)靜脈吻合后所觀察到的內(nèi)膜增厚。Nugentetal.，PerivascularEndothelialImplantsInhibitIntimalHyperplasiaInAModelOfArterioveraousFistulaeASafetyAndEfficacyStudyInThePig.JVaseRes39(6)524-33(2002)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)減少透析患者動(dòng)靜脈吻合術(shù)后瘢痕組織形成的方法。在另一種實(shí)施方式中，所述患者患有晚期腎疾病。在另一種實(shí)施方式中，患者具有人工移植物。本發(fā)明的另一方面針對(duì)冠狀或外周旁路移植物手術(shù)后血管并發(fā)癥的治療。熟知?jiǎng)用}移植物具有比自體靜脈移植物更高的成功率。不過，靜脈移植物仍然是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兏菀资斋@和插入，并且更加可用。使用靜脈移植物的主要缺點(diǎn)在于，手術(shù)后1-6個(gè)月內(nèi)有10％-18％失敗，主要原因是夸張的內(nèi)膜增生。增生可能伴有新生內(nèi)膜增厚和動(dòng)脈粥樣硬化斑。因此，靜脈移植物效力的提高在血管手術(shù)領(lǐng)域仍然是長(zhǎng)久以來的需求。本發(fā)明針對(duì)提高血管移植物效力的方法，在任意導(dǎo)致脈管系統(tǒng)內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞直接創(chuàng)傷的手術(shù)操作(即，例如縫合)之后給予包含西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，所述介質(zhì)的給藥減少據(jù)信由內(nèi)側(cè)平滑肌細(xì)胞的內(nèi)在適應(yīng)性反應(yīng)所導(dǎo)致的吻合性與靜脈移植物性內(nèi)膜增生。移植術(shù)本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)在器官移植期間與之后向患者給予的、包含細(xì)胞抑制性與抗增殖化合物(例如西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物)的介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，該方法導(dǎo)致移植術(shù)后瘢痕形成的防止或減少。本領(lǐng)域熟知西羅莫司與相關(guān)化合物有效減少移植物-宿主排斥級(jí)聯(lián)。不過，本發(fā)明提出關(guān)于在這種臨床背景中西羅莫司防止瘢痕形成的新用途。藥物遞送系統(tǒng)本發(fā)明針對(duì)若干藥物遞送系統(tǒng)，它們提供大致均勻的分步，具有可控制的釋放速率，可以向開放或封閉的手術(shù)部位給藥。下面描述多種不同的介質(zhì)，它們可用于創(chuàng)建藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明不打算限于任意一種介質(zhì)或載體。注意，任意介質(zhì)或載體可以與另一種介質(zhì)或載體組合；例如，在一種實(shí)施方式中，附著于化合物的聚合物微粒載體可以與凝膠介質(zhì)組合。本發(fā)明所針對(duì)的載體或介質(zhì)包含這樣一種材料，選自由明膠、膠原、纖維素酯、硫酸葡聚糖、聚硫酸戊聚糖、殼多糖、糖類、白蛋白、纖維蛋白密封劑、合成聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚氧乙烯與聚氧丙烯的嵌段聚合物、聚乙二醇、丙烯酸酯、丙烯酰胺、異丁烯酸酯(包括但不限于異丁烯酸2-羥基乙基酯)、聚(原酸酯)、氰基丙烯酸酯、明膠-間苯二酚-醛型生物粘合劑、聚丙烯酸及其共聚物和嵌段共聚物組成的組。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)包含若干組分的醫(yī)用裝置，包括但不限于包含西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物的貯器、導(dǎo)管、噴霧器或管子。在一種實(shí)施方式中，所述醫(yī)用裝置向患者給予內(nèi)部或外部噴霧。在另一種實(shí)施方式中，所述醫(yī)用裝置向患者給予內(nèi)部或外部凝膠。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)藥物遞送系統(tǒng)，包含西羅莫司、他克莫司(FK506)和西羅莫司類似物，例如但不限于everolimus(即SDZ-RAD)、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素。其他在31和42位包含單酯和二酯的西羅莫司衍生物已經(jīng)顯示可用作抗真菌劑(美國(guó)專利No.4,316,885)和水溶性雷帕霉素前體藥物(美國(guó)專利No.4,650,803)。30-去甲氧基雷帕霉素也已在文獻(xiàn)中有過描述(C.Vezinaetal.J.Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，721；S.N.Sehgaletal.，J.Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，727；1983，36(4)，351；N.L.Paviaetal.，J.NaturalProducts，1991，54(1)，167-177)。已經(jīng)嘗試過雷帕霉素的大量其他化學(xué)修飾。這些包括制備雷帕霉素的單與二酯衍生物(WO92/05179)、雷帕霉素的27-肟(EPO467606)、雷帕霉素的42-氧代類似物(美國(guó)專利No.5,023,262)、二環(huán)雷帕霉素(美國(guó)專利No.5,120,725)、雷帕霉素二聚物(美國(guó)專利No.5,120,727)、雷帕霉素的甲硅烷基醚(美國(guó)專利No.5,120,842)和芳基磺酸鹽與氨基磺酸鹽(美國(guó)專利No.5,177,203)。最近合成了雷帕霉素的天然存在的對(duì)映體形式(K.C.Nicolaouetal.，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，4419-4420；S.L.Schreiber，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，7906-7907；S.J.Danishefsky，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，9345-9346)。作為替代選擇，介質(zhì)也可以包含非西羅莫司化合物，例如但不限于反義c-myc和tumstatin。可以單獨(dú)或者與西羅莫司與西羅莫司類似物聯(lián)合遞送其他藥物化合物，例如但不限于抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑。微粒本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)包含微粒的介質(zhì)。優(yōu)選地，微粒包含脂質(zhì)體、納米粒、微球、納米球、微囊和納米囊。優(yōu)選地，一些由本發(fā)明所針對(duì)的微粒包含聚(交酯-共-乙交酯)、脂族聚酯(包括但不限于聚乙醇酸和聚乳酸)、透明質(zhì)酸、改性多糖、殼聚糖、纖維素、葡聚糖、聚氨酯、聚丙烯酸、偽聚(氨基酸)、聚羥基丁酸酯類共聚物、聚酐、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(氧乙烯)、卵磷脂和磷脂。脂質(zhì)體本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)能夠附著和釋放西羅莫司與西羅莫司類似物的脂質(zhì)體。脂質(zhì)體是微觀球狀脂質(zhì)雙層，包圍由兩親性分子、例如磷脂制成的水性內(nèi)核。例如，圖1證明一種脂質(zhì)體實(shí)施方式，其中西羅莫司分子2被捕獲在磷脂膠團(tuán)8的疏水性尾部4之間。水溶性藥物可以被包埋在內(nèi)核中，脂溶性藥物、例如西羅莫司可以被溶解在殼樣雙層中。脂質(zhì)體具有特殊的特征在于，它們能夠使水溶性和水不溶性化學(xué)品一起用在介質(zhì)中，無需使用表面活性劑或其他乳化劑。正如本領(lǐng)域熟知的，通過在水性介質(zhì)中強(qiáng)行混合磷脂，自發(fā)生成脂質(zhì)體。將水溶性化合物溶于能夠使磷脂水合的水溶液。因此一旦生成脂質(zhì)體，這些化合物被捕獲在水性脂質(zhì)體中心內(nèi)。脂質(zhì)體壁是磷脂膜，保存脂溶性材料，例如油。脂質(zhì)體提供所摻入的化合物的控制釋放。另外，脂質(zhì)體能夠涂有水溶性聚合物，例如聚乙二醇，以增加藥動(dòng)學(xué)半衰期。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)精煉脂質(zhì)體生產(chǎn)的超高剪切技術(shù)，導(dǎo)致穩(wěn)定的單層(單一的層)脂質(zhì)體，具有經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)特征。脂質(zhì)體的這些獨(dú)特性質(zhì)允許同時(shí)貯存在正常情況下不混溶的化合物和能夠?qū)崿F(xiàn)它們的控制釋放。本發(fā)明針對(duì)包含西羅莫司與西羅莫司類似物的陽離子和陰離子脂質(zhì)體以及具有中性脂質(zhì)的脂質(zhì)體。優(yōu)選地，陽離子脂質(zhì)體包含帶負(fù)電的材料如下，混合這些材料與脂肪酸脂質(zhì)體組分，使它們發(fā)生電荷聯(lián)系。顯然，陽離子或陰離子脂質(zhì)體的選擇依賴于最終脂質(zhì)體混合物的所需pH。陽離子脂質(zhì)體的實(shí)例包括脂轉(zhuǎn)染劑、脂轉(zhuǎn)染胺和lipofectace。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)這樣一種介質(zhì)，它包含提供西羅莫司與西羅莫司類似物的控制釋放的脂質(zhì)體。優(yōu)選地，能夠控制釋放的脂質(zhì)體i)是生物降解性的和無毒的；ii)攜帶水和油溶性化合物；iii)使反抗性化合物增溶；iv)防止化合物氧化；v)促進(jìn)蛋白質(zhì)穩(wěn)定化；vi)控制水合；vii)借助雙層組成的變化來控制化合物釋放，例如但不限于脂肪酸鏈長(zhǎng)、脂肪酸脂質(zhì)組成、飽和與不飽和脂肪酸的相對(duì)含量和物理構(gòu)型；viii)具有溶劑依賴性；ix)具有pH依賴性；和x)具有溫度依賴性。脂質(zhì)體組合物被廣泛地分為兩類。常規(guī)脂質(zhì)體一般是穩(wěn)定化天然卵磷脂(PC)的混合物，可能包含合成的同鏈磷脂，后者可能含有或者可能不含有糖脂。特殊的脂質(zhì)體可以包含i)兩極性脂肪酸；ii)附著抗體供組織-靶向療法的能力；iii)涂有材料，例如但不限于脂蛋白和碳水化合物；iv)多重包封；和v)乳劑相容性。脂質(zhì)體可以容易地借助如下方法在實(shí)驗(yàn)室中制備，例如但不限于聲波處理和振動(dòng)。作為替代選擇，化合物-遞送脂質(zhì)體是商業(yè)上可獲得的。例如，CollaborativeLaboratories，Inc.已知制造定制的脂質(zhì)體，滿足特定的遞送要求。微球、微粒和微囊微球和微囊是有用的，原因是它們能夠維持一般均勻的分布，提供穩(wěn)定的控制化合物釋放，生產(chǎn)和分配都是經(jīng)濟(jì)的。優(yōu)選地，有關(guān)遞送凝膠或化合物-浸漬凝膠是澄清的，或者作為替代選擇，所述凝膠是有顏色的，容易為醫(yī)務(wù)人員觀察。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，術(shù)語“微球、微囊和微?！?即，按微米級(jí)測(cè)量)與它們各自的對(duì)應(yīng)語“納米球、納米囊和納米粒”(即，按納米級(jí)測(cè)量)是同義的。也很顯然，本領(lǐng)域互換使用術(shù)語“微/納米球、微/納米囊和微/納米?！?，正如本文所討論的。微球是可在商業(yè)上得到的(Prolease，Alkerme′sCambridge，Mass.)。例如，將冷凍干燥的西羅莫司介質(zhì)在適合的溶劑中均質(zhì)化，噴霧制造20至90μm的微球。然后遵循這樣的工藝，在純化、包封和貯存期間維持持續(xù)釋放的完整性。Scottetal.，ImprovingProteinTherapeuticsWithSustainedReleaseFormulations，NatureBiotechnology，Volume16153-157(1998)。