專利名稱：用作cox抑制劑的1,2－二芳基咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理學(xué)活性的咪唑化合物及其藥物可接受鹽。
此外，本發(fā)明也涉及包含上述咪唑化合物及其藥物可接受鹽作為活性成分的藥物或藥物組合物。
背景技術(shù)：
已知某些咪唑衍生物具有抗炎和/或止痛活性，例如，WO96/03388。不過(guò)，本文公開(kāi)的所有化合物在咪唑環(huán)上都被磺?；〈?。而且，WO96/03388中公開(kāi)的化合物選擇性抑制環(huán)加氧酶-II(COX-II)而不針對(duì)環(huán)加氧酶-I(COX-I)。
發(fā)明公開(kāi)作為對(duì)咪唑化合物的合成及其藥理活性的研究結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的咪唑化合物有出眾的COX抑制活性(特別是COX-I抑制活性)。因此，本發(fā)明涉及具有藥物活性如COX抑制活性的咪唑化合物，以及含有咪唑化合物的藥物和藥物組合物。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有COX抑制活性的咪唑化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療和/或預(yù)防COX相關(guān)疾病的方法以及用于該治療和/或預(yù)防的咪唑化合物。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供該咪唑化合物在生產(chǎn)治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途，并且提供含有可用于治療和/或預(yù)防疼痛的咪唑化合物的止痛劑。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供包含藥物組合物的商品包裝物，該藥物組合物含有新化合物。
本發(fā)明的咪唑化合物及其藥物可接受鹽可用以下通式(I)或其藥物可接受鹽表示 其中R1為(低級(jí))烷基、鹵代(低級(jí))烷基、羥基取代的(低級(jí))烷基、環(huán)烷基、氨甲酰基、N-[(低級(jí))烷基]氨甲?；?、N，N-二[(低級(jí))烷基]氨甲?；?、甲酰基、(低級(jí))烷酰基、羧基、[(低級(jí))烷氧基]羰基、氰基、環(huán)烷基羰基或雜環(huán)羰基；R2為鹵素、氰基、羥基、(低級(jí))烷氧基、芳基[(低級(jí))烷基]氧基、[(低級(jí))烷氧基]羰基、氨甲?；?、甲?；趸?低級(jí))烷?；趸?、[(低級(jí))烷基]磺酰氧基、[鹵代(低級(jí))烷基]磺酰氧基或羧基；R3為(低級(jí))烷氧基、羥基、氨基、[(低級(jí))烷基]氨基或二[(低級(jí))烷基]氨基；X和Y各自為CH或N。
在本說(shuō)明書(shū)以上和隨后的描述中，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的適合實(shí)例詳細(xì)解釋如下。
除另有說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
相應(yīng)的，“(低級(jí))烷基”是指直鏈或支鏈脂族烴，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，優(yōu)選(C1-C4)烷基，更優(yōu)選(C1-C2)烷基，最優(yōu)選甲基。
“鹵素”可以包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，優(yōu)選氟原子或氯原子，更優(yōu)選氟原子。
“鹵代(低級(jí))烷基”是指被上述鹵素原子取代的低級(jí)烷基，例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3，3-五氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟己基等，優(yōu)選鹵代(C1-C4)烷基，更優(yōu)選鹵代(C1-C2)烷基，更優(yōu)選氟代(C1-C2)烷基，更優(yōu)選氟代甲基，最優(yōu)選二氟甲基或三氟甲基。
“羥基取代的(低級(jí))烷基”指被OH基團(tuán)取代的上述(低級(jí))烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、1-羥基異丙基、2-羥基異丙基、羥丁基、羥基異丁基、羥基-叔丁基、羥基己基等，優(yōu)選羥基取代的(C1-C4)烷基，更優(yōu)選羥基取代的(C1-C2)烷基，最優(yōu)選羥甲基。
“環(huán)烷基”指(C3-C10)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基、金剛烷基等，優(yōu)選(C3-C6)環(huán)烷基，更優(yōu)選(C3-C5)環(huán)烷基，最優(yōu)選環(huán)丙基。
因此，“環(huán)烷基羰基”指被上述環(huán)烷基取代的羰基，例如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)庚基羰基、降冰片基羰基、金剛烷基羰基等，優(yōu)選[(C3-C6)環(huán)烷基]羰基，更優(yōu)選[(C3-C5)環(huán)烷基]羰基。
“N-[(低級(jí))烷基]氨甲酰基”指在氮原子上被一個(gè)上述(低級(jí))烷基取代的氨甲?；?，例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲?；?、丙基氨甲?；?、異丙基氨甲?；?、丁基氨甲酰基、異丁基氨甲?；?、叔丁基氨甲?；?、戊基氨甲酰基、己基氨甲?；?，優(yōu)選N-[(C1-C4)烷基]氨甲?；?，更優(yōu)選N-[(C1-C2)烷基]氨甲?；?。
“N，N-二[(低級(jí))烷基]氨甲?；敝冈诘由媳粌蓚€(gè)相同或不同的上述(低級(jí))烷基取代的氨甲?；缍谆奔柞；?、二乙基氨甲?；?、二丙基氨甲酰基、二異丙基氨甲酰基、二丁基氨甲?；⒍惗』奔柞；?、二戊基氨甲酰基、二己基氨甲?；?、乙基甲基氨甲?；⒓谆奔柞；?、丁基甲基氨甲?；?、乙基丙基氨甲酰基以及丁基乙基氨甲?；龋瑑?yōu)選二[(C1-C4)烷基]氨甲?；?，更優(yōu)選二[(C1-C2)烷基]氨甲?；?br> “(低級(jí))烷?；敝副簧鲜?低級(jí))烷基取代的羰基，例如乙酰基、丙酰基(乙基羰基)、丁酰基、異丁?；?異丙基羰基)、新戊?；?、戊酰基、異戊?；?、己?；?，優(yōu)選(C2-C5)烷?；?，更優(yōu)選(C2-C4)烷酰基。
因此，“(低級(jí))烷酰氧基”可以示例為乙酰氧基、丙酰氧基(乙基羰基氧基)、丁酰氧基、異丁酰氧基(異丙羰基氧基)、新戊酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、己酰氧基等，優(yōu)選(C2-C5)烷酰氧基，更優(yōu)選(C2-C4)烷酰氧基。
“(低級(jí))烷氧基”指直鏈或支鏈的脂族烴氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，優(yōu)選(C1-C4)烷氧基，更優(yōu)選(C1-C2)烷氧基，最優(yōu)選甲氧基。
因此，“[(低級(jí))烷氧基]羰基”指-CO2-[(低級(jí))烷基]基團(tuán)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等，優(yōu)選[(C1-C4)烷氧基]羰基，更優(yōu)選乙氧基羰基。
“雜環(huán)”指含有至少一個(gè)雜原子如氮、氧、硫原子的五元或六元飽和雜環(huán)基團(tuán)?！半s環(huán)”可以包括五元雜環(huán)基團(tuán)如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑基、異噻唑基等；也包括六元雜環(huán)基團(tuán)如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基以及硫代嗎啉基等等。
因此，“雜環(huán)羰基”可以示例為五元雜環(huán)羰基如吡咯烷基羰基、咪唑烷基羰基、吡唑烷基羰基、四氫噻吩基羰基、四氫呋喃基羰基、噁唑烷基羰基、異噁唑烷基羰基、噻唑烷基羰基；六元雜環(huán)羰基如哌啶基羰基、哌嗪基羰基、嗎啉基羰基和硫代嗎啉基羰基。此基團(tuán)優(yōu)選為(含氮原子雜環(huán))羰基或六元雜環(huán)羰基，更優(yōu)選哌啶基羰基。
“芳基[(低級(jí))烷基]氧基”指被芳基取代的上述(低級(jí))烷氧基，如芐氧基、萘基甲氧基、茚基甲氧基、乙氧苯基、萘乙基、苯丙基、苯丁基、苯己基等，優(yōu)選芳基[(C1-C2)烷基]氧基，更優(yōu)選芳基甲氧基，最優(yōu)選芐氧基。
“[(低級(jí))烷基]磺?；敝副簧鲜?低級(jí))烷基取代的磺?；?，如甲磺?；⒁一酋；惐酋；?、叔丁磺酰基等，優(yōu)選(C1-C4)烷基磺?；鼉?yōu)選(C1-C2)烷基磺?；?，最優(yōu)選甲磺?；?。
因此，“[(低級(jí))烷基]磺酰氧基”可以示例為甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、異丙磺酰氧基、叔丁磺酰氧基等，優(yōu)選(C1-C4)烷基磺酰氧基，更優(yōu)選(C1-C2)烷基磺酰氧基，最優(yōu)選甲磺酰氧基。
“[鹵代(低級(jí))烷基]磺酰基”指被上述鹵代(低級(jí))烷基取代的磺?；?，如三氟甲磺?；?，優(yōu)選[鹵代(C1-C4)烷基]磺?；?，更優(yōu)選[鹵代(C1-C2)烷基]磺酰基，最優(yōu)選三氟甲磺?；?br> 因此，“[鹵代(低級(jí))烷基]磺酰氧基”可以示例為三氟甲磺酰氧基等，優(yōu)選[鹵代(C1-C4)烷基]磺酰氧基，更優(yōu)選為[鹵代(C1-C2)烷基]磺酰氧基，最優(yōu)選三氟甲磺酰氧基。
“[(低級(jí))烷基]氨基”指被一個(gè)上述低級(jí)烷基取代的氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙基氨基、丁氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和己基氨基等，優(yōu)選[(C1-C4)烷基]氨基，更優(yōu)選[(C1-C2)烷基]氨基。
“二[(低級(jí))烷基]氨基”指被兩個(gè)相同的或不同的上述(低級(jí))烷基取代的氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基甲基氨基、乙基丙基氨基和丁基乙基氨基等，優(yōu)選二[(C1-C4)烷基]氨基，更優(yōu)選二[(C1-C2)烷基]氨基。
X和Y的組合是，X和Y各自為CH、X為N且Y為CH、X為CH且Y是N、X和Y各自為N，優(yōu)選為X和Y均為CH、X是N且Y是CH或X是CH且Y是N，優(yōu)選任何這三種組合。
式(I)化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此它們可存在對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明既包括混合物也包括分離的單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體。
式(I)化合物也可以以互變異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明既包括混合物也包括分離的單獨(dú)互變異構(gòu)體。
式(I)化合物和其鹽可為溶劑化物的形式，該形式包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。該溶劑化物優(yōu)選包括水合物。
式(I)化合物的放射性標(biāo)記衍生物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，其適用于生物學(xué)研究。
用常規(guī)方法能將本發(fā)明的咪唑化合物轉(zhuǎn)化為鹽?；衔?I)的合適鹽是藥物可接受的常用無(wú)毒鹽，包括金屬鹽如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、有機(jī)堿鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽和二環(huán)己基胺鹽等)、有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽等)、無(wú)機(jī)酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽等)、氨基酸鹽(例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽等)等。
咪唑化合物(I)可優(yōu)選包括其中R1為(低級(jí))烷基、鹵代(低級(jí))烷基、環(huán)烷基、N，N-二[(低級(jí))烷基]氨甲酰基、(低級(jí))烷?；蚯杌?；R2為鹵素、氰基、羥基或(低級(jí))烷氧基；R3為低級(jí)烷氧基；X和Y各自為CH、X是N且Y是CH或X是CH且Y是N。
在式(I)化合物的各定義中，優(yōu)選(1)R1為(低級(jí))烷基、鹵代(低級(jí))烷基、環(huán)烷基、氨甲?；?、N，N-二[(低級(jí))烷基]氨甲?；?、(低級(jí))烷?；蚯杌?2)R1為(低級(jí))烷基、鹵代(低級(jí))烷基、環(huán)烷基，
(3)R1為(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基，(4)R1為(C1-C2)烷基、鹵代(C1-C2)烷基或(C3-C5)環(huán)烷基，(5)R1為氨甲酰基或N，N-二[(C1-C4)烷基]氨甲?；?，(6)R1為氨甲酰基或N，N-二[(C1-C2)烷基]氨甲酰基，(7)R1為(C2-C4)烷?；蚯杌?8)R2為鹵素、氰基、羥基、(低級(jí))烷氧基、芳基[(低級(jí))烷基]氧基、[(低級(jí))烷氧基]羰基、氨甲?；騕鹵代(低級(jí))烷基)]磺酰氧基，(9)R2為鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、芳基甲氧基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、氨甲?；騕鹵代(C1-C4)烷基]磺酰氧基，(10)R2為鹵素、氰基、羥基或(C1-C2)烷氧基，(11)R2為羥基或(C1-C2)烷氧基，(12)R3為(低級(jí))烷氧基或羥基，(13)R3為(C1-C4)烷氧基，(14)R3為(C1-C2)烷氧基，(15)X和Y各自為CH，(16)X為N且Y為CH，(17)X為CH且Y為N，(18)X和Y各自為N。
本發(fā)明式(I)化合物可按以下方法制備。
方法A(1) 在上式中，X和Y表示與上述相同的意義。R1(a)、R2(a)和R3(a)分別代表R1、R2和R3的定義中的基團(tuán)，他們不影響本方法。具體而言，R1(a)代表(低級(jí))烷基、鹵代(低級(jí))烷基、環(huán)烷基、N，N-二[(低級(jí))烷基]氨甲?；?、甲?；?低級(jí))烷?；(低級(jí))烷氧基]羰基、氰基或環(huán)烷基羰基；R2(a)代表鹵素、氰基、(低級(jí))烷氧基、芳基[(低級(jí))烷基]氧基、[(低級(jí))烷氧基]羰基、甲酰基氧基、(低級(jí))烷?；趸?、[(低級(jí))烷基]磺酰氧基或[鹵代(低級(jí))烷基]磺酰氧基；R3(a)代表低級(jí)烷氧基?！癏al”代表鹵素原子，特別是氯原子或溴原子。
方法A(1)是制備化合物(Ia)的方法，它對(duì)應(yīng)其中R1至R3基團(tuán)都不是反應(yīng)基團(tuán)的式(I)化合物。
本方法是通過(guò)在堿存在下將式(II)化合物和式(III)化合物反應(yīng)形成咪唑環(huán)而進(jìn)行。
如果已經(jīng)商品化，可以買到式(II)化合物，或者根據(jù)后述方法B或其它常規(guī)方法從商品化合物合成。如果已經(jīng)商品化，可以買到式(III)化合物，或者用商品化合物按常規(guī)方法合成，因?yàn)槭?III)化合物作為合成化合物(Ia)的起始化合物具有相對(duì)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)。
本方法可使用的溶劑沒(méi)有特殊限制，只要在本反應(yīng)中是惰性的，可以包括醇如甲醇、乙醇、2-丙醇；醚如二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷及其混合溶劑。
