專利名稱：5－(二氟甲氧基)－2－[[(3,4－二甲氧基－2－吡啶基)甲基]亞硫酰基]－1h－苯并咪唑 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開內(nèi)容涉及5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑鈉水絡(luò)合物的新的固態(tài)形式及其制備方法。本申請(qǐng)還涉及含有這些固體形式的藥物組合物，并且涉及使用這種固體形式的治療方法。
背景技術(shù)：
泮托拉唑是具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的一種不可逆質(zhì)子泵抑制劑 在胃潰瘍的治療中，泮托拉唑通常以其鈉鹽形式用作活性藥物成分。歐洲專利申請(qǐng)No.EP-A-0166287描述了這一點(diǎn)。
已知泮托拉唑鈉鹽可以以一水合物(歐洲專利No.0533790)或倍半水合物(歐洲專利No.0589981)存在。
發(fā)明概述本發(fā)明公開內(nèi)容部分涉及5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑鈉水絡(luò)合物的新的固態(tài)形式。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是沒有有機(jī)溶劑的泮托拉唑的六配位八面體鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是泮托拉唑的丙酮溶劑合物六配位八面體鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式A1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是泮托拉唑的丙酮溶劑合物五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式A2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是泮托拉唑的丙酮溶劑合物鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式A3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是泮托拉唑的丙酮溶劑合物鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式A4。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是泮托拉唑的乙酸甲酯六配位八面體鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式B1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是泮托拉唑的乙酸甲酯鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式B2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是泮托拉唑的乙酸甲酯鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式B3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是泮托拉唑的甲基乙基酮溶劑合物六配位八面體鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式C1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是泮托拉唑的甲基乙基酮溶劑合物鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式C2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是泮托拉唑的二乙基酮溶劑合物六配位八面體鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式D1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固態(tài)形式是泮托拉唑的去溶劑化鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式E1。
本說明書還涉及新的固態(tài)形式N，A1，A2，A3，A4，B1，B2，B3，C1，C2，D1和E1的制備方法。
另一個(gè)實(shí)施方案是本發(fā)明的泮托拉唑的固態(tài)八面體鈉水絡(luò)合物作為制備下面的物質(zhì)的原料的用途(i)泮托拉唑鈉的一水合物和倍半水合物形式，(ii)本發(fā)明的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物和泮托拉唑五配位正方錐形水絡(luò)合物，和(iii)其他藥學(xué)可接受泮托拉唑鹽，例如但不限于泮托拉唑鎂鹽。
還有，本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及含有一種或幾種本發(fā)明的泮托拉唑鈉水絡(luò)合物固態(tài)形式的藥物組合物。
其他實(shí)施方案提供一種通過給予需要這樣的治療的患者治療有效量的一種或幾種本發(fā)明的泮托拉唑鈉水絡(luò)合物固態(tài)形式，或含有有效量的一種或幾種這些固態(tài)形式的組合物來抑制胃酸分泌、保護(hù)胃和腸，和治療胃潰瘍的方法。
附圖的簡要描述

圖1是沒有溶劑的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)形式，N形式的晶體堆積圖。
圖2是泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式，A1形式的晶體堆積圖。
圖3是泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式，A2形式的晶體堆積圖。
圖4是泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式，B1形式的晶體堆積圖。
圖5是泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式，C1形式的晶體堆積圖。
圖6是泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式，D1形式的晶體堆積圖。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供泮托拉唑鈉水絡(luò)合物新固態(tài)形式。
固態(tài)形式N根據(jù)本發(fā)明方法制備的沒有有機(jī)溶劑的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)形式N，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的(not statically chargeable)“自由流動(dòng)”形式獲得。
根據(jù)這里提出的方法制備新固態(tài)形式N的單晶，并且使用BrukerNonius FR591/KappaCCD衍射儀利用CuKα輻射收集單晶x-射線衍射數(shù)據(jù)。表1代表新固態(tài)形式N的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
表1.沒有有機(jī)溶劑的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)形式N的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
新固態(tài)形式N具有通過對(duì)沒有有機(jī)溶劑的N形式的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。
新固態(tài)形式N具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.3±0.2°，13.1±0.2°，16.9±0.2°，20.5±0.2°，21.6±0.2°和25.1±0.2°。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
通過從泮托拉唑鈉鹽的有機(jī)溶劑和水的溶液中結(jié)晶能獲得新固態(tài)形式N。沒有有機(jī)溶劑的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)形式N的制備方法包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物的溶液過濾；(iv)加入水；(v)結(jié)晶沒有有機(jī)溶劑的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)形式N；(vi)分離如此獲得的晶體；和(vii)干燥晶體。
適合該方法的有機(jī)溶劑包括但不限于脂肪族酯，例如乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯，乙酸仲丁酯和乙酸叔丁酯和它們的混合物。
例如，對(duì)于新固態(tài)形式N的制備，使用的有機(jī)溶劑可以是脂肪族酯，選自但不限于，乙酸乙酯和乙酸丁酯，或者它們的混合物。
在新固態(tài)形式N的制備方法的步驟(ii)的一個(gè)實(shí)施方案中，將泮托拉唑鈉鹽和有機(jī)溶劑的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度，持續(xù)足以獲得澄清溶液的時(shí)間。
在新固態(tài)形式N的制備方法的步驟(iv)的一個(gè)實(shí)施方案中，能以有機(jī)溶劑或溶劑混合物體積的大約0.1％至大約5％的量、例如以有機(jī)溶劑或溶劑混合物體積的大約2.5％的量加入水。
在新固態(tài)形式N的制備方法的步驟(v)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液冷卻至大約70℃至大約-10℃，例如，冷卻至大約室溫。
在新固態(tài)形式N的制備方法的步驟(v)的另一個(gè)實(shí)施方案中，在大約15分鐘至大約24小時(shí)內(nèi)誘發(fā)結(jié)晶。結(jié)晶可以在攪拌混合物或不攪拌混合物下進(jìn)行。
在新固態(tài)形式N的制備方法的步驟(vii)的一個(gè)實(shí)施方案中，在大約大氣壓至大約5毫巴的壓力下和在大約室溫至大約100℃的溫度下將分離的結(jié)晶干燥大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生新固態(tài)形式N的轉(zhuǎn)化，并且N形式產(chǎn)物具有大于大約95.0％、大于大約99.0％、大于大約99.9％的固態(tài)純度，或者是固態(tài)純。
還發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生新固態(tài)形式N的分解，并且N形式產(chǎn)物具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)形式N在普通貯存條件下(典形式地、但是不限于大約20℃至大約30℃的溫度，和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
沒有有機(jī)溶劑的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)形式N能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即，它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，能將新固態(tài)形式N轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，根據(jù)本發(fā)明方法制備的新固態(tài)形式N能被轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
固態(tài)形式A1本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式，固態(tài)形式A1。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的“自由流動(dòng)”形式獲得。