利用生物降解性聚合物修飾微球組合物，可以提供控制西羅莫司釋放速率的能力。Milleretal.，DegradationRatesofOralResorbableImplants{PolylactatesandPolyglycolatesRateModificationandChangesinPLA/PGACopolymerRatios，J.Biomed.Mater.Res.，Vol.11711-719(1977)。作為替代選擇，利用水中干燥法制備持續(xù)或控制釋放的微球制備物，其中首先制備生物降解性聚合物金屬鹽的有機(jī)溶劑溶液。隨后，向該生物降解性聚合物金屬鹽溶液加入已溶解或分散的西羅莫司介質(zhì)。西羅莫司與生物降解性聚合物金屬鹽的重量比例如可以是約1∶100,000至約1∶1，優(yōu)選約1∶20,000至約1∶500，更優(yōu)選約10,000至約1∶500。下面，將含有生物降解性聚合物金屬鹽和西羅莫司的有機(jī)溶劑溶液倒入水相，以制備油/水乳劑。然后蒸發(fā)除去油相中的溶劑，得到微球。最后，將這些微球回收，洗滌，凍干。之后，可以將微球在減壓下加熱，以除去殘留的水和有機(jī)溶劑。其他可用于生產(chǎn)與生物降解性聚合物金屬鹽和西羅莫司混合物相容的微球的方法有i)在逐漸加入凝聚劑期間的相分離；ii)水中干燥法或相分離法，其中加入抗絮凝劑，以防止粒子附聚；和iii)噴霧干燥法。本發(fā)明在一方面針對(duì)包含微球或微囊的介質(zhì)，能夠遞送控釋化合物達(dá)大約1天至6個(gè)月。在一種實(shí)施方式中，微球或微?？梢允怯蓄伾模试S醫(yī)務(wù)人員能夠隨著其分配清楚地看見介質(zhì)。在另一種實(shí)施方式中，微球或微囊可以是澄清的。在另一種實(shí)施方式中，微球或微粒浸漬有射線不透性熒光染劑?？蒯屛⒛铱梢岳靡阎夤に嚿a(chǎn)，例如離心擠出、盤式包衣和空氣懸掛。利用在技術(shù)現(xiàn)狀中熟知的工藝，這些微球/微囊經(jīng)過加工可以達(dá)到特定的釋放速率。例如，Oliosphere(Macromed)是一種控釋微球系統(tǒng)。這些特定的微球在5-500μm之間的均勻大小范圍內(nèi)是可用的，由生物相容性和生物降解性聚合物組成。本領(lǐng)域熟知微球的特定聚合物組合物控制藥物釋放速率，以便定制微球是可能的，包括突釋效應(yīng)的有效管理。ProMaxx(EpicTherapeutics，Inc.)是一種蛋白質(zhì)-基質(zhì)藥物遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)是水性的，適用于標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)藥物遞送模型。確切而言，ProMaxx是遞送小分子和大分子藥物的生物腐蝕性蛋白微球，可以根據(jù)微球大小和所需藥物釋放特征來定制。在一種實(shí)施方式中，微球或微粒包含pH敏感性包封材料，它在小于內(nèi)部腸系膜pH的pH下是穩(wěn)定的。內(nèi)部腸系膜的典型范圍是pH7.6至pH7.2。所以，微囊應(yīng)當(dāng)維持pH小于7。不過，如果預(yù)計(jì)到pH的變異性，可以基于微囊溶解所需的不同pH標(biāo)準(zhǔn)選擇pH敏感性材料。因此，將根據(jù)需要溶解的pH環(huán)境選擇所包封的化合物，并且貯存在為維持穩(wěn)定性而經(jīng)過預(yù)先選擇的pH中。可用作包封劑的pH敏感性材料的實(shí)例有EudragitL-100或S-100(RohmGMBH)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸鹽、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸鹽、乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽和乙酸纖維素苯三酸鹽。在一種實(shí)施方式中，脂質(zhì)構(gòu)成微囊的內(nèi)涂層。在這些組合物中，這些脂質(zhì)可以是但不限于脂肪酸偏酯和己糖醇酐，和食用脂肪，例如甘油三酯。LewC.W.，Controlled-ReleasepHSensitiveCapsuleAndAdhesiveSystemAndMethod.美國(guó)專利No.5,364,634(引用在此作為參考)。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)微球或微囊，包含西羅莫司、他克莫司(FK506)和西羅莫司類似物，例如但不限于everolimus(即SDZ-RAD)、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素。作為替代選擇，微球或微囊也可以包含非西羅莫司化合物，例如但不限于反義c-myc和tumstatin。可以單獨(dú)或者與西羅莫司與西羅莫司類似物聯(lián)合遞送其他互補(bǔ)性藥物化合物，例如但不限于抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所針對(duì)的微粒包含明膠或者其他具有與明膠相似電荷密度的聚合陽離子(即聚-L-賴氨酸)，用作復(fù)合物生成初級(jí)微粒。初級(jí)微粒是組成如下的混合物i)明膠(60花，A型，來自豬皮膚)，ii)4-硫酸軟骨素(0.005％-0.1％)；iii)戊二醛(25％，1級(jí))，和iv)鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(鹽酸EDC)和超純蔗糖(SigmaChemicalCo.，St.Louis，Mo.)。明膠的來源不被認(rèn)為是關(guān)鍵的；它可以來自牛、豬、人或其他動(dòng)物來源。通常，聚合陽離子在19,000-30,000道爾頓之間。然后向與硫酸鈉的復(fù)合物加入硫酸軟骨素，或者加入乙醇作為凝聚劑。在微粒的形成之后，化合物(即，例如西羅莫司)直接粘結(jié)于微粒表面，或者使用“橋”或“間隔劑”間接附著。明膠賴氨酸基團(tuán)的氨基容易被衍生化，以提供化合物的直接偶聯(lián)部位。作為替代選擇，間隔劑(也就是連接分子和靶配體上的衍生部分)、例如抗生物素蛋白-生物素也可用于間接偶聯(lián)靶配體至微粒。微粒的穩(wěn)定性受到由鹽酸EDC誘發(fā)的戊二醛-間隔劑交聯(lián)的量的控制。控釋介質(zhì)也憑經(jīng)驗(yàn)取決于戊二醛-間隔劑交聯(lián)的最終密度。表1確定一種西羅莫司微囊遞送系統(tǒng)的實(shí)施方式。這種特定實(shí)施方式通過使外部微囊表面與粘合劑接觸，生成含有化合物的微囊生物粘合性凝膠。表1示范性微囊西羅莫司遞送系統(tǒng)這種實(shí)施方式的生物粘合劑允許微囊放置在內(nèi)部腸系膜內(nèi)持續(xù)一段時(shí)間，供本文所針對(duì)的化合物的遞送。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到可以向上述實(shí)施例摻入不同濃度的西羅莫司(即，例如0.001％-30％)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)這樣的微粒，通過噴霧干燥包含纖維蛋白原或凝血酶與西羅莫司與西羅莫司類似物的組合物而成。優(yōu)選地，這些微粒是可溶性的，所選擇的蛋白質(zhì)(即纖維蛋白原或凝血酶)創(chuàng)建微粒的壁。所以，西羅莫司與西羅莫司類似物被摻入到微粒的蛋白質(zhì)壁之內(nèi)和之司。Heathetal.，MicroparticlesAndTheirUseInWoundTherapy.美國(guó)專利No.6,113,948(引用在此作為參考)。在向活組織施用微粒之后，隨后在纖維蛋白原與凝血酶之間的反應(yīng)生成組織密封劑，由此釋放所摻入的化合物到鄰近的周圍區(qū)域。在一種實(shí)施方式中，所釋放的化合物具有減少瘢痕組織形成和/或防止組織粘連的藥理活性。在一種實(shí)施方式中(圖2)，本發(fā)明針對(duì)包含生物相容性、生物降解性材料的微球10，其中浸漬(即包封)有細(xì)胞抑制性或抗增殖化合物(即西羅莫司或西羅莫司類似物)。所針對(duì)的化合物12以完全溶解或膠體的形式存在。在一種實(shí)施方式中(圖3)，本發(fā)明針對(duì)包含生物相容性、生物降解性材料的微球10，其中該微球10表面粘附有細(xì)胞抑制性或抗增殖化合物(即西羅莫司或西羅莫司類似物)。在另一種實(shí)施方式中(圖4)，本發(fā)明針對(duì)包含內(nèi)部部分22的微球20，所述22包含被細(xì)胞抑制性、抗增殖化合物(即西羅莫司或西羅莫司類似物)的化合物層12包圍的生物相容性、生物降解性材料，所述12繼而被第二生物相容性、生物降解性材料層26所包圍。第二層26能夠控制化合物層12的釋放速率。優(yōu)選地，化合物層12歷經(jīng)大約1天至6個(gè)月的時(shí)間釋放。在一種特定實(shí)施方式中，化合物層12可以被包含在層26內(nèi)或者內(nèi)部部分22內(nèi)。圖2或圖3中示范性微球的直徑應(yīng)當(dāng)大約在0.1與100微米之間；優(yōu)選20-75微米；更優(yōu)選40-60微米。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，微球的形狀不必是精確的球狀；只要是非常小的能夠被噴霧或鋪展到手術(shù)部位之中或之上(即開放或封閉的)的粒予即可。在一種實(shí)施方式中，微粒由生物相容性和/或生物降解性材料構(gòu)成，選自由聚交酯、聚乙交酯、交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、透明質(zhì)酸、改性多糖和任意其他熟知材料組成的組。本發(fā)明針對(duì)微粒與本文所述另一種介質(zhì)的組合。例如，微?？梢耘c這樣一種介質(zhì)組合，包括但不限于泡沫、水凝膠、凝膠或液體。在一種實(shí)施方式中，產(chǎn)生控釋的介質(zhì)。本發(fā)明的說明提供多種介質(zhì)的若干示范性實(shí)施方式。任意控釋介質(zhì)不打算限于本文所述組合。液體給藥本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)包含可流動(dòng)液體的介質(zhì)的給藥。優(yōu)選地，液體介質(zhì)可以利用多種工藝給藥，包括但不限于噴霧、傾倒、擠壓等。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)包含液體、泡沫、水凝膠、生物粘合劑等的液體噴霧介質(zhì)，含有或者沒有微粒。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)包含西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的噴霧介質(zhì)。優(yōu)選地，在內(nèi)窺鏡檢查程序期間，例如但不限于腹腔鏡或關(guān)節(jié)鏡檢查，可以利用導(dǎo)管將噴霧直接給藥至封閉性手術(shù)部位上。作為替代選擇，可以借助壓力源(也就是包含壓力調(diào)節(jié)器和噴嘴尖端的噴霧罐或氣缸)生成所述化合物的噴霧，在開放性手術(shù)部位上產(chǎn)生液滴噴霧。在另一種實(shí)施方式中，也可以利用噴霧器(即，例如霧化器)產(chǎn)生氣溶膠噴霧。在另一種實(shí)施方式中，向開放性手術(shù)部位給予噴霧。本發(fā)明的一種實(shí)施方式(圖5)針對(duì)加壓噴霧罐1，它能夠噴霧細(xì)胞抑制性抗增殖化合物(即西羅莫司與西羅莫司類似物)到手術(shù)或傷口部位中。按壓罐體2頂部的啟動(dòng)按鈕3，導(dǎo)致化合物噴霧5退出噴嘴4。所針對(duì)的噴霧5包含含有西羅莫司或西羅莫司類似物的介質(zhì)，選自由水性混合物、微粒、泡沫和生物粘合劑組成的組。作為替代選擇，噴嘴4附著于醫(yī)用管路6，或者也可以利用噴霧器(見圖6)噴霧化合物到手術(shù)部位。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明不打算限制從罐中噴霧。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)借助手持式施藥器以平穩(wěn)受控的方式向內(nèi)部組織或器官施用西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的介質(zhì)的方法。在一種實(shí)施方式中，施藥器包括泵、延長(zhǎng)管(它是足夠細(xì)的，以穿過內(nèi)窺鏡腔)、與泵密封連接的延長(zhǎng)管近端、和附著于延長(zhǎng)管遠(yuǎn)端的施藥器尖端。泵的活動(dòng)使介質(zhì)以平穩(wěn)受控的方式穿過尖端到達(dá)內(nèi)部組織，泵不會(huì)接觸液體。