本方法中可用于產(chǎn)生堿性環(huán)境的堿沒(méi)有特殊限制，只要它能加速本反應(yīng)，可以包括堿金屬的碳酸氫鹽如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；堿金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽如碳酸鎂和碳酸鈣；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；優(yōu)選堿金屬碳酸氫鹽，尤其是碳酸氫鈉。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料和溶劑等變化，不過(guò)通常從50℃至150℃，優(yōu)選60℃至100℃或者是回流條件。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)原料、溶劑、反應(yīng)溫度等變化，不過(guò)通常從1小時(shí)至1天，優(yōu)選2至12小時(shí)。
反應(yīng)后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)，然后加水并用與水不互溶的有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水等洗滌，無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，通過(guò)硅膠柱層析、重結(jié)晶等常規(guī)方法純化目標(biāo)化合物。
根據(jù)原料，有時(shí)可以形成雜環(huán)但不形成咪唑環(huán)。這種情況下，需要脫水處理來(lái)形成咪唑環(huán)。
脫水處理在加熱和酸性環(huán)境下進(jìn)行。
該方法所使用的溶劑沒(méi)有特別限制，但是酸例如乙酸、硫酸等可以作為溶劑使用。
反應(yīng)溫度隨原料、溶劑等變化，但它通常從50℃至200℃，優(yōu)選為80℃至150℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料、溶劑、反應(yīng)溫度等變化，但它通常從30分鐘至5小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至3小時(shí)。
反應(yīng)完成后，混合物傾倒在堿水中，并用和水不互溶的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取。該有機(jī)相用水等洗滌，無(wú)水硫酸鎂或者無(wú)水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，通過(guò)硅膠柱層析、重結(jié)晶等常規(guī)方法純化目標(biāo)化合物。
化合物(Ia)也可以按以下方法合成。
方法A(2)
在以上反應(yīng)式中，R1(a)、R2(a)、R3(a)、X、Y以及Hal代表與以上定義相同的意義。
方法A(2)用于制備化合物(Ia)，其對(duì)應(yīng)于其中R1至R3不是活性基團(tuán)的化合物(I)。
該方法中，首先將化合物(II)和化合物(IV)縮合，合成化合物(V)(方法A(2)-1)。
方法A(2)-1可以在Hunig堿(N，N-二異丙基乙胺)存在下進(jìn)行。
如果已經(jīng)商品化，可以買到化合物(IV)，或者用商品化合物按常規(guī)方法合成，因?yàn)榛衔?IV)具有相對(duì)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)。
本方法可使用的溶劑沒(méi)有特殊限制，只要它在本反應(yīng)中是惰性的，可以包括醚如二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷，優(yōu)選四氫呋喃。
反應(yīng)溫度隨原料和溶劑等變化，但通常從50℃至200℃，優(yōu)選為50℃至120℃或者是回流條件。
反應(yīng)時(shí)間隨原料、溶劑、反應(yīng)溫度等變化，但通常從1小時(shí)至2天，優(yōu)選1小時(shí)至5小時(shí)或過(guò)夜。
如果反應(yīng)不充分進(jìn)行，可以額外添加化合物(IV)。
反應(yīng)后，按常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集目標(biāo)化合物(V)。例如，冷卻至室溫并真空蒸發(fā)后，反應(yīng)混合物傾入水中，用與水不互溶的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)水等洗滌后，無(wú)水硫酸鎂或者硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，通過(guò)硅膠柱層析、重結(jié)晶等常規(guī)方法純化目標(biāo)化合物。
方法A(2)-2是在催化劑存在下的氧化過(guò)程，用于形成咪唑環(huán)。
本方法中可采用的氧化催化劑沒(méi)有特殊限制，只要它能催化從4，5-二氫-咪唑衍生物(V)至咪唑衍生物的反應(yīng)，可以包含氧化錳(IV)(MnO2)。
該方法中可使用的溶劑沒(méi)有特殊限制，只要它在本反應(yīng)中是惰性的，可包括酰胺如N，N-二甲基酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺；芳烴如苯、甲苯等。
反應(yīng)溫度隨原料、溶劑等變化，但通常從50℃至200℃，優(yōu)選80℃至120℃或回流條件。
反應(yīng)時(shí)間隨原料、溶劑、反應(yīng)溫度等變化，但通常從1小時(shí)至24小時(shí)，優(yōu)選為2小時(shí)至12小時(shí)。
如果反應(yīng)不充分進(jìn)行，可以額外添加催化劑。
反應(yīng)后，將混合物冷卻至室溫并過(guò)濾除去催化劑。有機(jī)部分真空濃縮，或倒入堿水中并用與水不互溶的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水等洗滌，用無(wú)水硫酸鎂或者無(wú)水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱層析、重結(jié)晶等常規(guī)方法純化目標(biāo)化合物。
化合物(Ia)可通過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)化成化合物(I)，這對(duì)于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。例如，這種反應(yīng)可以說(shuō)明如下。
方法A(3) 在以上反應(yīng)式中，R代表氫、(低級(jí))烷基或芳基[(低級(jí))烷基]，它沒(méi)有具體說(shuō)明?！癟F”代表作為保護(hù)基團(tuán)的三氟甲磺?；?。
4，5-二氫咪唑化合物(V)通過(guò)上述官能團(tuán)轉(zhuǎn)化可以轉(zhuǎn)化為化合物(IX)。
方法A(4)
化合物(IX)或其藥物可接受鹽也對(duì)COX有抑制活性。因此化合物(IX)或其鹽也可以用作藥物。
除了購(gòu)買之外，化合物(II)還可以由化合物(VI)和(VII)按如下方法合成。
方法B(1) 在以上反應(yīng)式中，R2(a)、R3(a)、X和Y代表與上述定義相同的意義。
方法B(1)為制備化合物(II)的方法，化合物(II)是方法A(1)和A(2)的原料。
如果已經(jīng)商品化，可以買到化合物(VI)和(VII)，或者可用商品化合物按常規(guī)方法合成，因?yàn)檫@些化合物作為合成化合物(II)的原料具有相對(duì)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)。
在該方法中，首先向化合物(VII)的溶液中加入強(qiáng)堿。
可使用的強(qiáng)堿沒(méi)有特殊限制，可以包括堿金屬氫化物如氫化鋰、氫化鈉；堿金屬醇鹽如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀等。
該方法中可使用的溶劑沒(méi)有特殊限制，只要它在本反應(yīng)中是惰性的，可以包括醚如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷；酰胺如N，N-二甲基酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺；亞砜如二甲亞砜等。
反應(yīng)溫度隨原料、溶劑等變化，但通常從-10℃至室溫，優(yōu)選為室溫。
反應(yīng)時(shí)間隨原料、溶劑、反應(yīng)溫度等變化，但通常從5分鐘至1小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至40分鐘。
優(yōu)選本方法在惰性氣體如氮?dú)庵羞M(jìn)行。
在本方法中，然后向反應(yīng)混合物中加入化合物(VI)。
反應(yīng)的溫度隨原料和溶劑等變化，不過(guò)，通常在從-10℃至室溫，優(yōu)選為室溫。
反應(yīng)的時(shí)間隨原料、溶劑、反應(yīng)溫度等變化，不過(guò)通常從1小時(shí)至24小時(shí)間，優(yōu)選為2小時(shí)至過(guò)夜。
反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中以分解過(guò)量的強(qiáng)堿。然后通過(guò)過(guò)濾收集作為沉淀物的目標(biāo)化合物。如果必要，可以用溶劑如二異丙基醚洗滌。目標(biāo)化合物還可以用硅膠柱層析、重結(jié)晶等常規(guī)方法進(jìn)一步純化，不過(guò)，它無(wú)需進(jìn)一步純化就可以用于下一步驟。
除購(gòu)買外，化合物(II)也可由化合物(VII)和(VIII)按如下方法合成。
方法B(2) 在以上反應(yīng)式中，R2(a)、R3(a)、X和Y代表與以上定義相同的意義。
方法B(2)為制備化合物(II)的另一種方法。在R2(a)是[(低級(jí))烷氧基]羰基等基團(tuán)的情況下，它比氰基更容易受到親核攻擊。
在本方法中，化合物(VII)和(VIII)在酸性條件下縮合。
如果商品化，可以購(gòu)買化合物(VII)，或者從商品化合物按常規(guī)方法合成。
化合物(VIII)可以按常規(guī)方法合成，即，首先通過(guò)硫代乙酰胺將腈化合物轉(zhuǎn)化為硫代酰胺化合物，然后再甲基化。
本方法可使用的溶劑沒(méi)有特殊限制，只要它在本反應(yīng)中是惰性的，可以包括醇例如甲醇、乙醇、2-丙醇；醚例如二異丙基醚、四氫呋喃，二噁烷及其混合溶劑等。
本方法中用于制造酸性環(huán)境的酸沒(méi)有特殊限制，只要它在常見(jiàn)反應(yīng)中用作酸催化劑，可以包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等。
反應(yīng)溫度隨原料和溶劑等變化，不過(guò)通常從50℃至150℃，優(yōu)選回流溫度。
反應(yīng)時(shí)間隨原料、溶劑、反應(yīng)溫度等變化，不過(guò)通常從30分鐘至5小時(shí)，優(yōu)選從2小時(shí)至4小時(shí)。
反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物倒入堿水中，并用與水不互溶的有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。如果必要，可以用溶劑例如二異丙基醚洗滌。此外，目標(biāo)化合物可以用硅膠柱層析、重結(jié)晶等常規(guī)方法進(jìn)一步的純化，不過(guò)，它無(wú)需進(jìn)一步純化就可以用于下一步驟。
以上反應(yīng)方法(方法A和B)中，所有的原料和產(chǎn)物都可以是鹽。以上方法中的化合物可以按常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽。
在以上化合物中，含有反應(yīng)基團(tuán)的可以在預(yù)定時(shí)間在基團(tuán)上被保護(hù)，并在預(yù)定時(shí)間去保護(hù)。在這些反應(yīng)(保護(hù)或去保護(hù)步驟)中，關(guān)于保護(hù)基團(tuán)種類以及反應(yīng)條件，可以參見(jiàn)“PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS第二版”，T.W.Green和P.G.M.Wuts，JohnWiley & Sons，Inc。
對(duì)于治療目的，本發(fā)明的化合物(I)及其藥物可接受鹽可以以藥物組合物的形式使用，該藥物組合物含有作為活性成分的一種所述化合物，該化合物與藥物可接受載體混合，載體例如有機(jī)或無(wú)機(jī)的固體或液態(tài)賦形劑，適合于口服、腸胃外給藥或外用。藥物制劑可以是膠囊、片劑、糖衣片、顆粒劑、吸入劑、栓劑、溶液劑、洗液、懸浮劑、乳劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑等。如果需要，這些制劑中還可以包含輔料、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、緩沖劑以及其它常用添加劑。
此外，包含上述藥物組合物和說(shuō)明上述效果的書(shū)面材料的商品包裝物也是有用的。
雖然化合物(I)的治療有效劑量隨各個(gè)體患者的年齡和條件變化，約0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg化合物(I)的平均單劑量可以有效治療前述疾病。一般來(lái)說(shuō)，每天可以給予0.01mg/人至約1000mg/人之間的劑量。
本發(fā)明的最佳實(shí)施模式給出以下實(shí)施例只是為了更加詳盡地闡明本發(fā)明。
盡管已經(jīng)通過(guò)實(shí)施例的形式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述，應(yīng)理解的是，各種變化和修飾對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。因此，除了偏離了下文定義的本發(fā)明范圍的變化和修飾，它們都應(yīng)該理解為包括本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1-1N1-(4-溴苯基)-4-甲氧基芐脒在氮?dú)庀?，室溫下將NaH(568mg，23.7mmol)加到4-溴苯胺(3.88g，22.5mmol)的二甲亞砜(30ml)溶液中。攪拌混合物30分鐘后，加入4-甲氧基芐腈(3.0g，22.5mmol)。
反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜后倒入300ml冰水中。過(guò)濾收集沉淀并用異丙醚洗滌，得到5.53g為白色固體的目標(biāo)化合物(80.4％)。
IR(KBr，cm-1)3473，3357，2958，1612，1249，1174，1103，1074，1030，837。
NMR(DMSO-d6，δ)3.80(3H，s)，6.32(2H，brs)，6.78(2H，d，J＝9Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)。
MS305(M+H)+(79Br)，307(M+H)+(81Br)。
實(shí)施例1-21-(4-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑從實(shí)施例1-1得到的N1-(4-溴苯基)-4-甲氧基芐脒(2.0g，6.55mmol)和碳酸氫鈉(826mg，9.83mmol)的異丙醇混合溶液(20ml)中加入3-溴-1，1，1-三氟-2-丙酮(2.0g，10.5mmol)。該反應(yīng)混合物在80℃加熱2小時(shí)。
將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過(guò)濾。真空蒸發(fā)有機(jī)層。殘留物溶于乙酸(20ml)，在110℃加熱2.5小時(shí)。
該反應(yīng)混合物倒入冰水(100ml)中并用氫氧化鈉水溶液中和，再用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌、硫酸鎂干燥后真空蒸發(fā)。殘留物使用硅膠柱層析(20g)純化，用正己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脫，再用二異丙基醚洗滌，得到660mg目標(biāo)化合物(25.4％)。
MP140-141℃。
IR(KBr，cm-1)3140，2970，1487，1294，1252，1149，1122，1026，833。