根據(jù)這里提出的方法制備新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1的單晶，并且使用Bruker Nonius FR591/KappaCCD衍射儀利用CuKα輻射收集單晶x-射線衍射數(shù)據(jù)。表2代表新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
表2.泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1具有通過對(duì)A1形式的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.6±0.2°，11.9±0.2°，12.9±0.2°，13.8±0.2°，15.4±0.2°，16.4±0.2°和26.1±0.2°。
通過從泮托拉唑鈉鹽和丙酮的溶液中結(jié)晶能獲得新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1。泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1的制備方法包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于丙酮中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于丙酮中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和丙酮的溶液過濾；(iv)結(jié)晶泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1；(v)分離如此獲得的晶體；和(vi)干燥晶體。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1的制備方法的步驟(ii)的一個(gè)實(shí)施方案中，將泮托拉唑鈉鹽和丙酮的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度，持續(xù)足以獲得澄清溶液的時(shí)間。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1的制備方法的步驟(iv)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液冷卻至大約70℃至大約-10℃，例如，冷卻至大約室溫。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1的制備方法的步驟(iv)的另一個(gè)實(shí)施方案中，在大約15分鐘至大約24小時(shí)內(nèi)誘發(fā)結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶在不攪拌混合物下進(jìn)行。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1的制備方法的步驟(vi)的一個(gè)實(shí)施方案中，在大約大氣壓下和在大約室溫下將分離的結(jié)晶干燥大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間，例如，干燥大約12小時(shí)。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1的分解，并且A1形式產(chǎn)物具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1在普通貯存條件下(典形式地、但是不限于大約20℃至大約30℃的溫度和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，能將新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，能將新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
固態(tài)形式A2本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式，固態(tài)形式A2。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的“自由流動(dòng)”形式獲得。
根據(jù)本發(fā)明方法制備新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2的單晶，并且使用Bruker Nonius FR591/KappaCCD衍射儀利用CuKα輻射收集單晶x-射線衍射數(shù)據(jù)。表3代表泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
表3.泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2具有通過對(duì)A2形式的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，11.3±0.2°，13.8±0.2°，17.1±0.2°，23.3±0.2°，和27.1±0.2°。
通過從泮托拉唑鈉鹽和丙酮的溶液中結(jié)晶能獲得本發(fā)明新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2。泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2的制備方法包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于丙酮中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于丙酮中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和丙酮的溶液過濾；(iv)結(jié)晶泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2；(v)分離如此獲得的晶體；和(vi)干燥晶體。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2的制備方法的步驟(ii)的一個(gè)實(shí)施方案中，將泮托拉唑鈉鹽和丙酮的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度，持續(xù)足以獲得澄清溶液的時(shí)間。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2的制備方法的步驟(iv)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液冷卻至大約70℃至大約-10℃，例如，冷卻至大約室溫。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2的制備方法的步驟(iv)的另一個(gè)實(shí)施方案中，在大約15分鐘至大約24小時(shí)內(nèi)誘發(fā)結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶在不攪拌混合物下進(jìn)行。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2的制備方法的步驟(vi)的一個(gè)實(shí)施方案中，在大約大氣壓下和在大約室溫下將分離的結(jié)晶干燥大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間，例如，干燥大約12小時(shí)。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2的分解，并且它具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2在普通貯存條件下(典形式地、但是不限于大約20℃至大約30℃的溫度和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
泮托拉唑五配位正方棱錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即，它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，能將泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，能將泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
固態(tài)形式A3本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新固態(tài)丙酮溶劑合物泮托拉唑鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式A3。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的“自由流動(dòng)”形式獲得。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3具有通過對(duì)A3形式的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，11.2±0.2°，16.9±0.2°，17.6±0.2°，19.5±0.2°和26.2±0.2°。
通過從泮托拉唑鈉鹽和丙酮的溶液中結(jié)晶能獲得本發(fā)明新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3。泮托拉唑鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3的制備方法包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于丙酮中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于丙酮中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和丙酮的溶液過濾；
(iv)結(jié)晶泮托拉唑鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3；(v)分離如此獲得的晶體；和(vi)干燥晶體。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3的制備方法的步驟(ii)的一個(gè)實(shí)施方案中，將泮托拉唑鈉鹽和丙酮的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度，持續(xù)足以獲得澄清溶液的時(shí)間。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3的制備方法的步驟(iv)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液冷卻至大約70℃至大約-10℃，例如，冷卻至大約室溫。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3的制備方法的步驟(iv)的另一個(gè)實(shí)施方案中，在大約15分鐘至大約10小時(shí)、例如，大約5小時(shí)內(nèi)誘發(fā)結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶在攪拌混合物下進(jìn)行。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3的制備方法的步驟(vi)的一個(gè)實(shí)施方案中，在大約大氣壓下和在大約室溫下將分離的結(jié)晶干燥大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間，例如，干燥大約12小時(shí)。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3的分解，并且A3形式產(chǎn)物具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3在普通貯存條件下(典形式地、但是不限于大約20℃至大約30℃的溫度和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，能將新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，能將新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