在一種實(shí)施方式中，泵是一種微量吸移管，它包括具有手動(dòng)活塞的手持部分，所述活塞不會(huì)與所要分配的液體有直接的物理接觸。該裝置可以進(jìn)一步包括傷口封閉裝置，包括至少兩只從延長(zhǎng)管遠(yuǎn)端延伸的封閉針。在另一種實(shí)施方式中，施藥器可以是一種注射器，具有從注射器遠(yuǎn)端延伸的管子。在另一種實(shí)施方式中，延長(zhǎng)管是足夠大的，供醫(yī)務(wù)人員的手緊握，向開放性手術(shù)部位施用介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，施藥器包含兩只合并形成單一施藥器尖端的延長(zhǎng)管。優(yōu)選地，兩只延長(zhǎng)管含有不同的介質(zhì)，以單一混合物的方式施用于組織。在一種實(shí)施方式中，延長(zhǎng)管含有西羅莫司、他克莫司和他克莫司類似物的粉末介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)噴霧包含西羅莫司與西羅莫司類似物的介質(zhì)到開放性手術(shù)部位的方法。優(yōu)選地，所噴霧的介質(zhì)包含需要纖維蛋白原活化的生物粘合劑。氣體-推進(jìn)的裝置已知噴以第一次施用，包含能夠膠凝化或固化的第一種藥物，然后噴以第二種藥物的第二次施用，激活所述第一種藥物膠凝化或固化。EpsteinG.，GasDrivenSprayingOfMixedSealantAgents.美國(guó)專利No.6,461,361(引用在此作為參考)。作為替代選擇，在噴霧期間混合第一種和第二種藥物，以便它們隨著噴霧接觸活組織而生成固體基質(zhì)。具體而言，一種類型的無菌氣體噴射性生物粘合劑噴霧施藥器采用蛋白質(zhì)溶液(即凝血酶)與凝結(jié)溶液(即纖維蛋白原)的組合。Fukunagaetal.，ApplicatorForApplyingABiocompatibleAdhesive.美國(guó)專利No.5,582,596(引用在此作為參考)。作為替代選擇，氣溶膠化纖維蛋白原/凝血酶生物粘合劑的計(jì)量施用是已知的，響應(yīng)于在形狀上與手槍相似的手持式激發(fā)機(jī)構(gòu)，兩只注射器逐步機(jī)械性前進(jìn)。Coelhoetal.，SprayerForFibrinGlue.美國(guó)專利No.5,759,171(引用在此作為參考)。在另一種實(shí)施方式中，懸浮在液體載體中的微球被噴霧。在另一種實(shí)施方式中，熱性膠凝的聚合物被噴霧到開放性手術(shù)部位中。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)噴霧包含西羅莫司與西羅莫司類似物的介質(zhì)到封閉性手術(shù)部位和周圍組織的方法。優(yōu)選地，向封閉性手術(shù)部位施用液體充當(dāng)由內(nèi)窺鏡手術(shù)裝置展開一片材料的附屬措施。在一種實(shí)施方式中，內(nèi)窺鏡裝置具有多個(gè)在該片材料展開期間驅(qū)逐液體(即鹽水)的開口。Tiltonetal.，InstrumentationForEndoscopicSurgicalInsertionAndApplicationOfLiquid，GelAndLikeMaterial.美國(guó)專利No.6,416,506(引用在此作為參考)。作為替代選擇，內(nèi)窺鏡施藥裝置(即，例如適用在腹腔鏡中的噴霧裝置)也是所針對(duì)的，以選擇性地引導(dǎo)包含西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的組織生物粘合劑的噴霧施用。Trumbull，H.R.，LaparoscopicSealantApplicator.美國(guó)專利No.6,228,051(引用在此作為參考)。作為替代選擇，適合經(jīng)由導(dǎo)管用在內(nèi)窺鏡或熒光鏡裝置中的噴霧管或裝置也是所針對(duì)的，以選擇性地引導(dǎo)包含細(xì)胞抑制性藥物化合物(例如西羅莫司或其類似物)的液體或凝膠介質(zhì)噴霧或流動(dòng)到手術(shù)部位。本發(fā)明針對(duì)能夠向有關(guān)區(qū)域(即，例如開放或封閉性手術(shù)部位)遞送多種液體和凝膠基質(zhì)、包括熱塑性聚合物的腹腔鏡裝置，包含細(xì)胞抑制性與抗增殖藥物(即，例如西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物)、生物活性劑和/或水不溶性熱塑性聚合物。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)使用在退出管狀延伸桿室后氣溶膠化的氣體壓力下噴射包含西羅莫司和/或西羅莫司類似物的噴霧的裝置。Fujitaetal.，MethodForRemoteDeliveryOfAnAerosolizedLiquid.美國(guó)專利No.5,722,950(引用在此作為參考)。作為替代選擇，可以借助穿過所植入的內(nèi)科-外科管壁的狹縫生成噴霧，所述植入管例如氣管、胸部或套管導(dǎo)管。優(yōu)選地，噴霧可以是氣溶膠、粗噴霧或液體流，這取決于穿過管壁進(jìn)入管腔的沖孔的數(shù)量和大小。SheridanD.，Medico-SurgicalTubeIncludingImprovedMeansForAdministeringLiquidOrGasTreatment.美國(guó)專利No.5,207,655(引用在此作為參考)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)噴霧尖端71，其中介質(zhì)從小口72噴出(見圖6)。優(yōu)選地，所述噴霧71包含路厄鎖73，從而實(shí)現(xiàn)與任意標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)用連接器的相容性。在腹腔鏡或關(guān)節(jié)鏡檢查程序期間可以使用示范性內(nèi)窺鏡軸44(圖7)，包含可見的光學(xué)纖維48和第一腔47與第二腔46。第一腔47能夠用于操作手術(shù)切割工具(未顯示)，第二腔46能夠用于利用內(nèi)窺鏡遞送導(dǎo)管43向手術(shù)部位給予西羅莫司與西羅莫司類似物12。在另一種實(shí)施方式中，導(dǎo)管包含手術(shù)切割裝置和包含西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的介質(zhì)遞送所共用的腔。在一種實(shí)施方式中，西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物可以以液體噴霧、可傾倒液體、可擠壓液體、泡沫、凝膠、水凝膠或材料片的形式給藥。在另一種實(shí)施方式中，西羅莫司化合物是如本文所述的微粒形式。在一種實(shí)施方式中，包含所述微粒的介質(zhì)通過減少腹腔鏡或關(guān)節(jié)鏡檢查程序后瘢痕組織形成來減少手術(shù)后并發(fā)癥。在另一種實(shí)施方式中，將內(nèi)窺鏡遞送導(dǎo)管插入器官腔46，向封閉性手術(shù)部位遞送介質(zhì)。圖8顯示一種典型內(nèi)窺鏡遞送導(dǎo)管的實(shí)施方式。使雌性路厄鎖適配器81與貯器(未顯示)連接，允許包含西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物的介質(zhì)流過導(dǎo)管腔82，在側(cè)面端口83退出導(dǎo)管。本發(fā)明針對(duì)包含向開放性手術(shù)部位傾倒介質(zhì)的方法。在一種實(shí)施方式中，從手持式容器倒出液體介質(zhì)，其中柔韌性管能夠引導(dǎo)液體介質(zhì)的流動(dòng)。優(yōu)選地，所述手持式容器包括但不限于瓶子、平皿或混合托盤。在另一種實(shí)施方式中，通過遙控或醫(yī)療助手手動(dòng)可以使固定容器傾斜，從中倒出液體介質(zhì)。優(yōu)選地，所述固定容器包括但不限于帶有控制介質(zhì)流動(dòng)的閥門的施藥管。在另一種實(shí)施方式中，將介質(zhì)從管子施用至開放性手術(shù)部位。在另一種實(shí)施方式中，通過擠壓擠壓瓶施用介質(zhì)。生物粘合劑本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)包含西羅莫司與西羅莫司類似物的生物粘合性介質(zhì)。優(yōu)選地，生物粘合性介質(zhì)的不同實(shí)施方式包含被設(shè)計(jì)用在活生物體內(nèi)部的生物相容性與生物降解性貼劑。在一種實(shí)施方式中，生物粘合性貼劑歷經(jīng)至少1天至6個(gè)月的時(shí)間釋放恒定劑量的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，這種實(shí)施方式優(yōu)于大多數(shù)目前用于皮膚表皮層的常規(guī)透皮貼劑。盡管沒有必要理解發(fā)明的機(jī)理，不過相信生物粘合性貼劑將比施用局部作用短時(shí)間的外用藥物更快地愈合傷口。另外，長(zhǎng)效生物粘合性貼劑沒有為多種敷料變化而加入更多藥物的不便和成本。一些生物粘合劑是利用如上所定義的液體給藥工藝來施用的。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)這樣一種生物粘合劑，它包含西羅莫司與西羅莫司類似物與包含牙釉質(zhì)基質(zhì)的傷口愈合劑的組合。Gestreliusetal.，MatrixProteinCompositionsForWoundHealing.美國(guó)專利No.6,503,539(引用在此作為參考)。作為替代選擇，LiquidermTM粘合劑和Dermabond外用皮膚粘合劑(ClosureMedicalCorporation)也是與本發(fā)明相容的。Dermabond粘合劑已知是封閉切口和裂口中縫線和釘?shù)闹匾闷?。LiquidermTM粘合劑被刷在傷口上，密封傷口以防灰塵和病菌，由此創(chuàng)建愈合環(huán)境。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)這樣一種生物粘合劑，在戊二醛溶液中包含西羅莫司與西羅莫司類似物、和由血紅蛋白與白蛋白混合物組成的粘合性材料。優(yōu)選地，涂層充當(dāng)控制化合物釋放的存儲(chǔ)，提供手術(shù)后的外部血管結(jié)構(gòu)支撐。Ollerenshawetal.，VascularCoatingComposition，美國(guó)專利No.6,372,229(引用在此作為參考)。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)采用包含西羅莫司與西羅莫司類似物的生物粘合劑的吻合方法。生物粘合劑已知可用于吻合術(shù)。Blacketal.，SuturelessAnastomoticTechniqueUsingABioadhesiveAndDeviceTherefore，美國(guó)專利No.6,245,083(引用在此作為參考)。不過，用西羅莫司與西羅莫司類似物浸漬生物粘合劑以減少手術(shù)后瘢痕形成是新穎的。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)采用生物粘合劑連接器官的方法，至少一只器官具有內(nèi)腔，所述生物粘合劑包含交聯(lián)的蛋白質(zhì)材料和這樣一種化合物，選自由西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物組成的組。優(yōu)選地，器官被保持同位(也就是用手或手術(shù)裝置)，利用本發(fā)明浸漬有化合物的生物粘合劑將器官連接在一起。通過切割器官壁產(chǎn)生小孔，可有利于這種連接，以允許向一只器官引入另一個(gè)。當(dāng)小孔保持在一起時(shí)，在施用本發(fā)明生物粘合劑的兩只器官的界面形成吻合部位。例如，利用可擴(kuò)充的氣囊可以使裝置附著于每一器官，氣囊在充氣時(shí)在器官內(nèi)變得穩(wěn)定?？蓴U(kuò)充的氣囊可以借助延伸穿過小孔的裝置附著于彼此。因此，動(dòng)脈切開部位被擴(kuò)大，同時(shí)保持所要吻合的器官在施用生物粘合劑時(shí)接觸。所用生物粘合劑的量足以密封所連接的器官，以便小孔互通，由此使液體和化合物能夠從一只器官通過小孔移動(dòng)至另一只。一旦生物粘合劑定型，兩只器官的腔可以通過所連接的小孔來互通。本發(fā)明針對(duì)適用于吻合術(shù)的生物粘合劑，它是無毒的，具有粘合生物組織的能力，快速達(dá)到穩(wěn)定(通常在約30秒至約5分鐘內(nèi))，優(yōu)選地在濕潤(rùn)條件中定型，粘結(jié)生物組織與合成材料，提供足以使經(jīng)歷吻合連接的器官穩(wěn)定的強(qiáng)度。