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.71(2H，d，J＝2Hz)，8.18(1H，s)。
MS397(M+H)+(79Br)，399(M+H)+(81Br)。
實(shí)施例2-14-甲氧基-N1-(2-甲氧基-5-吡啶基)芐脒反應(yīng)以類似實(shí)施例1-1的方式進(jìn)行，使用4-甲氧基芐腈和5-氨基-2-甲氧基吡啶，得到4.57g目標(biāo)化合物(78.8％)。
IR(KBr，cm-1)3452，3334，3205，2946，1606，1483，1273，1246，1176，1028，841。
NMR(DMSO-d6，δ)3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，6.36(2H，brs)，6.76(1H，d，J＝9Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，dd，J＝9Hz and 3Hz)，7.67(1H，d，J＝3Hz)，7.94(2H，d，J＝9Hz)。
MS258(M+H)+。
實(shí)施例2-2鹽酸2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑反應(yīng)以類似于實(shí)施例1-2的方式進(jìn)行，使用實(shí)施例2-1中得到的4-甲氧基-N1-(2-甲氧基-5-吡啶基)芐脒，獲得2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑。
然后，得到的產(chǎn)物溶于乙酸乙酯并用4M的鹽酸乙酸乙酯溶液處理，得到399mg白色無(wú)定形固體的目標(biāo)產(chǎn)物(14.7％)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，3.89(3H，s)，6.80-7.05(3H，m)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.74(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.17(1H，s)，8.27(1H，s)。
MS350(M+H)+(游離)實(shí)施例3-1N1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶在室溫氮?dú)庀?，?.0M二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉的四氫呋喃(23.5ml，23.5mmol)溶液滴加入對(duì)氨基苯甲醚(2.75g，22.4mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中。將此混合物攪拌20分鐘之后，加入6-甲氧基煙酰腈(3.0g，22.4mmol)。
將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，隨后倒入300ml冰水中。過(guò)濾收集沉淀，用二異丙基醚洗滌，得到3.36g目標(biāo)化合物(58.4％)(混合物)。
該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化就可以使用。
NMR(DMSO-d6，δ)3.73(3H，s)，3.90(3H，s)，6.27(2H，brs)，6.70-7.00(5H，m)，8.24(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.72(1H，d，J＝2Hz)。
MS258(M+H)+。
實(shí)施例3-21-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑反應(yīng)以類似實(shí)施例1-2的方式進(jìn)行，使用實(shí)施例3-1中得到的N1-4-甲氧基-2-甲氧基-5-脒基吡啶，獲得526.6mg目標(biāo)化合物的無(wú)色晶體(21.5％)。
MP90-92℃。
IR(KBr，cm-1)3141，3107，1604，1518，1294，1248，1159，1118，835。
NMR(DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.08(1H，d，J＝2Hz)，8.17(1H，s)。
MS350(M+H)+。
實(shí)施例4-14-氰基-4，5-二氫-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑向?qū)嵤├?-1得到的N1-4-甲氧基-2-甲氧基-5-脒基吡啶的四氫呋喃懸浮液(20ml)中，依次加入2-氯丙烯腈和二異丙基乙胺。在70℃下加熱該反應(yīng)混合物。5小時(shí)后，再加入1.07ml 2-氯丙烯腈，回流過(guò)夜。
將該反應(yīng)物冷卻至室溫，過(guò)濾，真空除去溶劑。粗混合物使用硅膠柱層析(24g)純化，經(jīng)乙酸乙酯洗脫得到460mg目標(biāo)化合物(54.9％)。
該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化即在實(shí)施例4-2中使用。
實(shí)施例4-24-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑由實(shí)施例4-1得到的殘留物和二氧化錳(IV)(MnO2)(1.3g，10eq)的甲苯混懸液(10ml)在85℃下加熱5.5個(gè)小時(shí)。向此混合物加入二氧化錳(IV)(0.65g，5eq)并于110℃加熱3小時(shí)。
冷卻后，用Celite過(guò)濾混合物。濃縮有機(jī)相(396mg)。粗混合物用硅膠柱層析(12g)純化，用氯仿/甲醇(50/1→15/1)洗脫，經(jīng)二異丙基醚洗滌，獲得200.8mg為無(wú)色固體的目標(biāo)化合物(24.1％，經(jīng)實(shí)施例4-1和4-2)。
MP130-132℃。
IR(KBr，cm-1)3132，2949，2233，1604，1516，1466，1292，1254，1024，835。
NMR(DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，7.06(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.62(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.10(1H，d，J＝2Hz)，8.47(1H，s)。
MS307(M+H)+。
實(shí)施例5-1N1-(4-芐氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶反應(yīng)以類似實(shí)施例3-1的方式進(jìn)行，使用鹽酸4-芐氧基苯胺，獲得8.7g目標(biāo)化合物(71.7％)。
IR(KBr，cm-1)3488，3396，3031，2958，1635，1502，1373，1236，1103，1020，840。
NMR(DMSO-d6，δ)3.90(3H，s)，5.06(2H，s)，6.28(2H，brs)，6.70-7.05(5H，m)，7.25-7.60(5H，m)，8.24(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.72(1H，d，J＝2Hz)。
MS334(M+H)+。
實(shí)施例5-21-(4-芐氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑反應(yīng)以類似實(shí)施例1-2的方式進(jìn)行，使用實(shí)施例5-1中獲得的N1-(4-芐氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶，獲得2.27g目標(biāo)化合物(44.5％)。
IR(KBr，cm-1)3064，2950，1290，1244，1157，1122，1022，835。
NMR(DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，5.16(2H，s)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，7.05-7.58(9H，m)，7.65(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.08(1H，d，J＝2Hz)，8.17(1H，s)。
MS426(M+H)+。
實(shí)施例61-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑向?qū)嵤├?-2獲得的1-(4-芐氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(2.25g，5.29mmol)的環(huán)己烯溶液(22ml)和乙醇(45ml)中加入20％的碳載氫氧化鈀(550mg)。所得混合物攪拌下回流2小時(shí)。
混合物冷卻至室溫后，用Celite過(guò)濾并用乙醇洗滌。濾液真空濃縮，隨后殘留物用二異丙基醚洗滌，得到為白色固體的目標(biāo)化合物1.31g(73.9％)。
MP198-200℃。
IR(KBr，cm-1)3600-2600，1469，1292，1247，1159，1126，833。
NMR(CDCl3，δ)3.91(3H，s)，6.67(1H，brs)，6.73(1H，d，J＝9Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，7.43(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.03(1H，d，J＝2Hz)。
MS336(M+H)+。
實(shí)施例72-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑在冰浴溫度下，向?qū)嵤├?獲得的1-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(600mg，1.79mmol)和三乙胺(190mg，1.88mmol)在氯仿(12ml)中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐，攪拌4.5小時(shí)。
加入碳酸氫鈉的水溶液(10ml)猝滅反應(yīng)。該反應(yīng)混合物在氯仿和水之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。
殘留物用硅膠柱層析(10g)純化，用正己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脫，得到593mg目標(biāo)化合物(70.9％)。
IR(KBr，cm-1)3118，3062，1421，1255，1219，1136，891。
NMR(CDCl3，δ)3.92(3H，s)，6.71(1H，d，J＝9Hz)，7.30-7.48(4H，m)，7.50(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝9Hz and 2Hz)，8.08(1H，d，J＝2Hz)。
MS467(M+H)+。
實(shí)施例81-(4-氰基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑在室溫下氮?dú)饬髦校驅(qū)嵤├?獲得的2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(150mg，0.321mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(7.5ml)中加入氰化鋅(Zn(CN)2))(38mg，0.321mmol)和四(三苯基膦)合鈀(Pd(PPh3)4)(185mg，0.16mmol)。在85℃下將該混合物攪拌2天。
混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，隨后用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析(20g)純化，用甲苯/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，用二異丙基醚洗滌，得到57.2mg為白色固體的目標(biāo)化合物(51.8％)。
MP155-158℃。
IR(KBr，cm-1)3120，2250，1606，1250，1122，822。
NMR(DMSO-d6，δ)3.85(3H，s)，6.82(1H，d，J＝9Hz)，7.61(1H，dd，J＝9Hzand 2Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，8.03(2H，d，J＝9Hz)，8.12(1H，d，J＝2Hz)，8.36(1H，s)。
MS345(M+H)+。
實(shí)施例94-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基芐脒(0.65g)、溴代丙酮酸乙酯(0.64ml)和碳酸氫鈉(0.85g)在乙醇(7ml)中的混合物在回流條件下攪拌過(guò)夜。
冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾并真空濃縮。然后將殘留物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥再真空蒸發(fā)。殘留物使用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(5/1→2/1)洗脫，得到244mg油狀目標(biāo)化合物(27.3％)。
IR(凈，cm-1)3437，3392，3367，3217，3140，3072，2966，2843，1803，1699，1651，1614。
NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.88(2H，dd，J＝6.8Hz and2.1Hz)，7.02(2H，dd，J＝6.7Hz and2.1Hz)，7.26(2H，dd，J＝5.0Hz and 2.1Hz)，7.28(2H，dd，J＝6.7Hz and2.1Hz)，8.02(1H，s)。
MS353(M+H)+。
實(shí)施例104-氨甲?；?1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)嵤├?得到的4-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(244mg)和甲醇鈉(112mg)在甲酰胺(2ml)中的混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。
冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1→0/1)洗脫，得到73mg目標(biāo)化合物(32.6％)。
MP167-169℃。
IR(KBr，cm-1)3427，3342，3276，3155，2964，2841，1672，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，6.87-6.89(2H，m)，7.00-7.03(2H，m)，7.20(1H，s)，7.26-7.29(4H，m)，7.43(1H，s)，7.77(1H，s)。
MS324(M+H)+。
實(shí)施例11鹽酸4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)嵤├?0得到的4-氨甲?；?1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(73mg)和磷酰氯(63μl)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。
將此反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脫。
收集級(jí)分后，蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(1ml)。將4N的氯化氫乙酸乙酯溶液(56ml)加至上述溶液。過(guò)濾收集所得沉淀，用異丙醚洗滌，得到38mg目標(biāo)化合物(49.2％)。
MP142-143℃。
IR(KBr，cm-1)3425，3407，3132，3076，3043，3026，2962，2929，2835，2231，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，6.55(1H，s)，6.88-6.91(2H，m)，7.03-7.05(2H，m)，7.25-7.32(4H，m)，8.39(1H，s)。
MS306(游離)(M+H)+。