固態(tài)形式A4本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泮托拉唑的新固態(tài)丙酮溶劑合物鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式A4。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的“自由流動(dòng)”形式獲得。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4具有通過對(duì)A4形式的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.6±0.21°，15.4±0.21°，16.8±0.21°，17.3±0.21°，19.6±0.21°，20.9±0.21°，24.5±0.21°，30.1±0.21°，和30.6±0.21°。
通過從泮托拉唑鈉鹽、丙酮和水的溶液中結(jié)晶能獲得新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4。泮托拉唑鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4的制備方法包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于丙酮中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于丙酮中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和丙酮的溶液過濾；(iv)加入水；(v)結(jié)晶泮托拉唑鈉水絡(luò)合物新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4；(vi)分離如此獲得的晶體；和(vii)干燥晶體。
根據(jù)新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4的制備方法的步驟(ii)，將泮托拉唑鈉鹽和丙酮的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度，持續(xù)足以獲得澄清溶液的時(shí)間。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4的制備方法的步驟(iv)的一個(gè)實(shí)施方案中，能以丙酮體積的大約0.1％至大約5％的量、例如以丙酮體積的大約2.5％的量加入水。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4的制備方法的步驟(v)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液冷卻至大約70℃至大約-10℃，例如，冷卻至大約室溫。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4的制備方法的步驟(v)的另一個(gè)實(shí)施方案中，在大約15分鐘至大約10小時(shí)、例如，大約5小時(shí)內(nèi)誘發(fā)結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶在攪拌混合物的同時(shí)進(jìn)行的。
在新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4的制備方法的步驟(vii)的一個(gè)實(shí)施方案中，在大約大氣壓下和在大約室溫下將分離的結(jié)晶干燥大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間，例如，干燥大約12小時(shí)。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4的分解，并且A4形式產(chǎn)物具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4在普通貯存條件下(典形式地、但是不限于大約20℃至大約30℃的溫度和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，能將新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，能將新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
固態(tài)形式B1本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物，固態(tài)形式B1。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的“自由流動(dòng)”形式獲得。
根據(jù)本發(fā)明方法制備新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1的單晶，并且使用Bruker Nonius FR591/KappaCCD衍射儀利用CuKα輻射收集單晶x-射線衍射數(shù)據(jù)。表4代表新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
表4.泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1具有通過對(duì)新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.3±0.21°，9.9±0.21°，11.1±0.21°，13.3±0.21°，15.8±0.21°，19.8±0.21°，21.4±0.21°，26.1±0.21°，26.5±0.21°，28.9±0.21°，和30.5±0.21°。
通過從泮托拉唑鈉鹽和乙酸甲酯的溶液中結(jié)晶能獲得本發(fā)明的新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1。泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1的制備方法包括
(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于乙酸甲酯中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于乙酸甲酯中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和乙酸甲酯的溶液過濾；(iv)結(jié)晶泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1；(v)分離如此獲得的晶體；和(vi)干燥晶體。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1的制備方法的步驟(ii)的一個(gè)實(shí)施方案中，將泮托拉唑鈉鹽和乙酸甲酯的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度，持續(xù)足以獲得澄清溶液的時(shí)間。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1的制備方法的步驟(iv)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液冷卻至大約70℃至大約-10℃，例如，冷卻至大約室溫。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1的制備方法的步驟(iv)的另一個(gè)實(shí)施方案中，在大約15分鐘至大約24小時(shí)內(nèi)誘發(fā)結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶在不攪拌混合物下進(jìn)行。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1的制備方法的步驟(vi)的一個(gè)實(shí)施方案中，在大約大氣壓下和在大約室溫下將分離的結(jié)晶干燥大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間，例如，干燥大約12小時(shí)。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1的分解，并且B1形式產(chǎn)物具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1在普通貯存條件下(典形式地、但是不限于大約20℃至大約30℃的溫度和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，還能將新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，能將新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
固態(tài)形式B2本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泮托拉唑新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式B2。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的“自由流動(dòng)”形式獲得。
新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2具有通過對(duì)新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.21°，11.2±0.21°，13.3±0.21°，16.8±0.21°，20.5±0.21°，22.4±0.21°和26.6±0.21°。
通過從泮托拉唑鈉鹽和乙酸甲酯的溶液中結(jié)晶能獲得本發(fā)明的新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2。泮托拉唑新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2鈉水絡(luò)合物的制備方法包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于乙酸甲酯中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于乙酸甲酯中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和乙酸甲酯的溶液過濾；(iv)結(jié)晶泮托拉唑新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2鈉水絡(luò)合物；(v)分離如此獲得的晶體；和
(vi)干燥晶體。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2的制備方法的步驟(ii)的一個(gè)實(shí)施方案中，將泮托拉唑鈉鹽和乙酸甲酯的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度，持續(xù)足以獲得澄清溶液的時(shí)間。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2的制備方法的步驟(iv)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液冷卻至大約70℃至大約-10℃，例如，冷卻至大約室溫。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2的制備方法的步驟(iv)的另一個(gè)實(shí)施方案中，在大約15分鐘至大約10小時(shí)、優(yōu)選大約5小時(shí)內(nèi)誘發(fā)結(jié)晶。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2的制備方法的步驟(vi)的一個(gè)實(shí)施方案中，在大約大氣壓下和在大約室溫下將分離的結(jié)晶干燥大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間，例如，干燥大約12小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶在攪拌混合物的同時(shí)進(jìn)行。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2的分解，并且B2形式產(chǎn)物具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)形式B2在普通貯存條件下(典形式地，但是不限于、大約20℃至大約30℃的溫度和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，還能將新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，能將新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