優(yōu)選地，本發(fā)明針對(duì)用于吻合術(shù)的包含西羅莫司與西羅莫司類似物的生物粘合劑組合物，其中所述組合物由蛋白質(zhì)材料和交聯(lián)劑組成。KowankoN.，AdhesiveCompositionAndMethod，美國(guó)專利No.5,385,606(引用在此作為參考)?！?06生物粘合劑組合物含有兩種組分i)27-53重量％蛋白質(zhì)材料；和ii)二-或多-醛，重量比為每20-60份蛋白質(zhì)含有1份。為了生產(chǎn)生物粘合劑，混合這兩部分，在所要粘結(jié)的表面反應(yīng)。粘結(jié)形成是迅速的，一般僅需一分鐘即可完成。所得粘連是強(qiáng)大的，能夠提供撕扯強(qiáng)度在400-1300g/cm2之間的粘結(jié)。另一種與本發(fā)明相容的適合生物粘合劑是這樣制備的，縮合二元羧酸與含硫氨基酸或其衍生物之一。這些產(chǎn)物含有反應(yīng)性硫醇SH官能，它可以氧化生成二硫橋，得到可能或者可能不交聯(lián)的聚合物。Constancisetal.，AdlaesiveCompositionsForSurgicalUse.美國(guó)專利No.5,496,872(引用在此作為參考)。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)包含西羅莫司與西羅莫司類似物的雙組分生物粘合劑的擠出。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及利用生物粘合劑以對(duì)邊或端邊方式連接或吻合管狀器官。例如，可以通過具有混合尖端的擠出裝置施用’506專利的雙組分生物粘合劑。在一種實(shí)施方式中，將生物粘合劑擠出到開放手術(shù)區(qū)域中兩只器官的界面上，其中醫(yī)務(wù)人員可以自由開放地接近吻合部位。在另一種實(shí)施方式中，可以借助通過內(nèi)窺鏡引導(dǎo)的導(dǎo)管施用生物粘合劑(見下)。以進(jìn)行冠狀旁路手術(shù)為例，可以例證吻合術(shù)實(shí)施方式的細(xì)節(jié)。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)內(nèi)部乳房動(dòng)脈(下稱“IMA”)、也稱內(nèi)部胸動(dòng)脈與左冠狀動(dòng)脈分支吻合的方法，包含i)從胸壁分離IMA；ii)在預(yù)吻合部位近側(cè)位置鉗住；iii)在預(yù)吻合部位遠(yuǎn)側(cè)切開所述IMA；iv)升高宿主動(dòng)脈；v)切開所述IMA，從而創(chuàng)建第一小孔；vi)分離所述宿主動(dòng)脈；vii)切開所述宿主動(dòng)脈，從而創(chuàng)建第二小孔；viii)在所述IMA中插入雙氣囊導(dǎo)管，以便所述導(dǎo)管穿過所述第一小孔，伸入所述第二小孔；ix)向所述宿主動(dòng)脈內(nèi)所述導(dǎo)管的第一氣囊充氣，以便使所述第二小孔穩(wěn)定；x)定位所述第一和第二小孔，以便它們正好并列；xi)向所述IMA內(nèi)所述導(dǎo)管的第二氣囊充氣，以便使所述第一小孔穩(wěn)定；xii)在所述并列第一與第二小孔周圍施用包含西羅莫司與西羅莫司類似物的生物粘合劑，以便達(dá)到足以維持吻合的強(qiáng)度；xiii)從所述吻合處除去所述導(dǎo)管；和xiii)結(jié)扎所述吻合處。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)包含水凝膠(見下)和這樣一種化合物的生物粘合性帖劑，選自由西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物組成的組。在臨床背景中，醫(yī)務(wù)人員將向傷口施用含有化合物的貼劑，用繃帶覆蓋之?？噹ЬS持水凝膠與傷口接觸，防止水凝膠干燥。作為替代選擇，細(xì)胞抑制性與抗增殖化合物(即，例如西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物)可以直接摻入水凝膠中或者附著于微粒，其中所述微粒駐留在水凝膠內(nèi)。在一種實(shí)施方式中，包含微粒的生物粘合劑提供所述化合物的控制釋放介質(zhì)。生物粘合劑已知包含纖維蛋白膠、氰基丙烯酸酯、polycarbophil鈣、聚丙烯酸、明膠、羧甲基纖維素、天然樹膠(例如卡拉牙膠和黃蓍膠)、藻膠、殼聚糖、羥丙基甲基纖維素、淀粉、果膠或其混合物。作為替代選擇，粘合劑可以與由聚乙烯和礦物油組成的烴凝膠基質(zhì)組合，具有經(jīng)過預(yù)先選擇的pH水平，以維持凝膠穩(wěn)定。在一種實(shí)施方式中，將粘合性凝膠調(diào)節(jié)至預(yù)先選擇的pH，其中凝膠包含微囊。然后將粘合性生物凝聚系統(tǒng)在遞送活性成分的條件下置于手術(shù)部位中。泡沫本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)包含泡沫和西羅莫司與西羅莫司類似物的介質(zhì)。本領(lǐng)域熟知泡沫介質(zhì)一般是從以前制造的水凝膠或凝膠生產(chǎn)的。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本文公開的任意水凝膠介質(zhì)都可以轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的泡沫介質(zhì)。很多不同的泡沫組合物是本領(lǐng)域已知的，因此，下文僅打算作為一種由本發(fā)明所針對(duì)的泡沫的實(shí)例。本發(fā)明不打算受這種類型泡沫的限制。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)包含水可溶脹性聚合物凝膠和西羅莫司與西羅莫司類似物的泡沫，它是這樣生產(chǎn)的，借助凍干用水溶脹的凝膠的一般過程，或者向凝膠內(nèi)部引入氣泡。優(yōu)選地，包含向凝膠內(nèi)部引入氣泡的制備泡沫的方法包括如下列文獻(xiàn)所公開的過程英國(guó)專利No.574,382、日本專利未決公開No.平5-254029、8-208868與8-337674和日本未審專利公報(bào)No.平6-510330等。確切而言，當(dāng)本發(fā)明水可溶脹性凝膠泡沫是借助下列過程制備的時(shí)，得到這樣一種水可溶脹性聚合物凝膠泡沫，與那些出版物所公開的那些泡沫相比，具有更高的水可吸收性和更高的穩(wěn)定性。一種制備泡沫的方法的實(shí)例包含i)向包含這樣一種化合物的凝膠內(nèi)部引入氣泡，選自由西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物組成的組，ii)向酯化多糖溶液或聚胺溶液引入氣泡，以便發(fā)生發(fā)泡，和iii)使所述發(fā)泡溶液分別與所述聚胺溶液或所述酯化多糖接觸，導(dǎo)致膠凝化。在另一種實(shí)例中，方法包含i)向酯化多糖與聚胺的混合溶液引入氣泡，以便發(fā)生發(fā)泡，和ii)完成膠凝化。在另一種實(shí)施方式中，制備泡沫的方法包含i)向能夠發(fā)泡的包含這樣一種化合物的溶液引入氣泡，選自由西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物組成的組，和ii)加入發(fā)泡劑，以便生成水不溶性氣體和發(fā)生發(fā)泡。優(yōu)選地，所述氣體生成來自加熱或化學(xué)反應(yīng)，例如但不限于使用碳酸銨、偶氮二甲酰胺、對(duì)-甲苯磺酰肼、丁烷、己烷和乙醚。任意制備泡沫的方法可以進(jìn)一步包含機(jī)械攪拌該溶液，由此將所送入的氣體擴(kuò)散至水溶液中發(fā)泡，等等。任意制備泡沫的方法可以進(jìn)一步包含離子型或非離子型表面活性劑(即“表面活性試劑”)，它是在必要時(shí)產(chǎn)生氣泡的試劑，目的是使泡沫穩(wěn)定。在一種實(shí)施方式中，離子型表面活性劑例如包括陰離子型表面活性劑，例如硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、α-烯磺酸鹽和磺基烷基酰胺；陽離子型表面活性劑，例如烷基二甲基芐基銨鹽、烷基三甲基銨鹽和烷基吡啶鹽；和兩性表面活性劑，例如咪唑啉表面活性劑。在另一種實(shí)施方式中，非離子型表面活性劑例如包括聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、甘油脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。低分子量表面活性劑已知刺激活組織或生理活性物質(zhì)(即酶等)和使其變性。優(yōu)選地，本發(fā)明的泡沫實(shí)施方式針對(duì)無毒的表面活性劑。本發(fā)明所針對(duì)的泡沫包含無毒的表面活性劑，它是聚集在氣泡表面的復(fù)合分子的集合。優(yōu)選地，這類表面活性劑包括但不限于食用泡沫中的脂肪或蛋白質(zhì)或者修面霜中的化學(xué)添加劑。盡管沒有必要理解發(fā)明，不過相信表面活性劑通過保持氣泡隔離和排斥它們表面上的水、從而防止表面張力瓦解泡沫結(jié)構(gòu)來發(fā)揮作用。從手持式氣罐中噴出的泡沫能夠隨著空氣進(jìn)入噴霧，擴(kuò)充至液體體積的約100倍。泡沫之于液體的優(yōu)點(diǎn)是泡沫隨著擴(kuò)充過程的發(fā)生，填充小縫和其他難以到達(dá)的隱藏空間。盡管沒有必要理解發(fā)明，不過相信酯化多糖本身表現(xiàn)兩親性質(zhì)，充當(dāng)使氣-液界面穩(wěn)定的氣泡產(chǎn)生劑。所以，在一些實(shí)施方式中，表面活性劑在酯化多糖的存在下可能不是必要的。由于酯化多糖除了兩親性質(zhì)以外還具有反應(yīng)性，酯化多糖可以被稱為“反應(yīng)性表面活性劑多糖”。在一些實(shí)施方式中，表面活性劑也可以是但不限于蛋白質(zhì)，例如白蛋白、明膠或白蛋白、或者卵磷脂。在一種實(shí)施方式中，制備泡沫的方法進(jìn)一步包含加入氣泡穩(wěn)定劑。優(yōu)選地，氣泡穩(wěn)定劑包括但不限于高級(jí)醇，例如十二烷基醇、十四烷醇或十六烷醇；氨基醇，例如乙醇胺；水溶性聚合物，例如羧甲基纖維素；等等。作為替代選擇，氣泡穩(wěn)定劑可以是多糖，包含天然多糖，例如瓊脂糖、瓊脂膠、直鏈淀粉、支鏈淀粉、arabinan、isolichenan、curdlan、瓊脂、角叉菜膠、gellan膠、黑曲霉多糖和昆布糖。盡管沒有必要理解發(fā)明，不過相信氣泡穩(wěn)定劑防止氣泡在交聯(lián)完成之前的消失。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)包含泡沫和這樣一種化合物的加壓氣罐，例如但不限于西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物。正如圖9所描繪的，加壓氣泡氣罐80具有常見的圓柱體。泡沫氣罐80包括與其偶聯(lián)的可移動(dòng)分配閥門75，通過手指孔62可以摸到。閥門75是按照常規(guī)制造工藝構(gòu)造的，限定了向上延伸的閥門通道76和側(cè)向延伸的突起77。閥門75經(jīng)過操作可以通過閥門通道76排放加壓泡沫內(nèi)容物。常見的圓錐形帽60在其頂端限定了噴嘴孔61和向下延伸的噴嘴通道65。閥門75也部分延伸至帽60內(nèi)的噴嘴通道65。凝膠水凝膠介質(zhì)包含親水性聚合物共價(jià)性或離子性交聯(lián)的三維網(wǎng)絡(luò)，它通過溶脹和達(dá)到平衡來相互作用于水溶液?？梢栽谥圃爝^程期間向水凝膠介質(zhì)加入化合物，例如但不限于西羅莫司與西羅莫司類似物。水凝膠介質(zhì)技術(shù)涵蓋很多類型的組合物，因此，術(shù)語“水凝膠”不表示任意特定的組合物，而是確定了具有特定性質(zhì)的組合物。例如，通過提供物理屏障或者通過藥物與水凝膠的化學(xué)附著，水凝膠可以提供包括在其中的藥物化合物的控制釋放。水凝膠主要是以具有在水溶液中溶脹的能力為特征的。溶脹比和溶解度受到水凝膠的特定組成的控制。溶脹比越高，附著于或包含在水凝膠內(nèi)的摻入化合物的釋放速率越大。盡管沒有必要理解發(fā)明的機(jī)理，不過相信高溶脹比導(dǎo)致更開放的水凝膠內(nèi)結(jié)構(gòu)和更接近地模擬活組織，因此有利于水凝膠與組織之間的擴(kuò)散過程。高溶脹比也涉及水凝膠組合物的總體親水性，提供更好的吸收性質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)具有提供化合物的控制釋放能力的水凝膠基質(zhì)，它是這樣制備的i)在4℃下向750ml雙蒸水加入肝素(400mg，0.036mmol)；ii)在4℃下向1.0ml雙蒸水加入人血清白蛋白(550mg，0.0085mmol)；和iii)在4℃下向250ml雙蒸水加入N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(即EDC溶液，94mg)。