實(shí)施例12-14-氰基-4，5-二氫-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基芐脒(5g)、2-氯氰基乙烯(2.01ml)和N，N-二異丙基乙胺(4.38ml)在四氫呋喃(100ml)中的混合物回流條件下攪拌6小時(shí)。再加入2-氯氰基乙烯(2.01ml)，該混合物回流過(guò)夜。
冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到3.28g油狀的目標(biāo)化合物(63.7％)。
IR(凈，cm-1)3283，3217，3114，3055，3003，2958，2839，2243，2048，1896，1732，1606。
NMR(DMSO-d6，δ)3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，4.11-4.19(2H，m)，5.20(1H，dd，J＝10.5Hz and 8.2Hz)，6.81-6.97(6H，m)，7.32-7.37(2H，m)。
MS308(M+H)+。
實(shí)施例12-24-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)嵤├?2-1獲得的4-氰基-4，5-二氫-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(2.7g)和二氧化錳(IV)(MnO2)(3.82g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的懸浮液在100℃下攪拌4小時(shí)。
過(guò)濾后，反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。0℃攪拌下向殘留物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)中加入磷酰氯(2.46ml)。
在室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到2.11g目標(biāo)化合物(78.7％)。
MP132-134℃。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，6.87-6.93(2H，m)，7.02-7.08(2H，m)，7.23-7.34(4H，m)，8.39(1H，s)。
MS306(M+H)+。
實(shí)施例13鹽酸4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)?N的氯化氫/乙酸乙酯(254μl)加入由實(shí)施例12-2獲得的4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(300mg)的乙酸乙酯溶液(1ml)中。過(guò)濾收集所得沉淀，用異丙醚洗滌，得到300mg目標(biāo)化合物(86.4％)。
MP142-143℃。
IR(KBr，cm-1)3425，3407，3132，3076，3043，3026，2962，2929，2835，2231，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，6.55(1H，s)，6.88-6.91(2H，m)，7.03-7.05(2H，m)，7.25-7.32(4H，m)，8.39(1H，s)。
MS306(游離)(M+H)+。
實(shí)施例144-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(315mg)和4N氯化氫/乙醇(6.2ml)的混合物在回流條件下攪拌1小時(shí)。
待反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到0.26g目標(biāo)化合物(71.5％)。
MP142-143℃。
IR(凈，cm-1)3437，3392，3367，3217，3140，3072，2966，2843，1803，1699，1651，1614。
NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.88(2H，dd，J＝6.8Hz and 2.1Hz)，7.02(2H，dd，J＝6.7Hz and2.1Hz)，7.26(2H，dd，J＝5.0Hz and 2.1Hz)，7.28(2H，dd，J＝6.7Hz and 2.1Hz)，8.02(1H，s)。
MS353(M+H)+。
實(shí)施例154-羥甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑在-78℃下一邊攪拌一邊將1N氫化二異丙基鋁的甲苯溶液(3.76ml)滴加到實(shí)施例14獲得的4-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑溶液(5ml)中，并在-78℃下攪拌2小時(shí)。
用飽和氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)混合物，隨后加入1N的鹽酸并用水萃取。合并的水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶液后，殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到0.14g目標(biāo)化合物(30％)。
IR(凈，cm-1)3369，3307，3224，3076，3006，2939，2837，1676，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.73(3H，s)，3.79(3H，s)，4.42(2H，d，J＝5.6Hz)，4.96(1H，t，J＝5.6Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.25(5H，m)。
MS311(M+H)+。
實(shí)施例164-甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑在-78℃下一邊攪拌一邊將二甲亞砜(125μl)加入乙二酰氯(118μl)的二氯甲烷溶液(2ml)中。在-78℃下攪拌10分鐘后，加入實(shí)施例15得到的4-羥甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.21g)的二氯甲烷溶液(2ml)，-78℃下攪拌1小時(shí)。將三乙胺(0.66ml)加入反應(yīng)混合物，并在0℃下攪拌20分鐘。
混和物用飽和氯化銨水溶液猝滅，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到120mg油狀的目標(biāo)化合物(57.5％)。
IR(凈，cm-1)3126，3057，3005，2960，2837，2760，2551，2048，1685，1610。
NMR(CDCl3，δ)3.83(3H，s)，3.86(3H，s)，6.81(2H，dd，J＝6.9Hz and2.0Hz)，6.94(2H，dd，J＝6.8Hz and 2.1Hz)，7.16(2H，dd，J＝6.7Hz and 2.2Hz)，7.36(2H，dd，J＝6.7Hz and 2.1Hz)，7.16(1H，s)，9.98(1H，s)。
MS309(M+H)+。
實(shí)施例17鹽酸4-二氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑在0℃下一邊攪拌一邊將三氟化(二乙氨基)硫(154μl)加入實(shí)施例16獲得的4-甲?；?1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(120mg)的二氯甲烷溶液(2ml)中。
室溫下攪拌過(guò)夜后，反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫。收集級(jí)分后，蒸發(fā)除去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯(1ml)。加入4N的氯化氫/乙酸乙酯(97μl)。過(guò)濾收集所得沉淀，用異丙醚洗滌，得到24mg目標(biāo)化合物(16.8％)。
MP150-153℃。
IR(KBr，cm-1)3454，3433，3265，3101，3060，2958，2837，2735，2659，2563，1606。
NMR(DMSO-d6，δ)3.76(3H，s)，3.80(3H，s)，6.84(1H，t，J＝56.2Hz)，6.91-6.97(2H，s)，7.02-7.08(2H，m)，7.28-7.38(4H，m)，7.93(1H，t，J＝2.2Hz)。
MS331(游離)(M+H)+。
實(shí)施例184-羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(1.5g)和50％硫酸(16ml)的混合物在回流條件下攪拌1小時(shí)。
待反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將它倒入6％的氫氧化鈉水溶液(100ml)，用乙酸乙酯洗滌。水層用濃鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥再真空蒸發(fā)。過(guò)濾收集所得沉淀，用異丙醚洗滌，得到1.18g目標(biāo)化合物(74.1％)。
MP102-105℃。
IR(KBr，cm-1)3427，3269，3174，3141，3086，3005，2965，2910，2839，1678，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.76(3H，s)，3.813(3H，s)，6.89(2H，dt，J＝7.0Hzand 2.0Hz)，7.03(2H，dt，J＝7.2Hz and 2.0Hz)，7.26-7.32(4H，m)，7.97(1H，s)。
MS325(M+H)+。
實(shí)施例194-乙基甲基氨甲?；?1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑由實(shí)施例18獲得的4-羧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(170mg)、N-乙基甲胺(45μl)、1-羥基苯并三唑(71mg)和鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(100mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物，室溫下攪拌過(guò)夜。
將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫。過(guò)濾收集所得沉淀，用異丙醚洗滌，得到72mg目標(biāo)化合物(37.6％)。
MP138-139℃。
IR(KBr，cm-1)3124，3068，3006，2966，2929，2841，1603。
NMR(DMSO-d6，δ)1.05-1.29(3H，m)，2.91-3.03(2H，m)，3.33-3.56(2H，m)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，3.91-4.06(1H，m)，6.88(2H，dt，J＝8.8Hzand 1.8Hz)，7.02(2H，dt，J＝8.8Hz and 2.0Hz)，7.23-7.30(4H，m)，7.72(1H，s)。
MS366(M+H)+。
實(shí)施例20鹽酸4-環(huán)丙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基芐脒(1g)、2-溴-1-環(huán)丙基乙酮(1.27g)和碳酸氫鈉(656mg)在2-丙醇(10ml)的中混合物在回流條件下攪拌過(guò)夜。
冷卻至室溫后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)。隨后將殘留物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物溶于乙酸(10ml)，回流1小時(shí)。
冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫。收集級(jí)分后，蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(5ml)。加入4N的氯化氫/乙酸乙酯(175μl)。過(guò)濾收集所得沉淀，用異丙醚洗滌，得到200mg目標(biāo)化合物(14.4％)。
MP180-181℃。
IR(KBr，cm-1)3273，3051，2966，2935，2906，2835，2740，2640，2592，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)0.88-0.96(2H，m)，1.00-1.07(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，3.79(3H，s)，3.80(3H，s)，7.00-7.11(4H，m)，7.35-7.41(4H，m)，7.67(1H，s)。
MS321(游離)(M+H)+。
實(shí)施例21鹽酸1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑以類似實(shí)施例20的方式，由N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基芐脒(200mg)和1-溴丙酮(204μl)得到85mg目標(biāo)化合物。
MP203-205℃。
IR(KBr，cm-1)3400，3114，3055，2966，2929，2833，2804，2711，2650，2578，2426，1612。
NMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H，s)，3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，7.02-7.12(4H，m)，7.36-7.66(4H，m)，7.66(1H，s)，14.6-15.5(1H，br)。
MS295(游離)(M+H)+。
實(shí)施例22-1N1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-甲氧基芐脒氫碘酸4-甲氧基硫代苯甲亞氨酸甲酯(3.9g)、4-氨基苯甲酸乙酯(2.08g)和乙酸(2ml)在2-丙醇(40ml)中的混合物在回流條件下攪拌2小時(shí)。
冷卻至室溫后，反應(yīng)物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。過(guò)濾收集所得沉淀，用異丙醚洗滌，得到2.35g目標(biāo)化合物(62.4％)。
MP128-132℃。
IR(KBr，cm-1)3456，3305，3251，3178，2976，2933，2850，1711，1626。
NMR(DMSO-d6，δ)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.81(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.46(2H，s)，6.90-7.01(4H，m)，7.86-7.91(4H，m)。
MS299(M+H)+。
實(shí)施例22-21-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑從實(shí)施例22-1得到的N1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-甲氧基芐脒(0.5g)、3-溴-1，1，1-三氟-2-丙酮(0.35ml)和碳酸氫鈉(563mg)在2-丙醇(5ml)中的混合物在回流條件下攪拌4小時(shí)。
冷卻至室溫后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)。隨后將殘留物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物溶于乙酸(10ml)，回流1小時(shí)。
冷卻至室溫后，將反應(yīng)物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫，得到0.53g油狀的目標(biāo)化合物(81％)。
IR(凈，cm-1)3745，3610，3435，3396，3365，3298，3280，3236，3130，2962，2927，2856，1693，1649。
NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.75(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(2H，dd，J＝6.9Hz and 1.9Hz)，7.26(2H，dd，J＝6.8Hz and 2.0Hz)，7.53(2H，dd，J＝6.8Hz and 1.7Hz)，8.04(2H，dd，J＝6.7Hz and 1.8Hz)，8.25(1H，d，J＝1.2Hz)。
MS391(M+H)+。
實(shí)施例231-(4-氨甲?；交?-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑以類似實(shí)施例10的方式，從實(shí)施例22-2得到的1-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(710mg)獲得255mg目標(biāo)化合物。
IR(KBr，cm-1)3410，3303，3190，3122，2960，2841，1655，1614。
NMR(DMSO-d6，δ)3.77(3H，s)，6.90(2H，dt，J＝8.8Hz and 2.0Hz)，7.26(2H，dt，J＝8.8Hz and 2.1Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，s)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，s)，8.21(1H，d，J＝1.2Hz)。
MS362(M+H)+。
實(shí)施例241-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑?qū)嵤├?3獲得的1-(4-氨甲酰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(200mg)和磷酰氯(0.16ml)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。
將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。過(guò)濾收集所得沉淀，用異丙醚洗滌，得到171mg目標(biāo)化合物(90％)。
MP146-148℃。
IR(KBr，cm-1)3415，3163，3118，3064，3012，2968，2906，2839，2229，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.76(3H，s)，6.92(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.25(2H，dt，J＝8.7Hz and 2.0Hz)，7.60(2H，dt，J＝8.5Hz and 1.8Hz)，8.00(2H，dt，J＝8.6Hz and 1.7Hz)，8.27(1H，d，J＝1.1Hz)。
MS344(M+H)+。
實(shí)施例25-14-氰基-4，5-二氫-1-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例12-1的方式，從N1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-甲氧基芐脒(500mg)獲得265mg目標(biāo)化合物。
IR(凈，cm-1)3417，3253，3217，3068，2974，2902，2841，1711，1603。
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.78(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.31-4.46(2H，m)，5.27(1H，t，J＝9.9Hz)，6.88-6.97(4H，m)，7.37(2H，dt，J＝8.8Hz and 1.9Hz)，7.79(2H，dt，J＝8.7Hz and 1.9Hz)。
MS350(M+H)+。
實(shí)施例25-24-氰基-1-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)嵤├?5-1獲得的4-氰基-4，5-二氫-1-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.26g)和二氧化錳(IV)(MnO2)(259mg)在乙酸乙酯(5ml)中的混合物在回流條件下攪拌過(guò)夜。
過(guò)濾后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脫，得到117mg目標(biāo)化合物(45.3％)。
MP139-140℃。
IR(KBr，cm-1)3425，3143，3060，2979，2947，2902，2839，2235，1718，1606。
NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.75(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90(2H，dt，J＝8.8Hz and 1.9Hz)，7.25(2H，dt，J＝8.8Hz and 1.9Hz)，7.52(2H，dt，J＝8.5Hz and 1.7Hz)，8.05(2H，dt，J＝8.5Hz and 1.7Hz)，8.55(1H，s)。
MS348(M+H)+。
實(shí)施例261-(4-氨甲?；交?-4-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例10的方式，從實(shí)施例25-2獲得的4-氰基-1-(4-乙氧基羰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(100mg)獲得49mg目標(biāo)化合物(53.5％)。
MP228-290℃。
IR(KBr，cm-1)3456，3396，3354，3292，3172，3113，3051，2970，2837，2227，1682，1612。
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H，s)，8.52(1H，s)。
MS319(M+H)+。
實(shí)施例274-氰基-1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例26的方式，從實(shí)施例26獲得的1-(4-氨甲?；交?-4-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(40mg)得到24mg目標(biāo)化合物(63.6％)。
MP185-186℃IR(KBr，cm-1)3419，3219，3132，3091，3057，3012，2968，2935，2837，2229，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3。76(3H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)，8.56(1H，s)。
MS301(M+H)+。
實(shí)施例284-乙酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)?N溴化甲基鎂的二乙醚溶液(1.17ml)加入4-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(357mg)的四氫呋喃溶液(5ml)中。
在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，水洗，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脫，得到258mg目標(biāo)化合物(68.5％)。
MP116-117℃IR(KBr，cm-1)3431，3118，3066，3008，2964，2929，2837，1668，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)2.48(3H，s)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz )，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.31(4H，m)，8.12(1H，s)。
MS323(M+H)+。
實(shí)施例29-14-乙氧基羰基-4，5-二氫-1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑N1-(4-芐氧基苯基)-4-甲氧基芐脒(1.25g)、2-氯丙烯酸乙酯(0.76g)和N，N-二異丙基乙胺(0.98ml)在四氫呋喃(12ml)中的混合物在回流條件下攪拌2小時(shí)。
冷卻至室溫后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。
該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化就用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例29-24-乙氧基羰基-1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)嵤├?9-1的殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，向溶液中加入二氧化錳(IV)(1.63g)。
在100℃下攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水和乙酸乙酯中。過(guò)濾后，混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到1.5g油狀的目標(biāo)化合物(93.1％)。
IR(凈，cm-1)3433，3253，3224，3140，3064，2966，2843，1722，1712，1606。
NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.75(3H，s)，4.27(2H，d，J＝7.1Hz)，5.15(2H，s)，6.88(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.10(2H，dt，J＝8.9Hz and1.9Hz)，7.24-7.49(9H，m)，8.04(1H，8)。
MS429(M+H)+。
實(shí)施例301-(4-芐氧基苯基)-4-甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑在-78℃下，一邊攪拌一邊將0.95N的氫化二異丙基鋁的甲苯溶液(6.49ml)滴加入實(shí)施例29-2獲得的4-乙氧基羰基-1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.88g)的二氯甲烷溶液(5ml)，并在-78℃下攪拌2小時(shí)。
反應(yīng)混合物反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液猝滅，然后加入1N的鹽酸，再用水萃取。在加入氫氧化鈉水溶液之后，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。
殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，再加入二氧化錳(IV)(1.79g)。
在100℃攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水和乙酸乙酯中。過(guò)濾后，混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到0.77g油狀的目標(biāo)化合物(97.5％)。
IR(凈，cm-1)3440，3361，3219，3124，3062，2937，2837，2760，1732，1684，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，5.16(2H，s)，6.89(2H，dt，J＝8.9Hz and1.9Hz)，7.12(2H，dt，J＝8.9Hz and 2.1Hz)，7.27-7.49(9H，m)，8.28(1H，s)，9.82(1H，s)。
MS385(M+H)+。
實(shí)施例311-(4-芐氧基苯基)-4-二氟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑在0℃下一邊攪拌一邊將三氟化(二乙氨基)硫(0.46ml)加入實(shí)施例30獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.45g)的二氯甲烷溶液(5ml)中。
在室溫下攪拌過(guò)夜后，反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到0.38g油狀的目標(biāo)化合物(79.9％)。
IR(凈，cm-1)3433，3155，3113，3066，3041，2964，2841，1732，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，5.15(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(1H，t，J＝55.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.45(9H，m)，7.73(1H，t，J＝2.3Hz)。
MS407(M+H)+。
實(shí)施例324-二氟甲基-1-(4-羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)?shí)施例31獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-二氟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.38g)、無(wú)水20％碳載氫氧化鈀(Pd(OH)2/C)(100mg)在乙醇(8ml)和環(huán)己烯(4ml)中的混合物在回流條件下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。
過(guò)濾后，反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，得到0.3g目標(biāo)化合物(約100％)。
MP143-145℃IR(KBr，cm-1)3149，3111，3003，2966，2837，2804，2679，2602，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，6.80-6.91(4H，m)，6.96(1H，t，J＝55.0Hz)，7.14(2H，dt，J＝8.7Hz and 1.9Hz)，7.27(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.68(1H，t，J＝2.2Hz)，9.90(1H，s)。
MS317(M+H)+。
實(shí)施例334-二氟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-1H-咪唑在0℃下一邊攪拌一邊將三乙胺(0.15ml)和三氟甲磺酸酐(0.18ml)加入實(shí)施例32獲得的4-二氟甲基-1-(4-羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(300mg)的氯仿溶液(5ml)中。
在0℃攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到0.24g油狀的目標(biāo)化合物(56.4％)。
IR(凈，cm-1)3159，3118，3078，3006，2939，2848，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，6.89(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.01(1H，t，J＝54.8Hz)7.23(2H，dt，J＝8.9Hz and 2.0Hz)，7.54-7.69(4H，m)，7.92(1H，t，J＝2.3Hz)。
MS449(M+H)+。
實(shí)施例341-(4-氰基苯基)-4-二氟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑氮?dú)夥障拢瑢?shí)施例33獲得的4-二氟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-1H-咪唑(0.2g)、氰化鋅(Zn(CN)2)(55mg)和四(三苯基磷)合鈀(Pd(PPh3)4)(272mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混懸液在85℃下攪拌過(guò)夜，然后冷卻至室溫。