固態(tài)形式B3本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泮托拉唑的新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式B3。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的“自由流動(dòng)”形式獲得。
本發(fā)明的新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3具有通過對(duì)新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.5±0.21°，9.5±0.21°，11.9±0.21°，15.3±0.21°，19.2±0.21°，23.9±0.2°，和33.0±0.2°。
通過從泮托拉唑鈉鹽、乙酸甲酯和水的溶液中結(jié)晶能獲得本發(fā)明新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3。泮托拉唑新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3鈉水絡(luò)合物的制備方法包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于乙酸甲酯中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于乙酸甲酯中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和乙酸甲酯的溶液過濾；(iv)加入水；(viii)結(jié)晶泮托拉唑新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3鈉水絡(luò)合物；(ix)分離如此獲得的晶體；和(x)干燥晶體。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3的制備方法的步驟(ii)的一個(gè)實(shí)施方案中，將泮托拉唑鈉鹽和乙酸甲酯的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度，持續(xù)足以獲得澄清溶液的時(shí)間。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3的制備方法的步驟(iv)的一個(gè)實(shí)施方案中，能以乙酸甲酯體積的大約0.1％至大約5％的量、例如以乙酸甲酯的大約2.5％的量加入水。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3的制備方法的步驟(v)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液冷卻至大約70℃至大約-10℃，例如，冷卻至室溫。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3的制備方法的步驟(v)的另一個(gè)實(shí)施方案中，在大約15分鐘至大約10小時(shí)、例如，大約5小時(shí)內(nèi)誘發(fā)結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶在攪拌混合物的同時(shí)進(jìn)行的。
在新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3的制備方法的步驟(vii)的一個(gè)實(shí)施方案中，在大約大氣壓下和在大約室溫下將分離的結(jié)晶干燥大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間，例如，干燥大約12小時(shí)。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3的分解，并且B3形式產(chǎn)物具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3在普通貯存條件下(典形式地、但是不限于大約20℃至大約30℃的溫度，和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，還能將新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，能將新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
固態(tài)形式C1本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泮托拉唑的新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物六配位八面體鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式C1。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的“自由流動(dòng)”形式獲得。
根據(jù)本發(fā)明方法制備新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1的單晶，并且使用Bruker Nonius FR591/KappaCCD衍射儀利用CuKα輻射收集單晶x-射線衍射數(shù)據(jù)。表5代表新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
表5.泮托拉唑新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1六配位八面體鈉水絡(luò)合物的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
本發(fā)明的新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1具有通過對(duì)新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.5±0.2°，10.4±0.2°，10.9±0.2°，19.2±0.2°，20.5±0.2°，21.4±0.2°，24.6±0.2°，29.7±0.2°，33.0±0.2°和33.9±0.2°。
通過從泮托拉唑鈉鹽和甲基乙基酮的溶液中結(jié)晶能獲得本發(fā)明新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1。泮托拉唑新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1六配位八面體鈉水絡(luò)合物的制備方法包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于甲基乙基酮中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于甲基乙基酮中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和甲基乙基酮的溶液過濾；(iv)任選地加入水；(v)結(jié)晶泮托拉唑新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1六配位八面體鈉水絡(luò)合物；(vi)分離如此獲得的晶體；和(vii)干燥晶體。
在新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1的制備方法的步驟(ii)的一個(gè)實(shí)施方案中，將泮托拉唑鈉鹽和甲基乙基酮的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度，持續(xù)足以獲得澄清溶液的時(shí)間。
在新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1的制備方法的步驟(iv)的一個(gè)實(shí)施方案中，能以甲基乙基酮體積的大約0.1％至大約5％的量、例如以甲基乙基酮的大約2.5％的量加入水。
在新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1的制備方法的步驟(v)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液冷卻至大約70℃至大約-10℃，例如，冷卻至大約室溫。
在新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1的制備方法的步驟(v)的另一個(gè)實(shí)施方案中，在大約15分鐘至大約10小時(shí)內(nèi)誘發(fā)結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶在不攪拌混合物下進(jìn)行的。
在新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1的制備方法的步驟(vii)的一個(gè)實(shí)施方案中，在大約大氣壓下和在大約室溫下將分離的結(jié)晶干燥大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間，例如，干燥大約12小時(shí)。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1的分解，并且C1形式產(chǎn)物具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1在普通貯存條件下(典形式地、但是不限于大約20℃至大約30℃的溫度，和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，還能將新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，能將新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
固態(tài)形式C2本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泮托拉唑的新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式C2。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的“自由流動(dòng)”形式獲得。
本發(fā)明的新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2具有通過對(duì)新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，10.7±0.2°，12.3±0.21°，15.8±0.2°，16.7±0.2°，20.1±0.2°，和22.5±0.2°。
通過從泮托拉唑鈉鹽和甲基乙基酮的溶液中結(jié)晶能獲得本發(fā)明新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2。泮托拉唑新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2鈉水絡(luò)合物的制備方法包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于甲基乙基酮中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于甲基乙基酮中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和甲基乙基酮的溶液過濾；(iv)結(jié)晶泮托拉唑新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2鈉水絡(luò)合物；(v)分離如此獲得的晶體；和(vi)干燥晶體。
在新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2的制備方法的步驟(ii)的一個(gè)實(shí)施方案中，將泮托拉唑鈉鹽和甲基乙基酮的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度，持續(xù)足以獲得澄清溶液的時(shí)間。