將肝素溶液以及1ml白蛋白溶液首先混合在含有小攪拌桿和所需濃度化合物(即，例如西羅莫司)的2ml聚乙烯-聚丙烯注射器內(nèi)。隨后，加入EDC溶液，形成最終的混合物。所有步驟都是在4℃下進(jìn)行的。24小時(shí)后，將注射器置于甲苯中，隨著溶脹從注射器中除去水凝膠。從注射器中擠出白蛋白-肝素水凝膠后，然后用磷酸鹽緩沖鹽水平衡水凝膠，以除去未偶聯(lián)的材料。通過改變基質(zhì)中的肝素含量，可以控制所附著的化合物的釋放速率。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)水凝膠層壓品，包含西羅莫司與西羅莫司類似物和交聯(lián)的親水性-粘合性聚合物。這類組合物形成吸收性產(chǎn)品，例如繃帶。優(yōu)選地，水凝膠聚合物一般是合成的聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、丙烯酸酯和異丁烯酸酯及其共聚物。Kundel，HydrogelLaminate，BandagesandCompositesAndMethodsForFormingThesame，美國(guó)專利No.6,468,383(引用在此作為參考)。作為替代選擇，與本發(fā)明相容的水凝膠可以這樣生成，交聯(lián)碳水化合物、例如葡聚糖與馬來酸或者透明質(zhì)酸與聚氯乙烯。Kimetal.，Dextran-MaleicAcidMonoestersAndHydrogelsBasedThereon.美國(guó)專利No.6,476,204；Giustietal.，BiomaterialComprisingHyaluronicAcidandDerivativesThereofInInterpenetratingPolymerNetworks(IPN).美國(guó)專利No.5,644,049(均引用在此作為參考)。另一種實(shí)施方式針對(duì)包含能夠控制釋放西羅莫司與西羅莫司類似物的透明質(zhì)酸的水凝膠介質(zhì)。盡管這些組合物被公開作為外用的和可注射的聚合物溶液，不過本發(fā)明針對(duì)水凝膠內(nèi)的透明質(zhì)酸聚合物溶液，在體內(nèi)定時(shí)釋放化合物，例如但不限于西羅莫司與西羅莫司類似物。Drizenetal.，SustainedReleaseSystem.美國(guó)專利No.6,063,405(引用在此作為參考)。本發(fā)明所針對(duì)的一個(gè)方面包含包含西羅莫司或西羅莫司類似物的水凝膠介質(zhì)，其中所述水凝膠具有受控制的膠凝化時(shí)間。在一種實(shí)施方式中，水凝膠是由一種或多種合成和/或天然水溶性聚合物、和一種或多種含有或釋放二價(jià)或多價(jià)陽離子的化合物制成的。至少一種聚合物單體是酸或其鹽，能夠與二價(jià)或多價(jià)陽離子反應(yīng)生成分子間聚合物離子交聯(lián)。這類水凝膠涉及組織培養(yǎng)骨架的用途已有詳細(xì)討論。MaP.X.，IronicallyCrosslinkedHydrogelsWithAdjustableGelationTime.美國(guó)專利No.6,497,902(引用在此作為參考)。具體而言，受控制的膠凝化時(shí)間被教導(dǎo)是下列因素的函數(shù)i)陽離子溶解度；ii)陽離子濃度；iii)含有陽離子的化合物的混合物/比例；iv)聚合物濃度；和v)膠凝化溫度。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)包含西羅莫司與西羅莫司類似物的水凝膠向開放性手術(shù)部位的給藥。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)包含西羅莫司與西羅莫司類似物的水凝膠經(jīng)由導(dǎo)管向封閉性手術(shù)部位的給藥(也就是在腹腔鏡檢查程序期間)，所述水凝膠在與活組織接觸后轉(zhuǎn)變?yōu)槟z。在一種實(shí)施方式中，膠團(tuán)水凝膠內(nèi)核充當(dāng)西羅莫司與西羅莫司類似物的貯器。在另一種實(shí)施方式中，水凝膠包含附著于西羅莫司與西羅莫司類似物的微粒。本發(fā)明所針對(duì)的西羅莫司與西羅莫司類似物在藥理學(xué)上有效減少瘢痕組織和提高傷口或手術(shù)切口愈合。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)包含西羅莫司與西羅莫司類似物的控釋水凝膠介質(zhì)，它是通過交聯(lián)一種蛋白質(zhì)(即白蛋白、酪蛋白、纖維蛋白原、γ-球蛋白、血紅蛋白、鐵蛋白和彈性蛋白)與一種多糖(即肝素、類肝素、硫酸軟骨素和葡聚糖)而生成的。調(diào)節(jié)化合物從水凝膠介質(zhì)中釋放的決定性因素是i)凝膠組成；ii)交聯(lián)度；和iii)凝膠表面處理。具體而言，已知水凝膠可釋放的化合物包括激素、細(xì)胞抑制劑、抗生素、肽、蛋白質(zhì)、酶和抗凝劑。FeijenJ.，BiodegradableHydrogelMatricesFortheControlledReleaseOfPharmacologicallyActiveAgents.美國(guó)專利No.4,925,677(引用在此作為參考)。作為替代選擇，通過在聚合物交聯(lián)之間插入可水解的間隔劑，本發(fā)明所針對(duì)的化合物從水凝膠介質(zhì)中的控制釋放是可能的。在一種實(shí)施方式中，針對(duì)修改水凝膠降解速率，以提供1天至6個(gè)月的溶解速率。Henninketal.，HydrolyzableHydrogelsForControlledRelease.美國(guó)專利No.6,497,903(引用在此作為參考)。作為替代選擇，水凝膠介質(zhì)本身可以充當(dāng)化合物貯庫，其中擴(kuò)散作用創(chuàng)建化合物向周圍組織的定時(shí)釋放遞送。Kennedyetal.，SemisolidTherapeuticDeliverySystemAndCombinationSemisolid，Multiparticulate，TherapeuticDeliverySystem.美國(guó)專利No.6,488,952(引用在此作為參考)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)包含脂質(zhì)體的水凝膠，所述脂質(zhì)體包含共價(jià)附著于醫(yī)用裝置、例如傷口敷料的西羅莫司與西羅莫司類似物。優(yōu)選地，本發(fā)明所針對(duì)的水凝膠介質(zhì)包含這樣一種材料，選自由明膠、果膠、膠原和血紅蛋白組成的組。DiCosmoetal.，CompoundDeliveryViaTherapeuticHydrogels，美國(guó)專利No.6,475,516(引用在此作為參考)。在一種特定的實(shí)施方式中，水凝膠包含含有西羅莫司或西羅莫司類似物的微粒。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)提供包含導(dǎo)管的醫(yī)用裝置的方法，所述導(dǎo)管能夠?qū)髁_莫司與西羅莫司類似物的水凝膠放置在封閉性手術(shù)部位。Sahatjianetal.，CompoundDelivery，美國(guó)專利No.5,674,192(引用在此作為參考)。優(yōu)選地，所述水凝膠包含被設(shè)計(jì)為傷口愈合劑的第二化合物，例如但不限于牙釉質(zhì)基質(zhì)。Gestreliusetal.，MatrixProteinCompositionsForWoundHealing，美國(guó)專利No.6,503,539(引用在此作為參考)。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)熱性-可逆性凝膠技術(shù)，該技術(shù)基于由聚氧乙烯和聚氧丙烯單元制成的生物相容性泊咯沙姆的使用。優(yōu)選地，這些泊咯沙姆包含任意在商標(biāo)Pluronics或Tetronics下銷售的聚合物或共聚物。Tetronics凝膠-生成性大分子單體含有四個(gè)共價(jià)連接的聚合嵌段，其中至少一個(gè)聚合嵌段是親水性的，通過共同的可交聯(lián)基團(tuán)連接，被公開為一種熱膠凝性藥物遞送裝置。Pathak等的美國(guó)專利No.6,410,645(引用在此作為參考)。這些凝膠被討論為具有熱敏性和親脂性，可以用于給予藥物和組織涂層供醫(yī)藥應(yīng)用。其他具有疏水性聚合嵌段的Tetronics多元醇已知也是藥物遞送裝置。Haslam等的美國(guó)專利4,474,751、4,474,752、4,474,753和4,478,822(均引用在此作為參考)。在一種實(shí)施方式中，泊咯沙姆407(即PluronicsF-127)是主要成分，能夠被制成多種具有特定物理與化學(xué)性質(zhì)的制劑。熱性-可逆性凝膠的最顯著的物理特征是在升溫至體溫后從液體變?yōu)槟z的能力。這種特征允許以液體狀態(tài)處理聚合物產(chǎn)品，并且在患者機(jī)體之中或之上轉(zhuǎn)化為所需固體狀態(tài)(即凝膠)。一種以液體狀態(tài)給予熱性凝膠的特定優(yōu)點(diǎn)包括在適當(dāng)位置膠凝化之前模制為機(jī)體/組織輪廓。因而，熱性凝膠維持與組織表面接觸，充當(dāng)物理保護(hù)屏障，另外充當(dāng)藥物向鄰近組織遞送的載體。通常，熱性凝膠是由已知無毒性、無刺激性和藥理惰性的材料構(gòu)成的。進(jìn)而，熱性凝膠在體內(nèi)溶解，被正常排泄過程清除。本發(fā)明針對(duì)包含附著于微粒的西羅莫司與西羅莫司類似物的生物相容性熱性凝膠介質(zhì)。在一種實(shí)施方式中，微粒能夠控制西羅莫司與西羅莫司類似物的釋放。在一種實(shí)施方式中，熱性凝膠介質(zhì)包含聚合物凝膠，例如但不限于Flogel(AlliancePharmaceuticalCorp)。優(yōu)選地，以冷卻的液體向組織和器官施用聚合物凝膠，例如Flogel，隨著升溫至體溫固化為凝膠，創(chuàng)建保持微球在適當(dāng)位置的物理屏障，同時(shí)熱性凝膠和微球發(fā)生生物腐蝕，釋放細(xì)胞抑制性化合物，以便防止過多瘢痕組織。干凝膠本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)包含西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的介質(zhì)的長(zhǎng)期控釋裝置和方法。在一種實(shí)施方式中，該介質(zhì)包含干凝膠，以商業(yè)上可獲得的產(chǎn)品XerocellTM(Gentis，Berwyn，PA)為例。干凝膠包含大量遍布在玻璃狀基質(zhì)中的微觀空氣泡。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)包含干凝膠和西羅莫司、他克莫司和/或西羅莫司類似物的控釋介質(zhì)。優(yōu)選地，干凝膠以歷經(jīng)大約幾小時(shí)至一年以上的控釋行為實(shí)現(xiàn)完全的控制。本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)包含將包含西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的干凝膠放置在手術(shù)部位或附近的方法。在一種實(shí)施方式中，所述手術(shù)部位在干凝膠之上和周圍愈合。在一種實(shí)施方式中，干凝膠提供西羅莫司、他克莫司和/或西羅莫司類似物的控制釋放，以便減少手術(shù)瘢痕和/或粘連組織形成。手術(shù)敷料/帶本發(fā)明的一個(gè)方面針對(duì)包含介質(zhì)和西羅莫司與西羅莫司類似物的手術(shù)敷料和手術(shù)帶。這類敷料和帶的說明性實(shí)例包括但不限于材料片、手術(shù)藥簽、紗布?jí)|、封閉條、壓縮繃帶、手術(shù)帶等。例如，本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)層壓復(fù)合材料，包含第一非編織纖維層、彈性層、熔吹粘合纖維層和第二非編織纖維層，其中所述復(fù)合材料包含浸漬在所述第二非編織層中的西羅莫司與西羅莫司類似物。Menziesetal.，LaminatedComposites，美國(guó)專利No.6,503,855(引用在此作為參考)。在一種實(shí)施方式中(圖10)，本發(fā)明針對(duì)生物相容性材料片或網(wǎng)，包含浸漬(即附著)、涂覆或放置于材料片或網(wǎng)的西羅莫司與西羅莫司類似物。這類材料片可以被放置在內(nèi)部機(jī)體組織之間，以防止手術(shù)后粘連和/或瘢痕組織的形成。在一種實(shí)施方式中，材料片是生物降解性的(SurgicelTM，Johnson&Johnson)。