過(guò)濾后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到83mg目標(biāo)化合物(47.7％)。
MP131-132℃。
IR(KBr，cm-1)3222，3157，3114，2966，2839，2231，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，6.91(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.02(1H，t，J＝54.8Hz)，7.24(2H，dt，J＝8.8Hz and 2.0Hz)，7.55(2H，dt，J＝8.7Hzand 1.7Hz)，7.93(1H，t，J＝2.2Hz)，7.95(2H，dt，J＝8.5Hz and 2.0Hz)。
MS326(M+H)+。
實(shí)施例35-11-(4-芐氧基苯基)-4，5-二氫-4-乙氧基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例12-1的方式，從N1-(4-芐氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶(2.57g)和2-氮丙烯酸乙酯(1.56g)的混合物獲得2.67g目標(biāo)化合物(80.3％)。
IR(凈，cm-1)3448，3411，3378，3037，2981，2949，2902，1734，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，3.83(3H，s)，4.06(2H，d，J＝9.9Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(1H，t，J＝9.8Hz)，5.04(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，6.93(4H，s)，7.29-7.44(5H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)。
MS432(M+H)+。
實(shí)施例35-21-(4-芐氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例25-2的方式，從實(shí)施例35-1得到的1-(4-芐氧基苯基)-4，5-二氫-4-乙氧基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(2.67g)的N，N-二甲基甲酰胺混懸液(27ml)獲得1.74g目標(biāo)化合物(65.5％)。
MP109-110℃.
IR(KBr，cm-1)3433，3390，3136，3070，2976，2941，2841，1693，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.84(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.15(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32-7.49(7H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，s)。
MS430(M+H)+。
實(shí)施例361-(4-芐氧基苯基)-4-甲?；?2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例30的方式，從1-(4-芐氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(1.46g)獲得0.83g目標(biāo)化合物(63.3％)。
IR(凈，cm-1)3217，3126，3059，2947，2831，2760，1687，1606。
NMR(DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，5.16(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，dt，J＝8.9Hz and 2.0Hz)，7.35-7.50(7H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.6Hzand 2.5Hz)，8.11(1H，d，2.3Hz)，8.35(1H，s)，9.84(1H，s)。
MS386(M+H)+。
實(shí)施例371-(4-芐氧基苯基)-4-二氟甲基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例29-1的方式，從實(shí)施例36獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-甲?；?2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到0.48g目標(biāo)化合物(54.7％)。
IR(凈，cm-1)3429，3209，3151，3064，3028，2979，2949，2875，2549，1734，1604。
NMR(DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，5.15(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.00(1H，t，J＝54.8Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.49(7H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.5Hz)，7.81(1H，t，J＝2.2Hz)，8.07(1H，d，J＝1.8Hz)。
MS408(M+H)+。
實(shí)施例384-二氟甲基-1-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例32的方式，從實(shí)施例37獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-二氟甲基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(0.48g)得到0.48g目標(biāo)化合物(約100％)。
MP155-156℃。
IR(KBr，cm-1)3012，2962，2808，2681，2603，1603。
NMR(DMSO-d6，δ)3.83(3H，s)，6.77-6.86(3H，m)，6.99(1H，t，J＝54.9Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.7Hz and 2.5Hz)，7.76(1H，t，J＝2.2Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，10.06(1H，br)。
MS318(M+H)+。
實(shí)施例394-二氟甲基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例33的方式，從實(shí)施例38獲得的4-二氟甲基-1-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(0.17g)得到0.2g目標(biāo)化合物(83.1％)。
IR(凈，cm-1)3429，3224，3165，3084，3020，2958，2860，1724，1664，1604。
NMR(DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，t，J＝54.8Hz)，7.56-7.71(4H，m)，7.99(1H，t，J＝2.2Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)。
MS450(M+H)+。
實(shí)施例401-(4-氰基苯基)-4-二氟甲基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例34的方式，從實(shí)施例39獲得的4-二氟甲基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-1H-咪唑(0.2g)得到62mg目標(biāo)化合物(42.7％)。
MP160-161℃。
IR(KBr，cm-1)3219，3140，3101，3051，3005，2985，2954，2241，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.85(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，t，J＝54.7Hz)，7.57-7.63(3H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.11(1H，d，J＝2.3Hz)。
MS327(M+H)+。
實(shí)施例41-14-乙氧基羰基-4，5-二氫-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例12-1的方式，從N1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶(5g)和2-氯丙烯酸乙酯(3.92g)的混合物得到5.41g目標(biāo)化合物(78.3％)。
IR(凈，cm-1)3448，3429，3411，3381，3047，2981，2951，2904，2841，1736，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，3.73(3H，s)，3.83(3H，s)，4.05(2H，d，J＝9.5Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(1H，t，J＝9.5Hz)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79-6.96(4H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝2.3Hz)。
MS356(M+H)+。
實(shí)施例41-24-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例25-2的方式，從實(shí)施例41-1獲得的4-乙氧基羰基-4，5-二氫-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑的N，N-二甲基甲酰胺懸浮液(54ml)得到3.71g目標(biāo)化合物(69％)。
MP135-137℃。
IR(KBr，cm-1)3413，3224，3145，3070，2949，2902，2837，1703，1610。
NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(2H，dt，J＝8.9Hz and2.0Hz)，7.34(2H，dt，J＝8.9Hz and 2.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.5Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，s)。
MS354(M+H)+。
實(shí)施例424-甲?；?1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例30的方式，從實(shí)施例41-2獲得的4-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(1.7g)得到0.88g目標(biāo)化合物(59.1％)。
IR(凈，cm-1)3435，3367，3134，3074，3006，2960，2846，1682，1608。
NMR(DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.37(2H，dt，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.5Hz)，8.11(1H，d，J＝2.1Hz)，8.34(1H，s)，9.84(1H，s)。
MS310(M+H)+。
實(shí)施例434-二氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例31的方式，從實(shí)施例42獲得的4-甲?；?1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(0.83g)得到332mg目標(biāo)化合物(36.5％)。
MP106-107℃。
IR(KBr，cm-1)3398，3153，3114，2997，2947，2844，1606。
NMP(DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，t，J＝54.9Hz)，7.04(2H，dt，J＝8.9Hz and 2.1Hz)，7.33(2H，dt，J＝8.8Hz and 2.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.6Hz and 2.5Hz)，7.80(1H，t，J＝2.3Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)。
MS332(M+H)+。
實(shí)施例444-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例9的方式，從N1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-5-脒基吡啶(1.5g)的2-丙醇懸浮液(10ml)得到1.5g目標(biāo)化合物(72.8％)。
實(shí)施例451-(4-芐氧基苯基)-4-羧基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑向?qū)嵤├?9-2獲得的4-乙氧基羰基-1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑的乙醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)溶液中加入1N的氫氧化鈉水溶液(6.81ml)。
在室溫下攪拌過(guò)夜后，反應(yīng)混合物倒入水和乙酸乙酯中，用水萃取。隨后，水層用1N的鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。過(guò)濾收集所得沉淀，用二異丙醚洗滌，得到目標(biāo)化合物(1.1g)。
MP113-115℃。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，5.15(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.45(9H，m)，7.96(1H，s)，11.0-12.5(1H，br)。
IR(KBr，cm-1)3392，3224，3145，3076，2972，2935，2893，1701，1610。
實(shí)施例461-(4-芐氧基苯基)-4-(N-乙基-N-甲基氨甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)嵤├?5獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-羧基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.44g)、乙基甲胺(118ml)、1-羥基苯并三唑(186mg)以及鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(263mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。
將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)洗脫。過(guò)濾收集所得沉淀，用二異丙醚洗滌，得到目標(biāo)化合物(0.44g)。
MP118-119℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.06-1.28(3H，m)，2.91-3.02(2H，m)，3.40-3.54(2H，m)，3.74(3H，s)，3.93-4.07(1H，m)，5.15(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.30(4H，m)，7.36-7.49(5H，m)，7.73(1H，s)。IR(KBr，cm-1)3124，3066，2958，2935，2839，1608。
Mass m/e442(M++1)。