在新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2的制備方法的步驟(iv)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液冷卻至大約70℃至大約-10℃，例如，冷卻至室溫。
在新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2的制備方法的步驟(iv)的另一個(gè)實(shí)施方案中，在大約15分鐘至大約10小時(shí)、例如大約5小時(shí)內(nèi)誘發(fā)結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶在攪拌混合物下進(jìn)行的。
在新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2的制備方法的步驟(vi)的一個(gè)實(shí)施方案中，在大約大氣壓下和在大約室溫下將分離的結(jié)晶干燥大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間，例如，干燥大約12小時(shí)。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2的分解，并且C2形式產(chǎn)物具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)形式C2在普通貯存條件下(典形式地、但是不限于大約20℃至大約30℃的溫度，和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，還能將新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，能將新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
固態(tài)形式D1本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泮托拉唑的新固態(tài)二乙基酮溶劑合物六配位八面體鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式D1。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的“自由流動(dòng)”形式獲得。
制備新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1的單晶，并且使用BrukerNonius FR591/KappaCCD衍射儀利用CuKα輻射收集單晶x-射線衍射數(shù)據(jù)。
表6代表新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
表6.泮托拉唑新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1六配位八面體鈉水絡(luò)合物的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1具有通過對(duì)新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.2±0.2°，10.4±0.2°，12.3±0.2°，13.1±0.2°，15.1±0.2°，15.8±0.2°和25.0±0.2°。
通過從泮托拉唑鈉鹽和二乙基酮的溶液中結(jié)晶能獲得本發(fā)明新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1。泮托拉唑新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1六配位八面體鈉水絡(luò)合物的制備方法包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于二乙基酮中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于二乙基酮中；(iii)泮托拉唑鈉鹽和二乙基酮的溶液過濾；(iv)結(jié)晶泮托拉唑新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1六配位八面體鈉水絡(luò)合物；(v)分離如此獲得的晶體；和(vi)干燥晶體。
在新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1的制備方法的步驟(ii)的一個(gè)實(shí)施方案中，將泮托拉唑鈉鹽和二乙基酮的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度，持續(xù)足以獲得澄清溶液的時(shí)間。
在新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1的制備方法的步驟(iv)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液冷卻至大約70℃至大約-10℃，例如，冷卻至室溫。
在新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1的制備方法的步驟(iv)的另一個(gè)實(shí)施方案中，在大約15分鐘至大約24小時(shí)內(nèi)誘發(fā)結(jié)晶?？梢栽跀嚢柘禄虿粩嚢柘逻M(jìn)行結(jié)晶。
在新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1的制備方法的步驟(vi)的一個(gè)實(shí)施方案中，在大約大氣壓下和在大約室溫下將分離的結(jié)晶干燥大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間，例如，干燥大約12小時(shí)。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1的分解，并且D1形式產(chǎn)物具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1在普通貯存條件下(典形式地、但是不限于大約20℃至大約30℃的溫度和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，還能將新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，能將新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
固態(tài)形式E1本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泮托拉唑的去溶劑化鈉水絡(luò)合物，固態(tài)形式E1。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的去溶劑化形式E1，具有有著流動(dòng)性性質(zhì)的可流動(dòng)晶體粉末形式，即以非靜電的“自由流動(dòng)”形式獲得。
去溶劑化形式E1具有通過對(duì)去溶劑化形式E1的粉末樣品的x-射線衍射獲得的特征x-射線粉末花樣。使用Philips X′PertPRO粉末衍射儀利用CuKα輻射收集x-射線粉末花樣。
去溶劑化形式E1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，11.6±0.2°，12.4±0.21°，13.6±0.2°，16.0±0.2°，23.3±0.2°和28.7±0.2°。
通過干燥泮托拉唑鈉水絡(luò)合物的溶劑合物、包括但不限于這里描述的溶劑合物能獲得本發(fā)明的去溶劑化形式E1。
去溶劑化形式E1的制備方法包括在大約20℃至大約120℃的溫度下、例如在60℃下，在大約1毫巴至大約10毫巴的壓力下、例如在大約5毫巴下，將泮托拉唑鈉水絡(luò)合物的溶劑合物干燥大約1小時(shí)至大約6小時(shí)的時(shí)間，例如干燥大約3小時(shí)。
獲得的E1形式具有特征x-射線粉末衍射峰，以度表示的(2θ)如下5.4±0.2，11.6±0.2，12.4±0.2，13.6±0.2，16.0±0.2，23.3±0.2和28.7±0.2。
發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生去溶劑化形式E1的轉(zhuǎn)化，并且E1形式產(chǎn)物具有大于大約95.0％、大于大約95.0％、大于大約99.9％的固態(tài)純度，或者它是固態(tài)純的。
還發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明方法不發(fā)生去溶劑化形式E1的分解，并且E1形式產(chǎn)物具有大于大約98.0％、大于大約99.0％、大于大約99.5％或大于大約99.9％的化學(xué)純度。
還發(fā)現(xiàn)新固態(tài)形式E1在普通貯存條件下(典形式地、但是不限于大約20℃至大約30℃的溫度和大約30％至大約60％的相對(duì)濕度)是穩(wěn)定的，并且在壓碎或壓制下不轉(zhuǎn)化為其他已知的泮托拉唑鈉的固態(tài)形式。
去溶劑化形式E1能被轉(zhuǎn)化成泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制備泮托拉唑鈉鹽的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本發(fā)明方法，還能將去溶劑化形式E1轉(zhuǎn)化為這里描述的泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式，和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物新固態(tài)溶劑合物形式。
利用常規(guī)方法，能將去溶劑化形式E1轉(zhuǎn)化為泮托拉唑的其他藥學(xué)可接受鹽，例如，它可以用作制備泮托拉唑鎂鹽的原料。
泮托拉唑的新固態(tài)形式的組合物在適合口服、直腸、腸胃外、經(jīng)皮、頰、鼻、舌下、皮下或靜脈內(nèi)給藥的快速、控釋和緩釋藥物組合物的制備中可以使用本發(fā)明的泮托拉唑的鈉水絡(luò)合物的新固態(tài)形式N，A1，A2，A3，A4，B1，B2，B3，C1，C2，D1和E1。例如，組合物可以含有固態(tài)形式N和固態(tài)形式E1的一種或多種。
以快速或控釋片劑、微顆粒、小片劑、膠囊、香囊和口服溶液或懸浮劑，或者用于制備這些制劑的粉末劑的形式可以口服施用組合物。除了作為活性物質(zhì)的本發(fā)明的泮托拉唑的新固態(tài)形式之外，口服制劑可以任選地含有各種各樣的標(biāo)準(zhǔn)藥物載體和賦形劑，例如粘合劑、填充劑、緩沖劑、潤滑劑、助流劑、染料、崩解劑、香味劑、增甜劑，表面活性劑，模釋放劑、抗粘著劑和包衣。一些賦形劑可以在組合物中有多重作用，例如作為粘合劑和崩解劑。
用于本發(fā)明中使用的口服組合物的藥學(xué)上可接受的崩解劑的例子包括但不限于淀粉，預(yù)凝膠化淀粉，羥乙酸鈉淀粉，羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)甲羧纖維素鈉，微晶纖維素，藻酸鹽，樹脂，表面活性劑，泡騰組合物，含水的硅酸鋁和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
用于本發(fā)明中使用的口服組合物的藥學(xué)上可接受的粘合劑的例子包括但不限于阿拉伯膠；纖維素衍生物，例如甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素或羥乙基纖維素；明膠，葡萄糖，右旋糖，木糖醇，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，山梨醇，淀粉，預(yù)凝膠化淀粉，黃蓍膠，蒼耳烷樹脂，藻酸鹽，硅酸鎂鋁，聚乙二醇或膨潤土。
用于口服組合物的藥學(xué)上可接受填充劑的例子包括但不限于乳糖，脫水乳糖，乳糖一水合物，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，纖維素(特別是微晶纖維素)，二水-或脫水-磷酸鈣，碳酸鈣和硫酸鈣。
本發(fā)明組合物中使用的藥學(xué)上可接受的潤滑劑的例子包括但不限于硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，環(huán)氧乙烷聚合物，月桂基硫酸鈉，月桂基硫酸鎂，油酸鈉，硬脂酰富馬酸鈉，DL-亮氨酸和膠態(tài)二氧化硅。
用于口服組合物的合適的藥學(xué)上可接受的香味劑的例子包括但不限于合成香料和天然芳香油，例如油、花、果的提取物和它們的混合物。例子是香草和水果香料，包括香蕉、蘋果、酸櫻桃、桃和類似的香料。它們的使用取決于很多因素，最重要的是使服用該藥物組合物的人感官上可接受。