在另一種實(shí)施方式中，所述材料片構(gòu)成手術(shù)縫線。在另一種實(shí)施方式中，所述材料片構(gòu)成手術(shù)釘。在另一種實(shí)施方式中，所述材料片構(gòu)成眼扣。在另一種實(shí)施方式中，所述材料片構(gòu)成圓柱管。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)包含西羅莫司與西羅莫司類似物介質(zhì)的濕敷產(chǎn)品。優(yōu)選地，這些敷料由具有聚氨酯凝膠內(nèi)核的柔韌性膜組成。盡管沒有必要理解發(fā)明的機(jī)理，不過相信濕敷產(chǎn)品減少硬痂的形成，減少瘢痕形成的可能性。例如，這些敷料可以包括但不限于目前作為Elastoplast(ActiveGelStrips；Beiersdor，Inc.)上市的那些。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)由硅酮與聚四氟乙烯(PTFE)的獨(dú)特?fù)胶衔锖臀髁_莫司與西羅莫司類似物介質(zhì)生成的半透膜。盡管沒有必要理解發(fā)明的機(jī)理，不過相信PTFE提供內(nèi)部強(qiáng)化機(jī)理，由此產(chǎn)生非常薄的軟硅酮片，具有顯著增強(qiáng)的物理強(qiáng)度。例如，這些敷料可以包括但不限于目前作為Silon-IPNTM(BioMedSciences)上市的那些。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)包含半透薄膜背襯上聚氨酯膜-基質(zhì)和西羅莫司與西羅莫司類似物的敷料。優(yōu)選地，親水性膜含有清潔劑、增濕劑和超吸收性淀粉共聚物。盡管沒有必要理解發(fā)明的機(jī)理，不過相信排除了在敷料變化期間手動(dòng)清創(chuàng)和清潔的需要，減少了患者的不適和敷料變化的時(shí)間與成本。例如，這些敷料可以包括但不限于目前作為PolyMem(FerrisMfg.，Inc.)上市的那些。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)包含西羅莫司與西羅莫司類似物的封閉條。優(yōu)選地，所述皮膚封閉可用在提供腹內(nèi)手術(shù)后皮膚封閉的方法中。作為替代選擇，這些封閉可以用于任意傳統(tǒng)縫線或者涂有西羅莫司與西羅莫司類似物的縫線。盡管沒有必要理解發(fā)明的機(jī)理，不過相信本發(fā)明所針對(duì)的皮膚封閉的優(yōu)點(diǎn)是i)更低的感染率和總發(fā)病率；ii)更低的成本；iii)與常規(guī)方法相比在手術(shù)室內(nèi)的時(shí)間的減少；和iv)外來體性肉芽腫、絞窄、組織壞死和蜂窩織炎的避免。Pepicelloetal.，F(xiàn)iveYearExperienceWithTapeClosureOfAbdominalWounds.SurgGynecolObstet169310-4(1989)。標(biāo)記劑本發(fā)明針對(duì)向本文所討論的任意介質(zhì)摻入任意顏色作為標(biāo)記劑。在一種實(shí)施方式中，所需有色介質(zhì)包含標(biāo)記物，其中包含有色染劑或染料，例如藍(lán)色染劑“亮藍(lán)R”，也稱“庫馬斯TM亮藍(lán)R-250”(作為“ServaBlue”分布，Serva)。所得介質(zhì)具有藍(lán)色，與體積組織顏色形成良好的反差，使容易在手術(shù)期間看見介質(zhì)。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明針對(duì)由兩種包含西羅莫司與西羅莫司類似物的液體構(gòu)成的凝膠、薄膜或噴霧，當(dāng)一起噴霧時(shí)固化形成明亮顏色材料，歷經(jīng)約一周逐漸分解。本發(fā)明的一種實(shí)施方式針對(duì)提供具有有色標(biāo)記劑的生物相容性與生物降解性微球或水凝膠的方法，以便醫(yī)務(wù)人員能夠充分覆蓋可能形成瘢痕組織和/或粘連的預(yù)定區(qū)域。本發(fā)明也針對(duì)向本文所討論的任意介質(zhì)摻入射線不透性標(biāo)記物。在一種實(shí)施方式中，所述射線不透性標(biāo)記物包含一種鋇化合物。在一種實(shí)施方式中，所述射線不透性標(biāo)記物是用X-射線光譜學(xué)可視化的。就本文所述的任意應(yīng)用而言，已經(jīng)描述過的一種或多種細(xì)胞抑制性抗增殖劑的全身應(yīng)用可以聯(lián)合采用，以進(jìn)一步最小化瘢痕組織的產(chǎn)生。全身應(yīng)用可以是借助口腔、注射或者任意其他熟知的將化合物以全身方式置于人體內(nèi)的手段。盡管本文討論了僅僅某些化合物的用途，例如西羅莫司與西羅莫司類似物和能夠與mTOR蛋白結(jié)合和/或中斷細(xì)胞周期G0或G1期的那些，不過應(yīng)當(dāng)理解，可以提供補(bǔ)充性藥物化合物，以改善患者的結(jié)果。具體而言，可以加入抗生素和/或止痛劑和/或抗炎劑，以防止感染和/或減少疼痛。進(jìn)一步理解，如果也作為常規(guī)給藥方式給予西羅莫司與西羅莫司類似物，任意聯(lián)合使用西羅莫司與西羅莫司類似物和至少一種補(bǔ)充性藥物化合物的患者可以具有改善了的反應(yīng)。鑒于上述教導(dǎo)，各種其他修飾、調(diào)整和替代設(shè)計(jì)當(dāng)然也是可能的。因此，此時(shí)應(yīng)當(dāng)理解，在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)，可以以不同于本文具體所述的方式實(shí)施發(fā)明。實(shí)驗(yàn)下列實(shí)施例起到闡述本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方式和方面的作用，不被解釋為限制其范圍。在下列實(shí)驗(yàn)內(nèi)容中，采用下列縮寫g(克)；mg(毫克)；μg(微克)；M(摩爾)；mM(毫摩爾)；μM(微摩爾)；nm(納米)；L(升)；ml(毫升)；μl(微升)；℃(攝氏度)；m(米)；sec(秒)。實(shí)施例I疏水性化合物的控釋微球本例描述能夠以控釋方式給予西羅莫司的微球的生產(chǎn)。按照Vook等的美國(guó)專利No.6,447,796(引用在此作為參考)制備控釋微球藥物組合物，它是無突發(fā)的，提供西羅莫司化合物歷經(jīng)24小時(shí)至100天的持續(xù)程序化釋放。通過使用末端-封端與未封端的生物相容性、生物降解性聚(交酯-共-乙交酯)共聚物(PLGA)，這些微球特別適合于疏水性藥物。末端-封端的聚合物具有被官能化為酯的末端殘基，未封端的聚合物具有以羧酸存在的末端殘基。本例所針對(duì)的PLGA共聚物的分子量為10至100kDa，比例為50∶50，不過本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，其他比例也是可能的。簡(jiǎn)而言之，利用熟知的溶劑蒸發(fā)工藝來制備西羅莫司/PLGA微球，每100mgPLGA有0.1-2.0mg西羅莫司。預(yù)期蒸發(fā)工藝導(dǎo)致微球內(nèi)核負(fù)載率是理論最大值的10％、20％、40％和50％。進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)測(cè)試，以測(cè)定導(dǎo)致這些所預(yù)言的內(nèi)核負(fù)載效率的、西羅莫司與PLGA共聚物濃度的適當(dāng)比例。例如，有用的方案如下1)預(yù)加熱水浴至15℃。2)在蒸餾水中制備1％聚乙烯醇溶液。3)在二氯甲烷-飽和的蒸餾水中制備1％聚乙烯醇溶液。3)在3.5g二氯甲烷中共同溶解適量西羅莫司和PLGA。4)向25ml1％聚乙烯醇在二氯甲烷-飽和的蒸餾水中的溶液加入PLGA-西羅莫司溶液。5)在50ml離心管中，將混合物在10,000rpm下均質(zhì)化30秒。6)向500ml1％聚乙烯醇的蒸餾水溶液加入經(jīng)過均質(zhì)化的混合物。7)在15℃下，在650rpm下攪拌1/2小時(shí)。8)在25℃下，在650rpm下攪拌4小時(shí)。9)過濾收集微球。10)洗滌所收集的微球。10)真空干燥所收集的微球過夜。預(yù)期微球所顯示的平均直徑范圍在2.5-200μm之間，優(yōu)選在4.0-75μm之間，更優(yōu)選在5.0-10.0μm之間。涉及內(nèi)核負(fù)載能力的釋放率預(yù)期為i)利用10％的內(nèi)核負(fù)載率，40.19％的西羅莫司在10天內(nèi)釋放；ii)利用20％的內(nèi)核負(fù)載率，71.58％的西羅莫司在6天內(nèi)釋放；iii)利用40％的內(nèi)核負(fù)載率，48.09％的西羅莫司在6天內(nèi)釋放；iv)利用50％的內(nèi)核負(fù)載率，39.84％的西羅莫司在6天內(nèi)釋放。按照這種方法制備的含有西羅莫司的微球的給藥可以借助本文針對(duì)的任意方法進(jìn)行。實(shí)施例II脂質(zhì)體包封本例描述制備包封西羅莫司的脂質(zhì)體的方法。從卵磷脂酰膽堿(EPC)和膽固醇(Ch)(比例4∶3)制備多層囊(即脂質(zhì)體)。具體而言，在氮?dú)夥障赂稍顴PC(14.4mg＝18.3μmol)、5.6mg膽固醇(13.7μmol)與0.1mg西羅莫司在非極性有機(jī)溶劑、例如二氯甲烷或氯仿中的混合物，將得到前脂質(zhì)體脂質(zhì)膜。然后轉(zhuǎn)化所得干燥脂質(zhì)膜為包封西羅莫司的多層囊的脂質(zhì)體混懸液如下，用1ml等滲磷酸鹽緩沖液pH8.1水合干燥脂質(zhì)膜，在配制期間平穩(wěn)搖動(dòng)。最后，向混懸液加入1％wt/體積的山梨糖醇，山梨糖醇與磷脂的摩爾比為3∶1。最終的脂質(zhì)體混懸液然后直接浸入變性乙醇中，在-25℃下冷凍干燥。在冷凍干燥前后西羅莫司與1ml脂質(zhì)體混懸液的締合率(即包封效率)預(yù)期為大約80％。實(shí)施例III水凝膠組合物本例提供這樣一種組合物，其中西羅莫司被摻入到水凝膠中，以便擴(kuò)散釋放西羅莫司。這種水凝膠組合物將摻入和保留大量H2O，最終在水性環(huán)境的存在下達(dá)到平衡含量。本文描述了甘油單油酸酯(即GMO)，不過本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，很多具有關(guān)于粘性/剛性的相似物理/化學(xué)性質(zhì)的聚合物、烴組合物和脂肪酸衍生物都能夠生產(chǎn)出于本發(fā)明目的的水凝膠。首先，將GMO加熱至其熔點(diǎn)以上(即40℃-50℃)。其次，加入溫?zé)岬乃惥彌_液(也就是電解質(zhì)溶液)，例如磷酸鹽緩沖液或生理鹽水，或者含有所需濃度任意如本文所討論的西羅莫司混懸液或水熔性西羅莫司衍生物的半極性溶劑，生成三維水凝膠組合物。選擇GMO作為凝膠聚合物是有利的，原因是它的兩親性質(zhì)。具體而言，GMO將提供主要為脂質(zhì)類的水凝膠，由此摻入親脂性化合物，例如西羅莫司。在室溫下(即20℃-25C)，這種水凝膠將存在在由大約5％-15％H2O和95％-85％GMO組成的層狀相中。這種層狀相是適度粘性的流體，容易操作、傾倒和注射。不過，當(dāng)這種水凝膠暴露于生理溫度和pH時(shí)(也就是大約37℃和pH7.4)，產(chǎn)生由大約15％-40％H2O和85％-60％GMO組成的立方相(也就是液體結(jié)晶性凝膠)，預(yù)期具有大約35-40重量％的平衡水分(也就是在過量水存在下的最大水分)。這種立方相是非常粘的，將超過1.2百萬厘泊(cp)。實(shí)施例IV熱可逆性凝膠本例證明西羅莫司可以被摻入到具有足以控制釋放的內(nèi)部膠團(tuán)組分的熱可逆性凝膠聚合物組合物中。這種聚合物組合物是以商標(biāo)為Flogel(AlliancePharmaceuticals；SanDiego，CA)的組合物為代表的，包含式HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其中a是這樣一種整數(shù)，以便根據(jù)羥基數(shù)量的測(cè)定，由(C3H6O)a代表的疏水性基質(zhì)的平均分子量為至少約900，優(yōu)選至少約2500，最優(yōu)選至少約4000。也可以生產(chǎn)相似的聚合物組合物，聚氧丙烯疏水性基質(zhì)的平均分子量為約4000，總平均分子量為約12,000，含有氧乙烯基的量占共聚物總重量的約70重量％。優(yōu)選的共聚物是三嵌段共聚物，含有兩個(gè)聚氧乙烯嵌段，側(cè)面與中心聚氧丙烯嵌段相接，上市銷售的商標(biāo)為PluronicF-127(BASFCorp，Parsippany，N.J.)。本例中，將與西羅莫司混合的如本文所討論的PluronicF-127置于水中，PluronicF-127自我裝配，以致除去聚氧丙烯基團(tuán)與水之間的接觸(也就是說，自我裝配受到疏水效應(yīng)的驅(qū)動(dòng))。