實(shí)施例474-(N-乙基-N-甲基氨甲酰基)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以類似后述實(shí)施例62的方式，從實(shí)施例46獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-(N-乙基-N-甲基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.28(3H，m)，2.90-3.02(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.74(3H，s)，3.91-4.03(1H，m)，6.82(2H，d，J＝8.7Hz)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，s)，IR(KBr，cm-1)3126，3091，3018，2968，2933，2831，2738，2677，2600，2476，1612。
MS m/e352(M++1)。
實(shí)施例481-(4-芐氧基苯基)-4-(N，N-二乙基氨甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例46的方式，從實(shí)施例45獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-羧基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑和N，N-二乙胺得到目標(biāo)化合物。
MP146-147℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.30(6H，m)，3.38-3.50(2H，m)，3.74(3H，s)，3.85-4.02(2H，m)，5.15(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.30(4H，m)，7.36-7.49(5H，m)，7.72(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3113，2972，2929，1593。
MS m/e456(M++1)。
實(shí)施例494-(N，N-二乙基氨甲?；?-1-(4-羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以類似后述實(shí)施例62的方式，從實(shí)施例48獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-(N，N-二乙基氨甲?；?-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.02-1.30(6H，m)，3.22-3.48(2H，m)，3.73(3H，s)，3.83-4.02(2H，m)，6.81-6.92(4H，m)，7.14(2H，dd，J＝6.7Hz，2.0Hz)，7.27(2H，dt，J＝9.4Hz，2.5Hz)，7.66(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3145，3030，2970，2937，2833，1693，1606。
MS m/e366(M++1)。
實(shí)施例501-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-哌啶羰基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例46的方式，從實(shí)施例45獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-羧基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑和哌啶得到目標(biāo)化合物(0.5g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)1.507-1.572(4H，m)，1.605-1.67(2H，m)，3.462-3.644(2H，m)，3.74(3H，s)，3.918-4.244(2H，m)，5.144(2H，s)，6.879(2H，d，J＝4.5Hz)，7.096(2H，d，J＝4.5Hz)，7.251(2H，d，J＝4.3Hz)，7.278(2H，d，J＝4.3Hz)，7.348-7.478(5H，m)，7.721(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3116，3033，2931，2850。
MS m/e468(M+H)+。
實(shí)施例511-(4-羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-哌啶羰基)-1H-咪唑以類似后述實(shí)施例62的方式，從實(shí)施例50獲得的1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-哌啶羰基)-1H-咪唑得到目標(biāo)化合物(0.41g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)1.509-1.577(4H，m)，1.611-1.674(2H，m)，3.51-3.657(2H，m)，3.734(3H，s)，4.035-4.224(2H，m)，6.814(2H，d，J＝4.4Hz)，6.881(2H，d，J＝4.3Hz)，7.136(2H，d，J＝4.4Hz)，7.256(2H，d，J＝4.4Hz)，7.668(1H，s)，9.908(1H，bs)。
IR(KBr，cm-1)3151，3035，2935，2852，1606。
MS m/e378(M+H)+。
實(shí)施例52-1N1-(4-芐氧基苯基)-4-甲氧基芐脒在室溫下，向鹽酸4-芐氧基苯胺(3g)的四氫呋喃溶液(15ml)中滴加1.0M的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉的四氫呋喃溶液(26.7ml)。攪拌混合物20分鐘后，加入茴香腈(1.69g)。
反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后倒入300ml冰水中。過(guò)濾收集沉淀，用二異丙醚洗滌，最終得到目標(biāo)化合物(3.3g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.8(3H，s)，5.05(2H，s)，6.09(2H，bs)，6.74-6.8(2H，m)，6.96(4H，d，J＝8.5Hz)，7.29-7.49(5H，m)，7.92(2H，d，J＝8.9Hz)。
MS m/e333(M+H)+。
實(shí)施例52-24-氰基-4，5-二氫-1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)嵤├?2-1獲得的N1-(4-芐氧基苯基)-4-甲氧基芐脒(2g)、2-氯氰乙烯(0.36ml)和N，N-二異丙基乙胺(0.79ml)在四氫呋喃(10ml)中的混合物在回流條件下攪拌過(guò)夜。
冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)洗脫，得到目標(biāo)化合物(0.82g)。
MP121-122℃。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，4.11-4.19(2H，m)，5.03(2H，s)，5.16-5.25(1H，m)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，6.93(4H，s)，7.29-7.44(7H，m)。
MS(ESI+)m/e384(M+H)+。
實(shí)施例52-34-氰基-1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)嵤├?2-2獲得的4-氰基-4，5-二氫-1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.8g)和二氧化錳(IV)(0.91g)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的懸浮液在100℃下攪拌4小時(shí)。
過(guò)濾后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。在0℃下一邊攪拌一邊向殘留物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8ml)中加入磷酰氯(0.58ml)。
在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用(正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)洗脫，得到油狀的目標(biāo)化合物(0.74g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，5.16(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.25-7.48(9H，m)，8.4(1H，s)。
MS(ESI+)m/e382(M+H)+。
實(shí)施例534-氰基-1-(4-羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑以類似后述實(shí)施例62的方式，從實(shí)施例52-3獲得的4-氰基-1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(CDCl3，δ)3.74(3H，s)，6.75-6.95(4H，m)，7.10-7.35(4H，m)，8.36(1H，s)，9.98(1H，bs)。
MS(ESI，m/e)292(M+1)。
實(shí)施例54-11-(4-芐氧基苯基)-4-氰基-4，5-二氫-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例52-2的方式，從N1-(4-芐氧基苯基)-2-甲氧基-5-吡啶基脒得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，4.15-4.21(2H，m)，5.05(2H，s)，5.25(1H，dd，J＝8.8，10.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92-7.04(4H，m)，7.32-7.45(5H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，8.19(1H，d，J＝2Hz)。
MS(ESI+)m/e385(M+H)+。
實(shí)施例54-21-(4-芐氧基苯基)-4-氰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例52-3的方式，從實(shí)施例54-1獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-氰基-4，5-二氫-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，5.16(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.316-7.5(7H，m)，7.63(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)，8.1(1H，dd，J＝2.5Hz)，8.47(1H，s)。
MS(ESI+)m/e383(M+H)+。
實(shí)施例551-(4-芐氧基苯基)-4-乙基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑在0℃下一邊攪拌一邊將1N溴化乙基鎂的四氫呋喃溶液(8.63ml)加入實(shí)施例54-2得到的1-(4-芐氧基苯基)-4-氰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(1.1g)的四氫呋喃溶液(10ml)中。
在室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)物倒入10％的硫酸氫鉀水溶液中，在室溫下攪拌30分鐘。該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。過(guò)濾收集所得沉淀，用二異丙醚洗滌，得到目標(biāo)化合物(1.07g)。
MP126-128℃。
1HNMR(DMSO-d6，δ)1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，2.95(2H，q，J＝7.4Hz)，3.84(3H，s)，5.16(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32-7.49(7H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.17(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3217，3126，3066，3030，2972，2939，2883，1666，1610。
MS m/e414(M++1)。
實(shí)施例564-乙基羰基-1-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似后述實(shí)施例62的方式，從實(shí)施例55獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-乙基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到目標(biāo)化合物。
MP221-223℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，2.95(2H，q，J＝7.3Hz)，3.84(3H，s)，6.79-6.88(3H，m)，7.20(2H，dt，J＝9.6Hz，2.7Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，9.97(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3215，3136，3053，2978，2947，2900，1676，1603。
MS m/e324(M++1)。
實(shí)施例571-(4-芐氧基苯基)-4-異丙基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似實(shí)施例55的方式，從實(shí)施例54-2獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-氰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到目標(biāo)化合物(1.04g)。
MP118-120℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.14(6H，d，J＝6.8Hz)，3.56-3.70(1H，m)，3.84(3H，s)，5.16(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，dd，J＝9.1Hz，2.3Hz)，7.32-7.49(7H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.5Hz，2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3126，3064，3033，2968，2875，1660，1608。
MS m/e428(M++1)。
實(shí)施例584-異丙基羰基-1-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似后述實(shí)施例62的方式，從實(shí)施例57獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-異丙基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到目標(biāo)化合物。
MP185-187℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.14(6H，d，J＝6.8Hz)，3.56-3.69(1H，m)，3.84(3H，s)，6.79-6.86(3H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.14(1H，s)，9.98(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3134，2972，2891，2812，2744，2681，2607，1676，1612。