用于口服組合物的合適的藥學(xué)上可接受的著色劑的例子包括但不限于合成的和天然的染料，例如二氧化鈦，β-胡蘿卜素和葡萄柚皮(grapefruit peel)提取物。
典型地用來促進(jìn)吞咽、改變釋放性質(zhì)、改進(jìn)外觀和/或掩飾組合物味道的用于口服組合物的有用的藥學(xué)上可接受包衣的例子包括但不限于羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。
用于口服組合物的藥學(xué)上可接受的增甜劑的合適的例子包括但不限于阿司帕坦，糖精，糖精鈉，環(huán)拉酸鈉，木糖醇，甘露醇，山梨醇，乳糖和蔗糖。
藥學(xué)上可接受的緩沖劑的合適的例子包括但不限于，檸檬酸，檸檬酸鈉，碳酸氫鈉，磷酸二氫鈉，氧化鎂，碳酸鈣和氫氧化鎂。
藥學(xué)上可接受的表面活性劑的合適的例子包括但不限于月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯。
通過輸注或注射，本發(fā)明泮托拉唑的固態(tài)形式的組合物也可以靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。也可以在象甘油、液體聚乙二醇、三醋精油和它們的混合物這樣的液體載體或中間體中制備分散體。為了提高貯存穩(wěn)定性，這樣的制劑還可以含有防腐劑以防止微生物生長。
適合注射或輸注的藥物組合物可以是，如果需要，為了制備適合輸注或注射的這樣的無菌溶液或分散劑而被調(diào)節(jié)的含有活性成分的無菌水溶液、分散劑或無菌粉末劑形式。這可以任選地被包囊成脂質(zhì)體。在所有的情況下，最終的制劑必須是無菌的液體，并且在生產(chǎn)和貯存條件下是穩(wěn)定的。
液體載體或中間體可以是含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇等)，植物油，無毒甘油酯和它們的合適的混合物的溶劑或液體分散介質(zhì)。通過制成脂質(zhì)體、在分散劑情況下控制合適的粒度或者通過加入表面活性劑可以保持合適的流動(dòng)性。通過加入各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇或山梨酸能實(shí)現(xiàn)防止微生物作用。在很多情況下，推薦等滲物質(zhì)例如糖類、緩沖劑和氯化鈉以保證相似于體液、特別是血液的滲透壓。通過加入吸收-延遲劑，例如一硬脂酸鋁或明膠能實(shí)現(xiàn)這樣的可注射混合物的延長時(shí)間的吸收。
通過將泮托拉唑固態(tài)形式與合適的溶劑和一種或多種上述賦形劑混合、接著無菌過濾能制備無菌注射液。適合在制備無菌可注射液中使用的無菌粉末劑情況下，優(yōu)選的制備方法包括真空干燥和凍干，其提供隨后用于制備無菌溶液的同構(gòu)假多晶型和期望的賦形劑的粉末樣混合物。
本發(fā)明的泮托拉唑固態(tài)形式還可以用來制備局部作用的局部用組合物。這樣的組合物還可以含有其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如聚合物，油，液體載體，表面活性劑，緩沖劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，增濕劑，潤滑劑，著色劑和香味劑。
適合這樣的局部用組合物的藥學(xué)可接受聚合物的例子包括但不限于丙烯酸酯聚合物；纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素或羥丙基纖維素；天然聚合物，例如藻酸鹽，黃蓍膠，果膠，黃原膠和(cytosan)。
有用的合適的藥學(xué)可接受油的例子包括但不限于礦物油，硅油，脂肪酸，醇類和二醇類。
合適的藥學(xué)上可接受的液體載體的例子包括但不限于水，醇類或二醇類，例如乙醇，異丙醇，丙二醇，己二醇，甘油和聚乙二醇，或假多晶型溶解或分散于其中的它們的混合物，任選地加入無毒陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，以及無機(jī)或有機(jī)緩沖劑。
藥學(xué)上可接受的防腐劑的合適的例子包括但不限于各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如乙醇，丙二醇，芐醇，氯丁醇，季銨鹽和對(duì)羥基苯甲酸酯(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸乙酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯等)。
藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑和抗氧化劑的合適的例子包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)，硫脲，生育酚和丁基羥基苯甲醚。
藥學(xué)上可接受的增濕劑的合適的例子包括但不限于甘油，山梨醇，脲和聚乙二醇。
藥學(xué)可接受潤滑劑的合適的例子包括但不限于，礦物油，肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。
本發(fā)明局部用組合物中染料和香味劑的使用取決于很多因素，其中最重要的是使用該藥物組合物的人群感官上可接受。
施用的本發(fā)明泮托拉唑固態(tài)形式的治療可接受量根據(jù)選擇的化合物、給藥方式、患者或動(dòng)物物種治療條件、年齡和狀態(tài)而變化，最后由監(jiān)測治療過程的醫(yī)師或獸醫(yī)決定。例如，泮托拉唑固態(tài)形式可以配制成每單位劑量含有大約5至大約300毫克活性物質(zhì)的劑量形式。
本發(fā)明還涉及對(duì)需要這樣治療的患者抑制胃酸分泌、保護(hù)胃腸和治療胃潰瘍的方法，通過給予患者治療有效量的N，A1，A2，A3，A4，B1，B2，B3，C1，C2，D1或E1形式泮托拉唑新固態(tài)形式鈉水絡(luò)合物的一種或多種，或者含有治療有效量的N，A1，A2，A3，A4，B1，B2，B3，C1，C2，D1或E1形式泮托拉唑新固態(tài)形式鈉水絡(luò)合物的一種或多種的藥物組合物。例如，所述方法涉及施用固態(tài)形式N和固態(tài)形式E1的一種或多種。
實(shí)施例通過下面的實(shí)施例非限制性地說明本發(fā)明。
實(shí)施例1泮托拉唑鈉(0.4g)溶解于乙酸正丁酯(5ml)中。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且加入0.2ml去離子水。得到的混合物在相同的溫度下靜置24小時(shí)。抽吸分離獲得的結(jié)晶并且干燥，得到0.29g的N形式晶體。
表1描述新固態(tài)形式N絡(luò)合物的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
新固態(tài)形式N絡(luò)合物具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.3±0.2°，13.1±0.2°，16.9±0.2°，20.5±0.2°，21.6±0.2°和25.1±0.2°。
實(shí)施例2泮托拉唑鈉(5.0g)溶解于乙酸正丁酯(190ml)中并且加入2.5ml水。冷卻至室溫之后，將溶液過濾，然后在相同溫度下攪拌5小時(shí)。將得到的懸浮液過濾，分離，并且用乙酸正丁酯洗滌分離的晶體，并且在5毫巴真空60℃下干燥3小時(shí)。產(chǎn)率4.6g N形式。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例1中獲得的固態(tài)形式N產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例3粗泮托拉唑鈉(10.0g)溶解于乙酸乙酯(400ml)中并且加入2.0ml水。冷卻至室溫之后，將溶液過濾，然后在相同溫度下攪拌5小時(shí)。將得到的懸浮液過濾，分離，并且用乙酸乙酯洗滌分離的晶體，并且在5毫巴真空80℃下干燥1小時(shí)。產(chǎn)率8.7g N形式晶體。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例1中獲得的固態(tài)形式N產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例4泮托拉唑鈉(0.40g)溶解于丙酮(10ml)中。冷卻至室溫之后，將溶液在相同的溫度下靜置12小時(shí)。抽吸分離獲得的結(jié)晶并且在室溫和大氣壓下干燥12小時(shí)，得到0.32g的A1形式晶體。
表2描述新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.6±0.2°，11.9±0.2°，12.9±0.2°，13.8±0.2°，15.4±0.2°，16.4±0.2°和26.1±0.2°。
實(shí)施例5
粗泮托拉唑鈉(0.40g)溶解于丙酮(7.5ml)中。冷卻至室溫之后，將溶液在相同的溫度下靜置24小時(shí)。抽吸分離獲得的結(jié)晶并且在室溫和大氣壓下干燥6小時(shí)，得到0.36g的A2形式晶體。
表3描述新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，11.3±0.2°，13.8±0.2°，17.1±0.2°，23.3±0.2°，和27.1±0.2°。
實(shí)施例6粗泮托拉唑鈉(5.0g)溶解于丙酮(50ml)中。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且在相同的溫度下攪拌5小時(shí)。將得到的懸浮液過濾。將得到的晶體分離，用乙酸甲酯洗滌，在室溫和大氣壓下干燥12小時(shí)，得到4.8g的A3形式晶體。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A3具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，13.8±0.2°，16.2±0.2°，和26.2±0.2°。
實(shí)施例7粗泮托拉唑鈉(5.0g)溶解于丙酮(50ml)中并且加入2.5ml水。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且在相同的溫度下攪拌5小時(shí)。將得到的懸浮液過濾。用丙酮洗滌分離的晶體，在室溫和大氣壓下干燥24小時(shí)，產(chǎn)率4.9g的A4形式晶體。
新固態(tài)丙酮溶劑合物形式A4具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.6±0.2°，15.4±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，19.6±0.2°，20.9±0.2°，24.5±0.2°，30.1±0.2°和30.6±0.2°。
實(shí)施例8泮托拉唑鈉(0.10g)溶解于乙酸甲酯(5ml)中。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且在相同的溫度下靜置24小時(shí)。抽吸分離獲得的結(jié)晶并且在室溫和大氣壓下干燥18小時(shí)，得到0.036g的B1形式晶體。
表4描述新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1絡(luò)合物的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.3±0.2°，9.9±0.2°，11.1±0.2°，13.3±0.2°，15.8±0.2°，19.8±0.2°，21.4±0.2°，26.1±0.2°，26.5±0.2°，28.9±0.2°和30.5±0.2°。
實(shí)施例9泮托拉唑鈉(5.0g)溶解于乙酸甲酯(50ml)中。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且在相同的溫度下攪拌5小時(shí)。將得到的懸浮液過濾。分離的結(jié)晶用乙酸甲酯洗滌并且在室溫和大氣壓下干燥10小時(shí)。產(chǎn)率4.7g B2形式晶體。
新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，11.2±0.2°，13.3±0.2°，16.8±0.2°，20.5±0.2°，22.4±0.2°和26.6±0.2°。