這些經(jīng)過自我裝配的單元被稱為膠團(tuán)，西羅莫司藥物分子被捕獲其中。膠團(tuán)的結(jié)構(gòu)和它們之間的相互作用強(qiáng)烈地依賴于溫度。隨著溫度因膠團(tuán)組織化為三維立方矩陣而增加，注意到溶液粘度大大增加(即凝膠相形成)(見實(shí)施例III)。加入改性聚合物可以控制這種膠凝化時(shí)間，包括但不限于纖維素衍生物。將PluronicF-127-西羅莫司溶液維持在+4℃下直至備用。在將冷溶液放置在活組織之上或之中時(shí)，溶液將在組織表面膠凝化形成固體基質(zhì)。在隨后的基質(zhì)受控溶解期間，西羅莫司將被緩慢釋放到鄰近環(huán)境中，以防止瘢痕組織和粘連形成。熱可逆性凝膠的溶解速率可以受到化合物的控制，包括但不限于脂肪酸皂衍生物。預(yù)期膠凝化基質(zhì)在給藥后第一天期間開始溶解，在給藥后二十一天后完全溶解。實(shí)施例V纖維蛋白類微粒生物粘合劑本例描述含有西羅莫司化合物的粉狀纖維蛋白生物粘合劑的制備。具體而言，組合物包含含有纖維蛋白原-凝血酶基質(zhì)和西羅莫司的微粒。這種方案需要制備兩種獨(dú)立的粉末(也就是纖維蛋白原粉末和凝血酶粉末)，僅在使用前混合在一起。Heathetal.，美國(guó)專利No.6,113,948(引用在此作為參考)。簡(jiǎn)而言之，第一粉末包含纖維蛋白原和蔗糖，第二粉末包含凝血酶、CaCl2、西羅莫司和甘露糖醇。首先用600mg蔗糖配制纖維蛋白原。然后在下列條件下，利用帶有收集容器的微型噴霧干燥機(jī)噴霧干燥所得組合物入口溫度100℃出口溫度65℃霧化壓力1.0巴霧化類型Schlick970/0送料速率1g/min預(yù)期最終賦形劑負(fù)載率為20％，纖維蛋白原理論活性為10mg/100mg。這表明纖維蛋白原的生物活性得以完全保留。第二粉末是這樣制備的，將1gD-甘露糖醇溶于含有任意如本文所述可溶形式西羅莫司的10ml40mMCaCl2，濃度足以達(dá)到2mg/15cm2組織表面的最終濃度。使用所得溶液再生1小瓶凝血酶。噴霧干燥條件在本質(zhì)上與第一粉末相同，除了出口溫度為62℃、送料速率降低至0.75g/min以外。凝血酶凝結(jié)測(cè)定法應(yīng)當(dāng)揭示91.86單位/100mg的凝血酶活性，這將相當(dāng)于93單位/100mg的理論活性。這表明凝血酶的生物活性得以完全保留。然后將第一與第二微粒粉末混合在玻璃小瓶中，放置在輥式混合機(jī)上達(dá)20分鐘，形成50∶50摻合物。然后向生物組織施用這種活化混合物。實(shí)施例VI含有PLGA微球的雙組分生物粘合劑本例描述由蛋白類材料和交聯(lián)劑組成的西羅莫司-洗脫性生物粘合劑組合物。凍干新鮮的冷凍人血漿，得到干燥的血漿固體。然后，向這種固體加入水，生成含有45重量％固體的粘性溶液，得到溶液A。然后向溶液A加入按照實(shí)施例I制備的西羅莫司-洗脫性微球。創(chuàng)建水性10％(w/w)戊二醛混合物，制備溶液B。生物粘合性質(zhì)可以這樣測(cè)試，向所要鍵合的表面上輕微噴以兩個(gè)矩形(即2.5cm×2.5cm)塊的溶液B。然后向表面涂以溶液A至厚度1-2mm，再次噴以溶液B。這種過程將導(dǎo)致溶液A與溶液B的重量比為7∶1。然后在溶液A施用約10秒內(nèi)連接表面，固定直至完全愈合，一般為15-60秒，這依賴于溫度和混合溶液A與溶液B的有效性。如果顛倒溶液A和溶液B的施用順序，或者如果同時(shí)施用溶液A和溶液B，或者如果在施用前不久預(yù)先混合溶液A和溶液B，那么預(yù)期觀察到本質(zhì)上相同的鍵合強(qiáng)度。西羅莫司洗脫可以這樣測(cè)試，將包括生物粘合劑層的樣品放置在填充有25ml磷酸鹽緩沖等滲鹽水(PBSpH7.4；37℃)的玻璃小瓶中?？梢园凑疹A(yù)定的間隔除去緩沖溶液，向小瓶填充新鮮的PBS。然后通過與1∶1氯仿混合，提取所除去的PBS中的西羅莫司。分離氯仿，通過聚乙烯熔融玻璃和YLON+GL0.45μm濾器(Millipore)過濾。可以借助280nm下的UV光譜一式三份測(cè)定西羅莫司的釋放量，與標(biāo)準(zhǔn)校正曲線比較。實(shí)施例VII泡沫霜?jiǎng)┍纠枋龊形髁_莫司的藥物泡沫霜?jiǎng)┙M合物。在渦輪擴(kuò)散器中合并下列成分，生產(chǎn)霜?jiǎng)┪髁_莫司1％；白凡士林12％；液體石蠟74％；白蠟3％；氫化蓖麻油5％；和甲基葡萄糖二油酸酯5％。渦輪擴(kuò)散器的運(yùn)行將首先一起熔化凡士林、石蠟、葡萄糖和蠟組分，在升溫至72℃的同時(shí)緩慢攪拌。然后向混合物加入氫化蓖麻油，然后用中心渦輪均質(zhì)化器均質(zhì)化。冷卻至室溫后，向混合物加入西羅莫司，然后在500mmHg的輕微真空下用渦輪擴(kuò)散器均質(zhì)化。將所得霜?jiǎng)┨畛涞竭m合的容器中。實(shí)施例VIII泡沫霜?jiǎng)夤薇纠枋鑫髁_莫司泡沫霜?jiǎng)┦┯脷夤薜奶畛湟蠛徒M合物。每一氣罐內(nèi)的組合物西羅莫司10mg鯨蠟硬脂醇USP160mg礦物油USP3640mg正丁烷/丙烷/異丁烷混合物150mg55∶25∶20(PurifairTM3.2)在具有加熱外套和攪拌葉片的第一不銹鋼容器中，使3.2kg鯨蠟硬脂醇(USP)熔化在43.8kg礦物油(USP)中至溫度65±0.5℃，同時(shí)攪拌。在帶有加熱與冷卻水套、攪拌葉片、刮刀和中心渦輪均質(zhì)化器的第二不銹鋼渦輪真空擴(kuò)散器中，將29kg礦物油(USP)和按照實(shí)施例VII制備的4kg西羅莫司泡沫霜?jiǎng)┓胖迷谝黄稹Ｔ谳p微真空(500mmHg)和低速下攪拌30分鐘，混合這兩種組分。然后將上述鯨蠟硬脂醇的礦物油溶液冷卻至45℃，加入到西羅莫司/礦物油混合物中，并且在輕微真空下連續(xù)攪拌另外10分鐘，同時(shí)冷卻混合物至室溫。然后借助填充機(jī)將混合物細(xì)分到大約20,000只氣罐中。然后將氣罐用聚乙烯閥密封，填充推進(jìn)氣PurifairTM3.2，在閥門中插入聚乙烯管，以有利于在按壓閥門時(shí)遞送完全。實(shí)施例IX彈性泡沫本例描述西羅莫司泡沫骨架化組合物的生產(chǎn)。借助環(huán)打開聚合作用合成具有35/65摩爾組成的ε-己內(nèi)酯-乙交酯(PCL/PLGA)無規(guī)共聚物。Bezwadaetal.，ElastomericMedicalDevice.美國(guó)專利No.5,468,253(引用在此作為參考)。加入二甘醇引發(fā)劑，調(diào)節(jié)濃度至1.15mmol/mol單體，得到干燥的聚合物，具有下列特征i)在25℃下，在六氟異丙醇中的內(nèi)在共聚物粘度為1.59dL/g；ii)根據(jù)質(zhì)子NMR的PCL/PGA摩爾比為35.5/64.5，含有約0.5％殘留單體；iii)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔點(diǎn)分別為大約-10℃和65℃。下面制備含有所需濃度西羅莫司的5％(w/w)35/65PCL/PGA聚合物/1，4-二烷溶液如下，輕微加熱至60±0.5℃，連續(xù)攪拌至少4小時(shí)，但是不超過8小時(shí)。溶液是在帶有磁攪拌桿的燒瓶中制備的。然后利用干燥氮通過超粗孔隙率濾器(也就是Pyrex牌提取套管，帶有熔融玻璃盤)過濾溶液，得到澄清均勻的溶液。然后將溶液凍干，例如利用實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的凍干器-Freezemobile6(VirtisTM)。在干燥氮?dú)夥障聦⒗鋬龈稍锲黝A(yù)先設(shè)置在20℃，平衡大約30分鐘。僅在真正開始循環(huán)之前將PCL/PGA聚合物溶液倒入模子中。玻璃模子是優(yōu)選的，但是由任意下列材料制成的模子也是可行的i)1，4-二烷惰性的；ii)具有良好的熱傳遞特征；和iii)具有容易除去泡沫的表面。預(yù)期獲得最好結(jié)果的玻璃模子或平皿重620克，光學(xué)玻璃厚5.5mm，并且是圓柱形的，外部直徑21cm，內(nèi)部直徑19.5cm。下面按順序進(jìn)行下列步驟，以制備2mm厚的泡沫片i)將含有溶液的玻璃平皿小心放置(不傾斜)在維持在20℃的凍干器貨架上。開始周期，保持貨架溫度在20℃達(dá)30分鐘供熱調(diào)節(jié)。ii)然后冷卻貨架至-5℃，使溶液冷卻至-5℃。iii)在-5℃下冷凍60分鐘后，施加真空，借助升華作用引發(fā)二烷的初級(jí)干燥；需要在-5℃真空下初級(jí)干燥大約一小時(shí)，以除去大多數(shù)溶劑。在這一干燥階段結(jié)束時(shí)，真空水平通常將達(dá)到約50mTorr或以下。iv)下面，分兩個(gè)階段進(jìn)行在50mTorr真空或以下的次級(jí)干燥，以除去所吸附的二烷。在第一階段，升高貨架溫度至+5℃達(dá)大約1小時(shí)。在第二階段，升高溫度至20℃達(dá)大約1小時(shí)。v)在第二階段結(jié)束時(shí)，使凍干器恢復(fù)至室溫，用氮破壞真空。然后在開門之前用干燥氮凈化凍干室達(dá)大約30分鐘。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道的，本文所述條件是典型性的，運(yùn)行范圍依賴于若干因素，例如溶液的濃度；聚合物分子量和組成；溶液的體積；模子參數(shù)；機(jī)器變量，象冷卻速率、加熱速率；等等。上述過程預(yù)期得到具有隨機(jī)微觀結(jié)構(gòu)的彈性泡沫。實(shí)施例X借助導(dǎo)管的噴霧施用本例提供在適當(dāng)?shù)拿浇橹薪o予西羅莫司的方法和裝置，正如本文所描述的，利用伴隨導(dǎo)管在內(nèi)窺鏡檢查程序期間給以噴霧?！皞?cè)孔導(dǎo)管”具有微小的圓形側(cè)孔，在封閉的遠(yuǎn)端附近切成導(dǎo)管(例如圖11)。這種導(dǎo)管是由柔韌性、延長(zhǎng)的、生物相容性聚合物管路所構(gòu)造的，它是中空的和薄壁的，應(yīng)當(dāng)具有均勻的直徑，為2至20French，但是優(yōu)選5至10French。導(dǎo)管上的射線不透性記號(hào)允許經(jīng)由熒光鏡容易跟蹤導(dǎo)管位置。導(dǎo)管含有包含西羅莫司的介質(zhì)。在實(shí)踐中，按照標(biāo)準(zhǔn)許可程序?qū)?dǎo)管插入到內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的腔中，小心地移動(dòng)，以便導(dǎo)管的遠(yuǎn)端定位于施用部位之中或附近。然后從附著于雌性路厄鎖的注射器樣貯器中，在輕微壓力下注射西羅莫司的藥物溶液，推向?qū)Ч艿倪h(yuǎn)端，穿過側(cè)孔出現(xiàn)在施用部位上。作為替代選擇，噴霧罐或其他器械在壓力下可以附著于路厄鎖，經(jīng)由側(cè)孔噴霧給藥。作為替代選擇，“狹縫導(dǎo)管”(圖12)也由柔韌性導(dǎo)管90組成，包含中空的、薄壁的、生物相容性聚合物材料92，其中存在極薄的狹縫95，它是在封閉遠(yuǎn)端97附近按規(guī)則間隔用激光切割的。這些狹縫是足夠緊密的，以便浸入物將不會(huì)脫逸，除非導(dǎo)管內(nèi)的流體壓力達(dá)到導(dǎo)致狹縫同時(shí)擴(kuò)張和暫時(shí)打開的臨界點(diǎn)。這種導(dǎo)管也含有外在的射線不透性標(biāo)記物，以幫助裝置的定位。這些狹縫導(dǎo)管也與自動(dòng)的、活塞驅(qū)動(dòng)的、脈沖輸注裝置協(xié)同使用，它們能夠在導(dǎo)管近端遞送低體積調(diào)節(jié)的藥物輸注液脈沖。在遞送脈沖時(shí)，導(dǎo)管內(nèi)的壓力瞬間上升，從而導(dǎo)致狹縫瞬間打開，以給予西羅莫司。狹縫導(dǎo)管優(yōu)選于側(cè)孔導(dǎo)管，因?yàn)樵谇罢哳愋椭校瑖婌F是沿著全部導(dǎo)管長(zhǎng)度均勻遞送的，而來自“側(cè)孔”導(dǎo)管的噴霧主要是從最近的側(cè)孔給藥的。實(shí)施例XI借助單劑分配器的噴霧施用本例描述能夠施用單劑西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的單劑噴霧分配器。為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是，可以改變和調(diào)整下述基本概念，以內(nèi)部或外部給予單一劑量。例如，下述分配器可以被重新構(gòu)造成用導(dǎo)管操作，供給藥至機(jī)體內(nèi)的管腔內(nèi)部位。依賴于手術(shù)部位的大小，醫(yī)務(wù)人員可以在任意一個(gè)特定部位分配一個(gè)或多個(gè)罐。分配器裝置用于以約200μg/cm2速率噴霧單劑西羅莫司、打算覆蓋約50cm2傷口的分配器裝置將具有氣缸，含有預(yù)定劑量的含有西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物的液體介質(zhì)。