MS m/e338(M++1)。
實(shí)施例591-(4-芐氧基苯基)-4-環(huán)戊基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑在0℃下一邊攪拌一邊將2N氯化環(huán)戊基鎂的四氫呋喃溶液(3.14ml)加入實(shí)施例54-2獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-氰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑(0.8g)的四氫呋喃溶液(8ml)。
在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入10％的硫酸氫鉀水溶液中，在室溫下攪拌30分鐘。該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。過(guò)濾收集所得沉淀，用二異丙醚洗滌，得到目標(biāo)化合物(0.82g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)1.57-1.949(m，8H)，3.764(1H，t，J＝7.9Hz)，3.84(3H，s)，5.156(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.328-7.501(7H，m)，7.669(1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz)，8.078(1H，d，J＝1Hz)，8.188(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3122，2947，2868，1658，1608。
MS(ESI+，m/e)454(M+H)。
實(shí)施例604-環(huán)戊基羰基-1-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑以類似后述實(shí)施例62的方式，從實(shí)施例59獲得的1-(4-芐氧基苯基)-4-環(huán)戊基羰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基)-1H-咪唑得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)1.577-1.968(8H，m)，3.761(1H，t，J＝8Hz)，3.836(3H，s)，6.793-6.859(3H，m)，7.21(2H，d，J＝7Hz)，7.667(1H，dd，J＝9Hz，2.5Hz)，8.069(1H，d，J＝1.5Hz)，8.143(1H，s)。
IR(KBr，cm-1)3220，3124，2960，1674，1608。
MS(ESI+，m/e)364(M+H)。
實(shí)施例611-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑N1-(4-芐氧基苯基)-4-甲氧基芐脒(1g)、3-溴-1，1，1-三氟丙酮(0.47ml)和碳酸氫鈉(506mg)在異丙醇(10ml)中的混合物在回流條件下攪拌過(guò)夜。
冷卻至室溫后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)。隨后將殘留物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)洗脫，得到油狀目標(biāo)化合物(0.55g)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，5.16(2H，s)，6.86-6.92(2H，m)，7.09-7.13(2H，m)，7.25-7.50(9H，m)，8.08(1H，d，J＝1.4Hz)。
IR(Neat，cm-1)3120，3068，2973，2843，1610。
MS m/e425(M++1)。
實(shí)施例621-(4-羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑乙醇(10ml)和環(huán)己烯(5ml)中的實(shí)施例61獲得的1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(0.55g)、無(wú)水20％Pd(OH)2/C(200mg)在回流條件下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫。
過(guò)濾后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到目標(biāo)化合物(0.44g)。
MP215-216℃。
1H NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，6.81-6，92(4H，m)，7.16-7.30(4H，m)，8.03(1H，d，J＝1.3Hz)。
IR(KBr，cm-1)3149，3103，3037，2964，2910，2829，2690，2611，1649，1614。
Ms m/e335(M++1)。
止痛作用對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的作用(i)試驗(yàn)方法研究了單劑量制劑對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠的止痛作用。
將含有0.5mg結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)(DifcoLaboratories，Detroit，Mich.)的液體石蠟50μl注射到7周齡Lewis大鼠的右后足跖部，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。在第22天將關(guān)節(jié)炎大鼠基于左后足跖部的痛閾和體重隨機(jī)分組(n＝10)，用于藥物治療。
給予藥物(受試化合物)，2小時(shí)后測(cè)量痛閾。用Randall-Selitto法評(píng)估痛覺(jué)過(guò)敏的強(qiáng)度。通過(guò)用平衡壓力儀(Ugo Basile Co.Ltd.，Varese，Italy)壓迫踝關(guān)節(jié)來(lái)測(cè)定左后足(未注射后足)的機(jī)械性痛閾值。大鼠叫或掙扎時(shí)的閾壓力用克來(lái)表示。將給藥大鼠的閾壓力和未給藥大鼠作比。比值1.5的劑量被認(rèn)為是有效劑量。
(ii)試驗(yàn)結(jié)果
對(duì)COX-I和COX-II的抑制活性(全血檢驗(yàn))(i)試驗(yàn)方法針對(duì)COX-I的全血檢驗(yàn)用不含抗凝劑的注射器向志愿者采血。這些研究對(duì)象沒(méi)有明顯的炎性疾病，且采血前至少7天以內(nèi)沒(méi)有服用過(guò)任何藥物。
立刻將500μl人全血和2μl二甲亞砜賦形劑或終濃度受試化合物在37℃孵育1小時(shí)，讓血凝結(jié)。使用適當(dāng)?shù)奶幚?不孵育)用作空白。孵育結(jié)束時(shí)，加入250mM的吲哚美辛(5μl)以終止反應(yīng)。血樣在4℃下6000×g離心5分鐘得到血清。取100μl血清和400μl甲醇混合以沉淀蛋白。4℃下6000×g離心5分鐘獲得上清，并采用酶聯(lián)免疫試劑盒按照廠方使用說(shuō)明檢測(cè)TXB2。對(duì)于受試化合物，結(jié)果表示為與含二甲亞砜賦形劑的對(duì)照孵育組相比，凝血噁烷B2(TXB2)生成的抑制百分比。
通過(guò)將受試化合物的所示濃度換算為對(duì)數(shù)值并進(jìn)行簡(jiǎn)單的線性回歸，分析數(shù)據(jù)。通過(guò)最小二乘法計(jì)算IC50值。
針對(duì)COX-II的全血檢驗(yàn)通過(guò)注射器從志愿者收集新鮮血液至肝素化試管中。這些研究對(duì)象沒(méi)有明顯的炎性疾病且取血前至少7天以內(nèi)沒(méi)有服用過(guò)任何藥物。
將500μl人全血和2μl二甲亞砜賦形劑或2μl終濃度的受試化合物在37℃孵育15分鐘。隨后將血液與10μl的5mg/ml脂多糖于37℃孵育24小時(shí)，以誘導(dǎo)COX-II。采用適當(dāng)?shù)腜BS處理(不含脂多糖)作為空白。孵育結(jié)束時(shí)，4℃下將血樣以6000×g離心5分鐘，得到血漿。取100μl血漿和400μl甲醇混合，以沉淀蛋白。4℃下6000×g離心5分鐘獲得上清，使用放射免疫試劑盒，按照廠方說(shuō)明將PGE2轉(zhuǎn)化為其肟酸甲酯衍生物后，測(cè)定前列腺素E2(PGE2)。
受試化合物組的試驗(yàn)結(jié)果表示為與含二甲亞砜賦形劑的對(duì)照孵育組相比，PGE2生成的抑制百分比。通過(guò)將受試化合物的所示濃度換算為對(duì)數(shù)值并進(jìn)行簡(jiǎn)單的線性回歸，分析數(shù)據(jù)。通過(guò)最小二乘法計(jì)算IC50值。
(ii)試驗(yàn)結(jié)果

以上試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物(I)及其藥物可接受鹽具有抗COX的抑制活性，特別具有抗COX-I的選擇性抑制活性。
此外，還證實(shí)了本發(fā)明的化合物(I)沒(méi)有非選擇性NSAID的不良副作用，例如胃腸道紊亂、出血、腎毒性、心血管影響等。因此，化合物(I)及其鹽有望用作藥物。
本發(fā)明的化合物(I)及其藥物可接受鹽具有COX抑制活性，并具有強(qiáng)的抗炎、退熱、止痛、抗血栓和抗癌活性等。
因此，通過(guò)全身或局部給藥，化合物(I)及其藥物可接受鹽用于治療和/或預(yù)防人類或動(dòng)物中的COX介導(dǎo)疾病、炎性疾病、各種疼痛、膠原疾病、自身免疫疾病、各種免疫疾病、血栓癥、癌癥和神經(jīng)退行性疾病。
更具體地說(shuō)，目標(biāo)化合物(I)及其藥物可接受鹽用于治療和/或預(yù)防炎癥和急性或慢性關(guān)節(jié)和肌肉疼痛(例如，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎等)、炎性皮膚病(例如，曬傷、燒傷、濕疹、皮炎等)、炎性眼部病(例如結(jié)膜炎等)、涉及炎癥的肺病(例如，哮喘、支氣管炎、飼?shū)澱卟?、農(nóng)民肺等)、與炎癥相關(guān)的胃腸道疾病(例如，口瘡性潰瘍、Chrohn病、特應(yīng)性胃炎(atopic gastritis)、類天花胃炎(gastritis varialoforme)、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜泄、節(jié)段性回腸炎和過(guò)敏性腸綜合征等)、齦炎、炎癥、術(shù)后或創(chuàng)傷疼痛和腫脹、與炎癥相關(guān)的發(fā)熱、疼痛和其它病癥特別是以脂加氧酶和環(huán)加氧酶產(chǎn)物為因素的癥狀、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發(fā)性肌炎、腱炎、粘液囊炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周炎、風(fēng)濕熱、Sjogren綜合征、Behcet病、甲狀腺炎、I型糖尿病、腎病綜合癥、再生障礙性貧血、重癥肌無(wú)力、接觸性眼色素層炎(uveitis contact dermatitis)、牛皮癬、川崎病、肉狀瘤病、何杰金病、阿爾茨海默病等。
此外，預(yù)計(jì)目標(biāo)化合物(I)及其鹽可以作為治療和/或預(yù)防藥物，用于心血管或腦血管疾病、高血糖癥和高脂癥引起的疾病。
此外，預(yù)計(jì)化合物(I)及其鹽用作止痛劑，用于治療或預(yù)防急性或慢性炎癥引起的或相關(guān)的疼痛，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎；腰痛、頸-肩-臂綜合癥、肩周炎、術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛和腫脹等。
本文所引用的專利、專利申請(qǐng)和出版物通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本申請(qǐng)基于2003年5月8日申請(qǐng)的澳大利亞臨時(shí)申請(qǐng)2003902208、2003年7月24日申請(qǐng)的澳大利亞臨時(shí)申請(qǐng)2003903861、2003年8月1日申請(qǐng)的澳大利亞臨時(shí)申請(qǐng)2003904068，其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥物可接受鹽 其中R1為(低級(jí))烷基、鹵代(低級(jí))烷基、羥基取代的(低級(jí))烷基、環(huán)烷基、氨基甲?；?、N-[(低級(jí))烷基]氨基甲酰基、N，N-二[(低級(jí))烷基]氨基甲?；⒓柞；?低級(jí))烷?；?、羧基、[(低級(jí))烷氧基]羰基、氰基、環(huán)烷基羰基或雜環(huán)羰基；R2為鹵素、氰基、羥基、(低級(jí))烷氧基、芳基[(低級(jí))烷基]氧基、[(低級(jí))烷氧基]羰基、氨基甲?；?、甲?；趸?、(低級(jí))烷酰氧基、[(低級(jí))烷基]磺酰氧基、[鹵代(低級(jí))烷基]磺酰氧基或羧基；R3為(低級(jí))烷氧基、羥基、氨基、[(低級(jí))烷基)氨基或二[(低級(jí))烷基]氨基；X和Y各自為CH或N。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽其中R1為(低級(jí))烷基、鹵代(低級(jí))烷基、環(huán)烷基、N，N-二[(低級(jí))烷基]氨基甲酰基、(低級(jí))烷?；蚯杌?；R2為鹵素、氰基、羥基或低級(jí)烷氧基；R3為低級(jí)烷氧基；X和Y各自為CH、X為N且Y為CH或X為CH且Y為N。
3.一種藥物，所述藥物包含權(quán)利要求1或2化合物作為活性成分。
4.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1或2化合物作為活性成分，所述化合物與藥物可接受載體或賦形劑組合。
5.一種治療和/或預(yù)防以下疾病的方法炎性疾病、各種疼痛、膠原疾病、自身免疫疾病、各種免疫疾病、血栓癥、癌癥或神經(jīng)退行性疾病，所述方法包括給予人類或動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1或2化合物。
6.權(quán)利要求1或2的化合物在治療和/或預(yù)防人類或動(dòng)物以下疾病中的用途炎性疾病、各種疼痛、膠原疾病、自身免疫疾病、各種免疫疾病、血栓癥、癌癥或神經(jīng)退行性疾病。
7.權(quán)利要求1或2的化合物在制備治療和/或預(yù)防人類或動(dòng)物以下疾病的藥物中的用途炎性疾病、各種疼痛、膠原疾病、自身免疫疾病、各種免疫疾病、血栓癥、癌癥或神經(jīng)退行性疾病。
8.一種止痛劑，所述止痛劑包含權(quán)利要求1或2化合物，所述止痛劑可用于治療和/或預(yù)防由急性或慢性炎癥引起的或與其相關(guān)的疼痛。
9.權(quán)利要求8的止痛劑，所述止痛劑可用于治療或預(yù)防由以下疾病引起的或與其相關(guān)的疼痛類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎；腰痛；頸-肩-臂綜合癥；肩周炎；手術(shù)或損傷后疼痛和腫脹。
10.一種包含藥物組合物的商品包裝物，所述藥物組合物含有權(quán)利要求1或2的化合物(I)和與其相關(guān)的書(shū)面說(shuō)明書(shū)，其中所述書(shū)面說(shuō)明書(shū)說(shuō)明了化合物(I)可或應(yīng)該用于預(yù)防或治療炎性疾病、各種疼痛、膠原疾病、自身免疫疾病、各種免疫疾病、止痛、血栓癥、癌癥或神經(jīng)退行性疾病。
全文摘要
一種式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其中R
文檔編號(hào)A61K31/4178GK1784386SQ20048001237
公開(kāi)日2006年6月7日 申請(qǐng)日期2004年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月8日
發(fā)明者高橋史江, 寺坂忠嗣, 森田真正, 小西信清, 中村克哉 申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥有限公司