實(shí)施例10粗泮托拉唑鈉(5.0g)溶解于乙酸甲酯(50ml)中。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且在相同的溫度下攪拌5小時(shí)。將得到的懸浮液過濾。分離的結(jié)晶用乙酸甲酯洗滌并且在室溫和大氣壓下干燥5小時(shí)。產(chǎn)率4.4g B2形式晶體。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例9中獲得的新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B2產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例11泮托拉唑鈉(5.0g)溶解于乙酸甲酯(50ml)中并且加入2.5ml水。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且在相同的溫度下攪拌5小時(shí)。將得到的懸浮液過濾。分離的結(jié)晶用乙酸甲酯洗滌并且在室溫和大氣壓下干燥10小時(shí)。產(chǎn)率4.6g B3形式晶體。
新固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.5±0.2°，9.5±0.2°，11.9±0.2°，15.3±0.2°，19.2±0.2°，23.9±0.2°和33.0±0.2°。
實(shí)施例12粗泮托拉唑鈉(5.0g)溶解于乙酸甲酯(50ml)中并且加入2.5ml。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且在相同的溫度下攪拌5小時(shí)。將得到的懸浮液過濾。分離的結(jié)晶用乙酸甲酯洗滌并且在室溫和大氣壓下干燥16小時(shí)。產(chǎn)率4.4g B3形式晶體。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例11中獲得的固態(tài)乙酸甲酯溶劑合物形式B3產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例13泮托拉唑鈉(0.50g)溶解于甲基乙基酮(10ml)中。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且在相同的溫度下靜置24小時(shí)。抽吸分離獲得的結(jié)晶并且在室溫和大氣壓下干燥20小時(shí)，得到0.43g的C1形式晶體。
表5描述新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.5±0.2°，10.4±0.2°，10.9±0.2°，19.2±0.2°，20.5±0.2°，21.4±0.2°，24.6±0.2°，29.7±0.2°，33.0±0.2°和33.9±0.2°。
實(shí)施例14泮托拉唑鈉(5.0g)溶解于甲基乙基酮(50ml)中并且加入2.5ml水。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且在相同的溫度下混合5小時(shí)。將得到的懸浮液過濾，用甲基乙基酮洗滌分離的晶體，并且在室溫和大氣壓下干燥24小時(shí)。產(chǎn)率4.9g的C1形式晶體。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例13中獲得的固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C1產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例15泮托拉唑鈉(5.0g)溶解于甲基乙基酮(50ml)中。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且在相同的溫度下混合5小時(shí)。將得到的懸浮液過濾，用甲基乙基酮洗滌分離的晶體，并且在室溫和大氣壓下干燥6小時(shí)。產(chǎn)率4.7g的C2形式晶體。
新固態(tài)甲基乙基酮溶劑合物形式C2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，10.7±0.2°，12.3±0.2°，15.8±0.2°，16.7±0.2°，20.1±0.2°和22.5±0.2°。
實(shí)施例16泮托拉唑鈉(0.50g)溶解于二乙基酮(15ml)中。冷卻至室溫之后，將溶液過濾。將獲得的溶液在相同的溫度下靜置24小時(shí)。抽吸分離獲得的結(jié)晶并且在室溫和大氣壓下干燥10小時(shí)，得到0.38g的D1形式晶體。
表6描述新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1的基礎(chǔ)結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)。
新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.2±0.2°，10.4±0.2°，12.3±0.2°，13.1±0.2°，15.1±0.2°，15.8±0.2°和25.0±0.2°。
實(shí)施例17粗泮托拉唑鈉(5.0g)溶解于二乙基酮(50ml)中。冷卻至室溫之后，將溶液過濾并且攪拌6小時(shí)。將獲得的懸浮液過濾。分離的晶體用二乙基酮洗滌并且在室溫和大氣壓下干燥8小時(shí)。產(chǎn)率2.8g的D1形式晶體。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例15中獲得的新固態(tài)二乙基酮溶劑合物形式D1產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例1860℃，5毫巳真空下將根據(jù)實(shí)施例6制備的2.3g泮托拉唑鈉水絡(luò)合物形式A3干燥3小時(shí)，得到2.0g形式E1。
去溶劑化形式E1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，11.6±0.2°，12.4±0.2°，13.6±0.2°，16.0±0.2°，23.3±0.2°和28.7±0.2°。
實(shí)施例1960℃、10毫巴真空下將根據(jù)實(shí)施例7制備的2.4g泮托拉唑鈉水絡(luò)合物形式A4干燥5小時(shí)，得到2.0g形式E1。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例18中獲得的新固態(tài)去溶劑化形式E1產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例2080℃、5毫巴真空下將根據(jù)實(shí)施例9制備的2.3g泮托拉唑鈉水絡(luò)合物形式B2干燥1小時(shí)，得到1.9g形式E1。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例18中獲得的新固態(tài)去溶劑化形式E1產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例21120℃、2毫巴真空下將根據(jù)實(shí)施例11制備的2.8g泮托拉唑鈉水絡(luò)合物形式B3干燥2小時(shí)，得到2.4g形式E1。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例18中獲得的新固態(tài)去溶劑化形式E1產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例2260℃、5毫巴真空下將根據(jù)實(shí)施例12制備的2.8g泮托拉唑鈉水絡(luò)合物形式B3干燥3小時(shí)，得到2.4g形式E1。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例18中獲得的新固態(tài)去溶劑化形式E1產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例2350℃、5毫巴真空下將根據(jù)實(shí)施例14制備的3.3g泮托拉唑鈉水絡(luò)合物形式C2干燥4小時(shí)，得到2.3g形式E1。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例18中獲得的新固態(tài)去溶劑化形式E1產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例2425℃、1毫巴真空下將根據(jù)實(shí)施例15制備的2.9g泮托拉唑鈉水絡(luò)合物形式C2干燥6小時(shí)，得到2.5g形式E1。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例18中獲得的新固態(tài)去溶劑化形式E1產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
實(shí)施例2560℃、5毫巴真空下將根據(jù)實(shí)施例16制備的1.4g泮托拉唑鈉水絡(luò)合物形式D1干燥5小時(shí)，得到1.2g形式E1。
如此獲得的樣品的x-射線粉末花樣相應(yīng)于實(shí)施例18中獲得的新固態(tài)去溶劑化形式E1產(chǎn)物的x-射線粉末花樣。
權(quán)利要求
1.泮托拉唑的固態(tài)形式，包括選自下面的鈉水絡(luò)合物(i)無有機(jī)溶劑六配位八面體N形式，特征在于正交空間群Pbca，并且晶胞參數(shù)包括晶軸長度a＝17.10(2)，b＝13.49(1)，c＝33.15(2)，并且晶軸之間的角是α＝β＝γ＝90°；(ii)丙酮溶劑合物六配位八面體A1形式，特征在于單斜空間群P21，并且顯示晶胞參數(shù)包括晶軸長度a＝13.58(2)，b＝10.63(1)，c＝15.72(2)，并且晶軸之間的角是β＝90.5(1)°；(iii)丙酮溶劑合物五配位正方錐形A2形式，特征在于單斜空間群P21/a，并且顯示晶胞參數(shù)包括晶軸長度a＝13.18(1)，b＝10.27(1)，c＝17.28(2)，并且晶軸之間的角是β＝109.1(1)°；(iv)丙酮溶劑合物A3形式，具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，11.2±0.2°，16.9±0.2°，17.6±0.2°，19.5±0.2°，和26.2±0.2°；(v)丙酮溶劑合物A4形式，具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.6±0.2°，15.4±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，19.6±0.2°，20.9±0.2°，24.5±0.2°，30.1±0.2°和30.6±0.2°；(vi)乙酸甲酯溶劑合物六配位八面體B1形式，特征在于單斜空間群P21/a，并且顯示晶胞參數(shù)包括晶軸長度a＝13.31(1)，b＝10.47(1)，c＝17.68(2)，并且晶軸之間的角是β＝109.9(1)°；(vii)乙酸甲酯溶劑合物B2形式，具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，11.2±0.2°，13.3±0.2°，16.8±0.2°，20.5±0.2°，22.4±0.2°和26.6±0.2°；(viii)乙酸甲酯溶劑合物B3形式，具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.5±0.2°，9.5±0.2°，11.9±0.2°，15.3±0.2°，19.2±0.2°，23.9±0.2°和33.0±0.2°；(ix)甲基乙基酮溶劑合物六配位八面體C1形式，特征在于單斜空間群P21/a，并且顯示晶胞參數(shù)包括晶軸長度a＝13.51(1)，b＝10.66(1)，c＝16.16(2)，并且晶軸之間的角是β＝92.3(1)°；(x)甲基乙基酮溶劑合物C2形式，具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，10.7±0.2°，12.3±0.2°，15.8±0.2°，16.7±0.2°，20.1±0.2°和22.5±0.2°；(xi)二乙基酮溶劑合物六配位八面體D1形式，特征在于單斜空間群P21/a，并且顯示晶胞參數(shù)包括晶軸長度a＝13.42(1)，b＝10.85(1)，c＝17.36(2)，并且晶軸之間的角是β＝102.5(1)°；和(xii)去溶劑化形式E1，具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，11.6±0.2°，12.4±0.2°，13.6±0.2°，16.0±0.2°，23.3±0.2°和28.7±0.2°。