活塞將以密封方式在氣缸內(nèi)它隔離氣缸的貯存位置與啟動(dòng)位置之間滑動(dòng)。出口通道將連接氣缸與出口管口，當(dāng)活塞從貯存位置滑動(dòng)到啟動(dòng)位置時(shí)，從裝置中排出全部單劑液體。Martinetal.，DeviceForDispensingASingleDoseOfFluid.美國(guó)專利No.6,345,737(引用在此作為參考)。液體介質(zhì)西羅莫司將被溶解在橄欖油中，濃度為1mg/ml。作為替代選擇，按照已知方法制備西羅莫司的可溶性單?；c二?；苌?。Rakhit，美國(guó)專利No.4,316,885(引用在此作為參考)。這些衍生物采用無菌溶液或混懸液的形式，其中含有其他溶質(zhì)或懸浮劑，例如足以使溶液等滲的鹽水或葡萄糖、膽汁鹽、阿拉伯膠、明膠、脫水山梨醇單油酸酯、聚山梨醇酯80(與環(huán)氧乙烷共聚化的山梨糖醇油酸酯及其酸酐)等。此外，可以使用西羅莫司的水溶性前體藥物，包括但不限于甘氨酸鹽、丙酸鹽和吡咯烷子基丁酸鹽。Stellaetal.，美國(guó)專利No.4,650,803(引用在此作為參考)?？刂漆尫抛鳛樘娲x擇，使用按照實(shí)施例I制備的微球或者使用按照實(shí)施例III制備的脂質(zhì)體制備上述液體介質(zhì)。實(shí)施例XII氣溶膠化本例描述一種向有關(guān)區(qū)域提供西羅莫司氣溶膠噴霧的方法。噴霧器噴霧器將把根據(jù)任意如本文所討論的可施用實(shí)施例的西羅莫司溶液或混懸液轉(zhuǎn)化為治療性氣溶膠霧，這借助壓縮氣體、通常為空氣或氧的加速通過狹窄的文丘里管口。確切而言，表現(xiàn)控釋能力的西羅莫司介質(zhì)的實(shí)施方式是優(yōu)選的。西羅莫司在液體載體中的含量占制劑的至多5％w/w，但是優(yōu)選小于1％w/w。載體通常為水或稀的水醇溶液，優(yōu)選借助例如氯化鈉的加入使與體液等滲。溶解度增強(qiáng)劑是本領(lǐng)域熟知的，可以根據(jù)需要加入，這依賴于所需的濃度?？蛇x的添加劑包括防腐劑，如果制劑不是無菌制備的話，例如羥基苯甲酸甲酯、抗氧化劑、揮發(fā)油、緩沖劑和表面活性劑。本發(fā)明針對(duì)很多裝置產(chǎn)生氣溶膠的用途，下列示范性裝置不打算限制發(fā)明。噴霧器裝置具有一個(gè)杠桿，激活與外部加壓空氣或其他氣體推進(jìn)劑源直接連接的空氣彈簧-閥門接點(diǎn)，以便空氣進(jìn)入空氣室?？諝馔ǖ缹目諝馐已由斓綒馊苣z化器械的遠(yuǎn)端。空氣通道終止于含有小孔氣溶膠化尖端的延長(zhǎng)桿。流體室尖端也包括與空氣通道互通的小孔。在將西羅莫司流體室尖端插入到空氣通道孔中時(shí)，沒有空氣離開空氣室。不過，在將流體室尖端從空氣通道孔中撤回時(shí)，空氣和流體混合成氣溶膠，通過分配尖端退出器械。液體介質(zhì)西羅莫司將被溶解在橄欖油中，濃度為至少10mg/ml。作為替代選擇，按照已知方法制備西羅莫司的可溶性單?；c二酰基衍生物。Rakhit，美國(guó)專利No.4,316,885(引用在此作為參考)。這些衍生物采用無菌溶液或混懸液的形式，其中含有其他溶質(zhì)或懸浮劑，例如足以使溶液等滲的鹽水或葡萄糖、膽汁鹽、阿拉伯膠、明膠、脫水山梨醇單油酸酯、聚山梨醇酯80(與環(huán)氧乙烷共聚化的山梨糖醇油酸酯及其酸酐)等。此外，可以使用西羅莫司的水溶性前體藥物，包括但不限于甘氨酸鹽、丙酸鹽和吡咯烷子基丁酸鹽。Stellaetal.，美國(guó)專利No.4,650,803(引用在此作為參考)。實(shí)施例XIII多腔導(dǎo)管本例描述能夠同時(shí)共同給予若干西羅莫司溶液或者混合西羅莫司溶液與非西羅莫司溶液為單一組合物的導(dǎo)管。具體而言，所針對(duì)的是混合兩種獨(dú)立的組分，目的是噴霧含有西羅莫司的生物粘合劑。施用雙組分產(chǎn)品、例如醫(yī)用組織生物粘合劑的裝置具有在前端與管狀體連接的平頭部件。多腔管預(yù)期與管狀體互通。平頭部件的背面也具有兩個(gè)套管連接部分。多腔管由三個(gè)腔構(gòu)成，它們從多腔管內(nèi)端平行延伸至排放端。兩個(gè)腔(分別)與兩個(gè)注射器連接，它們的內(nèi)膛可以含有含西羅莫司組合物。注射器的活塞桿通過橋連元件偶聯(lián)，以便二者是同時(shí)操作的，允許兩個(gè)膛中的組合物是等量混合和給藥的。兩個(gè)套管連接被部分地包括在平頭部件中，與優(yōu)選由金屬制成的剛性套管連接。兩個(gè)金屬套管在平頭部件中是這樣取向的，以便它們以V-形延伸。第三個(gè)腔是連接管的末端，與軟的柔韌性空氣管連接。空氣管也從由兩個(gè)金屬套管所構(gòu)成的V-形尖端直接延伸至平頭部件的后端?？諝夤芡ㄟ^連接管與多腔管的第三個(gè)腔是直接互通的。來自兩個(gè)注射器膛的組合物的精確流動(dòng)和空氣流動(dòng)預(yù)期開始于導(dǎo)管封閉時(shí)，一起形成來自多腔管排放端的微細(xì)噴射。來自兩個(gè)注射器膛的組合物被空氣流動(dòng)噴霧成最佳混合物，以便向處置部位供應(yīng)足量的所分散的西羅莫司生物粘合劑。由于來自兩個(gè)注射器膛的組合物和空氣在不同的腔中是單獨(dú)運(yùn)輸?shù)?，僅當(dāng)經(jīng)過多腔管的排放端時(shí)才混合含有化合物的材料。因此，來自兩個(gè)注射器膛的含化合物材料部分被準(zhǔn)確給藥，西羅莫司生物粘合劑的組成總是正確的。實(shí)施例XIV生物粘合劑施用裝置本例描述一種生物粘合劑施用裝置的實(shí)施方式(見圖13)。施用器被構(gòu)造成一對(duì)注射器105和106，各自具有活塞101和102，它們可在各自注射器體空洞內(nèi)全收回位置與全壓縮位置之間滑動(dòng)。每支注射器105和106分別含有不同的材料(即，例如凝血酶與纖維蛋白)，在混合時(shí)變?yōu)檎澈闲曰衔?。注射器一端合并在共同的混合區(qū)域120，其中混合區(qū)域120適合于與注射器105和106的每個(gè)出口連接?；钊?01和102將推動(dòng)各自的介質(zhì)從每支注射器105和106出來，由此發(fā)生混合，然后從噴嘴122退出為單一的液流。經(jīng)過混合的粘合性介質(zhì)退出施用器后，混合物將在靶組織部位上硬化為生物粘合劑。權(quán)利要求1.附著于載體的藥物，該藥物選自由西羅莫司、他克莫司、everolimus及其類似物和衍生物組成的組，其上附著有藥物的載體選自由微粒、凝膠、干凝膠、生物粘合劑、泡沫和液體組成的組。2.權(quán)利要求1的附著于載體的藥物，其中該載體包括生物相容性材料。3.權(quán)利要求1的附著于載體的藥物，其中該載體包括生物降解性材料。4.權(quán)利要求1的附著于載體的藥物，其中該微粒選自由微球、微囊包封粒子、微囊和脂質(zhì)體組成的組。5.權(quán)利要求4的微粒，包括這樣一種聚合物，選自由聚(交酯-共-乙交酯)、脂族聚酯、聚-乙醇酸、聚-乳酸、透明質(zhì)酸、改性多糖、聚(氧化乙烯)、卵磷脂和磷脂組成的組。6.權(quán)利要求1的附著于載體的藥物，其中該載體包括這樣一種材料，選自由聚(交酯-共-乙交酯)、脂族聚酯、聚-乙醇酸、聚-乳酸、透明質(zhì)酸、改性多糖、聚(氧化乙烯)、卵磷脂、磷脂、纖維蛋白密封劑、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚氧乙烯與聚氧丙烯的嵌段聚合物、聚乙二醇、異丁烯酸酯和氰基丙烯酸酯。7.權(quán)利要求1的附著于載體的藥物，其中該載體以控釋方式釋放所述藥物。8.權(quán)利要求1的附著于載體的藥物，其中該載體是有顏色的。9.一種介質(zhì)，包括這樣一種化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組，其中所述介質(zhì)選自由微粒、凝膠、干凝膠、生物粘合劑和泡沫組成的組。10.權(quán)利要求9的介質(zhì)，其中所述介質(zhì)包括生物相容性材料。11.權(quán)利要求9的介質(zhì)，其中所述介質(zhì)包括生物降解性材料。12.權(quán)利要求9的介質(zhì)，其中所述微粒選自由微球、微囊包封粒子、微囊和脂質(zhì)體組成的組。13.權(quán)利要求9的介質(zhì)，其中所述介質(zhì)是有顏色的。14.權(quán)利要求9的介質(zhì)，其中所述西羅莫司類似物選自由everolimus、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素組成的組。15.權(quán)利要求9的介質(zhì)，進(jìn)一步包括第二化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。16.一種裝置，所述裝置包括這樣一種貯器，它包括權(quán)利要求9的介質(zhì)，并且能夠向手術(shù)部位遞送所述權(quán)利要求9的介質(zhì)。17.權(quán)利要求16的裝置，其中所述遞送是噴霧的形式。18.權(quán)利要求16的裝置，其中所述遞送是氣溶膠的形式。19.權(quán)利要求16的裝置，其中所述裝置包括導(dǎo)管。20.權(quán)利要求16的裝置，其中所述裝置適用于內(nèi)窺鏡手術(shù)。21.權(quán)利要求16的裝置，其中所述裝置適用于熒光鏡手術(shù)。22.一種醫(yī)用裝置，其中至少一部分所述裝置涂有權(quán)利要求9的介質(zhì)。23.一種方法，包括a)提供i)包括這樣一種化合物的介質(zhì)，所述化合物選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組，其中所述介質(zhì)選自由微粒、凝膠、干凝膠、生物粘合劑和泡沫組成的組；和ii)患者的手術(shù)部位；b)使所述手術(shù)部位與所述介質(zhì)接觸。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述手術(shù)部位包括封閉性手術(shù)部位。25.權(quán)利要求23的方法，其中步驟(a)的所述介質(zhì)被置于裝置內(nèi)。26.權(quán)利要求25的方法，其中步驟(b)的所述介質(zhì)以噴霧的方式接觸所述手術(shù)部位。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述噴霧是氣溶膠的形式。28.權(quán)利要求25的方法，其中所述裝置包括導(dǎo)管。29.權(quán)利要求25的方法，其中所述裝置適用于內(nèi)窺鏡手術(shù)。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述導(dǎo)管向封閉性手術(shù)部位遞送介質(zhì)。31.權(quán)利要求25的方法，其中所述裝置適用于熒光鏡手術(shù)。32.權(quán)利要求23的方法，其中所述介質(zhì)包括生物相容性材料。33.權(quán)利要求23的方法，其中所述介質(zhì)包括生物降解性材料。34.權(quán)利要求23的方法，其中所述微粒選自由微球、微囊包封粒子、微囊和脂質(zhì)體組成的組，所述微粒是微球。35.權(quán)利要求23的方法，其中所述介質(zhì)是有顏色的。36.權(quán)利要求23的方法，其中所述介質(zhì)進(jìn)一步包括第二化合物，選自由抗炎劑、皮質(zhì)甾類、抗血栓形成劑、抗生素、抗病毒劑、止痛劑和麻醉劑組成的組。37.包括生物相容性材料的微球的集合，用于放置在手術(shù)程序的部位或附近，以減少瘢痕組織和粘連，該微球的直徑在0.1與100微米之間，并且具有附著于該微球的細(xì)胞抑制性與抗增殖藥物，適合于歷經(jīng)一段時(shí)間釋放。38.向手術(shù)部位遞送包括微粒的凝膠或液體的方法，所述微粒具有所附著的化合物，選自由西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物組成的組。39.凝膠或液體，包括至少一種化合物，選自由西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組，其中所述化合物附著于微粒。全文摘要本發(fā)明描述西羅莫司與西羅莫司類似物處置傷口愈合和減少瘢痕組織形成的用途。也針對(duì)據(jù)信相互作用于mTOR蛋白的非西羅莫司化合物，它們具有相似的效果。具體而言，針對(duì)不同的介質(zhì)，例如生成微粒、泡沫、凝膠、噴霧和生物粘合劑，它們可以在牽涉開放或封閉手術(shù)部位的手術(shù)程序期間給藥。供長(zhǎng)期植入的涂層醫(yī)用裝置是一種使用上述組合物的方法。文檔編號(hào)A61B17/00GK101094650SQ200480019279公開日2007年12月26日申請(qǐng)日期2004年5月6日優(yōu)先權(quán)日2003年5月7日發(fā)明者R·E·菲謝爾,T·A·菲謝爾,S·T·菲謝爾,C·M·沃爾多夫申請(qǐng)人:Af藥物公司