2.權(quán)利要求1的泮托拉唑的固態(tài)形式，其中N形式具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.3±0.2°，13.1±0.2°，16.9±0.2°，20.5±0.2°，21.6±0.2°和25.1±0.2°；A1形式具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.6±0.2°，11.9±0.2°，12.9±0.2°，13.8±0.2°，15.4±0.2°，16.4±0.2°和26.1±0.2°；A2形式具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.4±0.2°，11.3±0.2°，13.8±0.2°，17.1±0.2°，23.3±0.2°和27.1±0.2°；B1形式具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.3±0.2°，9.9±0.2°，11.1±0.2°，13.3±0.2°，15.8±0.2°，19.8±0.2°，21.4±0.2°，26.1±0.2°，26.5±0.2°，28.9±0.2°和30.5±0.2°；C1形式具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.5±0.2°，10.4±0.2°，10.9±0.2°，19.2±0.2°，20.5±0.2°，21.4±0.2°，24.6±0.2°，29.7±0.2°，33.0±0.2°和33.9±0.2°；和D1形式具有如下的2θ指明的并且以度表示的特征x-射線粉末衍射峰5.2±0.2°，10.4±0.2°，12.3±0.2°，13.1±0.2°，15.1±0.2°，15.8±0.2°和25.0±0.2°。
3.權(quán)利要求1的泮托拉唑的固態(tài)形式，選自N形式和E1形式。
4.權(quán)利要求3的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于95.0％的固態(tài)純度。
5.權(quán)利要求3的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于99.0％的固態(tài)純度。
6.權(quán)利要求3的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于99.5％的固態(tài)純度。
7.權(quán)利要求3的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于99.9％的固態(tài)純度。
8.權(quán)利要求3的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于大約98.0％的化學(xué)純度。
9.權(quán)利要求3的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于大約99.0％的化學(xué)純度。
10.權(quán)利要求2的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于大約99.5％的化學(xué)純度。
11.權(quán)利要求2的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于大約99.9％的化學(xué)純度。
12.權(quán)利要求2的泮托拉唑的固態(tài)形式，其中絡(luò)合物在普通貯存條件下是穩(wěn)定的。
13.權(quán)利要求1的泮托拉唑的固態(tài)形式，選自A1，A2，A3，A4，B1，B2，B3，C1，C2和D1。
14.權(quán)利要求13的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于大約98.0％的化學(xué)純度。
15.權(quán)利要求13的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于大約99.0％的化學(xué)純度。
16.權(quán)利要求13的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于大約99.5％的化學(xué)純度。
17.權(quán)利要求13的泮托拉唑的固態(tài)形式，具有大于大約99.9％的化學(xué)純度。
18.權(quán)利要求13的泮托拉唑的固態(tài)形式，其中絡(luò)合物在普通貯存條件下是穩(wěn)定的。
19.選自權(quán)利要求1的N，A4，B3和C1泮托拉唑的固態(tài)形式的制備方法，包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于有機(jī)溶劑中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于有機(jī)溶劑中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和有機(jī)溶劑的溶液過濾；(iv)加入水；(v)結(jié)晶泮托拉唑的固態(tài)形式；(vi)分離如此獲得的晶體；和(viii)將晶體干燥；其中對(duì)于固態(tài)形式N，所述有機(jī)溶劑是脂肪脂或者其混合物；對(duì)于固態(tài)形式A4，所述有機(jī)溶劑是丙酮；對(duì)于固態(tài)形式B3，所述有機(jī)溶劑是乙酸甲酯；和對(duì)于固態(tài)形式C1，所述有機(jī)溶劑是甲基乙基酮。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述脂肪脂選自乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯，乙酸仲丁酯和乙酸叔丁酯。
21.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(ii)包括將泮托拉唑鈉鹽和有機(jī)溶劑的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度。
22.權(quán)利要求19的方法，其中過濾步驟(iii)的溶液。
23.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(iv)包括以有機(jī)溶劑體積的大約0.1％至大約5％的量加入水。
24.權(quán)利要求23的方法，其中以有機(jī)溶劑體積的大約2.5％的量加入水。
25.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(v)包括將溶液從大約70℃冷卻至大約-10℃。
26.權(quán)利要求25的方法，其中將溶液冷卻至大約室溫。
27.權(quán)利要求19的方法，其中步驟(v)包括經(jīng)大約15分鐘至大約24小時(shí)的時(shí)間結(jié)晶絡(luò)合物。
28.權(quán)利要求4的方法，其中步驟(vii)包括在大約大氣壓至大約5毫巴的壓力下干燥結(jié)晶。
29.權(quán)利要求4的方法，其中步驟(vii)包括在大約室溫至大約100℃的溫度下干燥結(jié)晶。
30.權(quán)利要求4的方法，其中步驟(vii)包括干燥結(jié)晶大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間。
31.權(quán)利要求19的方法制備的選自N，A4，B1，B3和C1形式的泮托拉唑的固態(tài)形式。
32.選自權(quán)利要求1的A1，A2，A3，B1，B2，C1，C2和D1形式的固態(tài)絡(luò)合物的制備方法，包括(i)將泮托拉唑鈉鹽懸浮于有機(jī)溶劑中；(ii)將泮托拉唑鈉鹽溶解于有機(jī)溶劑中；(iii)任選地將泮托拉唑鈉鹽和有機(jī)溶劑的溶液過濾；(iv)結(jié)晶泮托拉唑的固態(tài)形式；(v)分離如此獲得的晶體；和(vi)干燥晶體；其中對(duì)于固態(tài)形式A1，所述有機(jī)溶劑是丙酮；對(duì)于固態(tài)形式A2，所述有機(jī)溶劑是丙酮；對(duì)于固態(tài)形式A3，所述有機(jī)溶劑是丙酮；對(duì)于固態(tài)形式B1，所述有機(jī)溶劑是乙酸甲酯；對(duì)于固態(tài)形式B2，所述有機(jī)溶劑是乙酸甲酯；對(duì)于固態(tài)形式C1，所述有機(jī)溶劑是甲基乙基酮；對(duì)于固態(tài)形式C2，所述有機(jī)溶劑是甲基乙基酮；和對(duì)于固態(tài)形式D1，所述有機(jī)溶劑是二乙基酮。
33.權(quán)利要求32的方法，其中步驟(ii)包括將泮托拉唑鈉鹽和有機(jī)溶劑的懸浮液加熱至大約30℃至大約回流的溫度。
34.權(quán)利要求32的方法，其中過濾步驟(iii)的溶液。
35.權(quán)利要求32的方法，其中步驟(iv)包括將溶液從大約70℃冷卻至大約-10℃。
36.權(quán)利要求35的方法，其中將溶液冷卻至大約室溫。
37.權(quán)利要求32的方法，其中步驟(iv)包括經(jīng)大約15分鐘至大約24小時(shí)的時(shí)間結(jié)晶絡(luò)合物。
38.權(quán)利要求32的方法，其中步驟(vi)包括在大約大氣壓的壓力下干燥結(jié)晶。
39.權(quán)利要求32的方法，其中步驟(vi)包括在大約室溫下干燥結(jié)晶。
40.權(quán)利要求32的方法，其中步驟(vi)包括干燥結(jié)晶大約1小時(shí)至大約24小時(shí)的時(shí)間。
41.權(quán)利要求32的方法制備的選自A1，A2，A3，B1，B2，C1，C2和D1形式的泮托拉唑的固態(tài)形式。
42.制備根據(jù)權(quán)利要求1的泮托拉唑的固態(tài)形式E1的方法，包括將泮托拉唑鈉水絡(luò)合物的溶劑合物干燥足以獲得去溶劑化形式E1絡(luò)合物的時(shí)間。
43.權(quán)利要求42的方法，其中干燥是在大約20℃至大約120℃的溫度下進(jìn)行的。
44.權(quán)利要求43的方法，其中干燥是在大約60℃的溫度下進(jìn)行的。
45.權(quán)利要求42的方法，其中干燥是在大約1毫巴至大約10毫巴的壓力下進(jìn)行的。
46.權(quán)利要求45的方法，其中干燥是在大約5毫巴的壓力下進(jìn)行的。
48.權(quán)利要求42的方法，其中干燥進(jìn)行大約1小時(shí)至大約6小時(shí)的時(shí)間。
49.權(quán)利要求48的方法，其中干燥進(jìn)行大約3小時(shí)的時(shí)間。
50.通過權(quán)利要求42的方法制備的泮托拉唑的去溶劑化形式E1鈉水絡(luò)合物。
51.權(quán)利要求1的泮托拉唑的固態(tài)鈉水絡(luò)合物作為制備泮托拉唑鈉的固態(tài)一水合物和倍半水合物形式的原料的用途。
52.權(quán)利要求1的泮托拉唑的固態(tài)形式作為制備泮托拉唑六配位八面體鈉水絡(luò)合物和泮托拉唑五配位正方錐形鈉水絡(luò)合物的原料的用途。
53.權(quán)利要求1的泮托拉唑的固態(tài)鈉水絡(luò)合物作為制備藥學(xué)可接受泮托拉唑鈉鹽的原料的用途。
54.權(quán)利要求53的用途，其中所述藥學(xué)可接受泮托拉唑鹽是泮托拉唑鎂鹽。
55.含有權(quán)利要求1的泮托拉唑的固態(tài)形式和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
56.權(quán)利要求55的組合物，其中泮托拉唑的固態(tài)形式選自N形式和E1形式。
57.對(duì)需要這樣治療的患者抑制胃酸分泌并且保護(hù)腸胃的方法，包括對(duì)患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的泮托拉唑的固態(tài)形式。
58.對(duì)需要這樣治療的患者抑制胃潰瘍的方法，包括對(duì)患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的泮托拉唑的固態(tài)形式。
59.權(quán)利要求57的方法，其中泮托拉唑的固態(tài)鈉水絡(luò)合物選自N形式和E1形式。
60.權(quán)利要求58的方法，其中泮托拉唑的固態(tài)鈉水絡(luò)合物選自N形式和E1形式。
全文摘要
本發(fā)明公開內(nèi)容涉及5－(二氟甲氧基)－2－[[(3，4－二甲氧基－2－吡啶基)甲基]亞硫酰基]－1H－苯并咪唑鈉水絡(luò)合物的新的固態(tài)形式，并且涉及其制備方法。本申請(qǐng)還涉及含有這些固體形式的藥物組合物，并且涉及使用這種固體形式的治療方法。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1791406SQ200480013727
公開日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月19日
發(fā)明者D·菲里克, N·K·胡里塔, A·達(dá)尼羅夫斯克, M·杜米克, Z·斯?fàn)栆司S柯, H·瑟里克, M·澤伽拉克 申請(qǐng)人:普利瓦研究與發(fā)展有限公司