專利名稱：用于治療皮膚病或炎性腸病的大環(huán)內(nèi)酯t－細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑和鈣化醇的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及尤其用于治療皮膚病的藥物組合物。本發(fā)明涉及包含大環(huán)內(nèi)酯T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和鈣化醇的藥物組合物。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑當(dāng)與鈣化醇組合使用時(shí)協(xié)同起作用，導(dǎo)致藥理學(xué)活性加強(qiáng)，從而當(dāng)以低于各自施用的有效劑量的劑量共同施用時(shí)可以看到有效的有益的、特別是抗銀屑病和抗痤瘡活性。
因此，本發(fā)明涉及新的藥物組合物，其包含大環(huán)內(nèi)酯T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑與鈣化醇的聯(lián)合或組合，下文中簡(jiǎn)稱為“本發(fā)明的組合物”。
大環(huán)內(nèi)酯T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑在本文中應(yīng)理解為具有包括內(nèi)酯或內(nèi)酰胺部分的大環(huán)化合物結(jié)構(gòu)的T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或T細(xì)胞免疫抑制劑。盡管其優(yōu)選具有至少某些T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制活性，其還可以同時(shí)或者主要表現(xiàn)出其他藥物性質(zhì)如抗炎活性。
鈣化醇在本文中應(yīng)被理解為天然或合成的維生素D或結(jié)構(gòu)與維生素D相關(guān)的化合物。
本發(fā)明的組合物可以適于全身、例如經(jīng)口或靜脈內(nèi)使用，或者局部使用；優(yōu)選地，它們適于局部使用。本發(fā)明的組合物可用于其中摻入的特定活性劑的已知適應(yīng)癥。它們尤其適用于皮膚病，例如具有炎性作用分量或者涉及炎性并發(fā)癥的皮膚病，如特應(yīng)性皮炎、銀屑病和痤瘡，或者用于炎性腸病(IBD)。
適宜的大環(huán)內(nèi)酯T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑為例如結(jié)合FKBP12的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或促分裂原活化的激酶調(diào)節(jié)劑或抑制劑，尤其為子囊霉素或雷帕霉素。優(yōu)選子囊霉素。盡管大環(huán)內(nèi)酯優(yōu)選具有至少某些調(diào)節(jié)或抑制鈣調(diào)磷酸酶或促分裂原活化的激酶的活性，但是其還可以同時(shí)或主要顯示出其他藥物性質(zhì)，如抗炎活性。其優(yōu)選為相對(duì)于相同結(jié)構(gòu)類別的其他成員具有相當(dāng)長(zhǎng)效活性的化合物、例如其緩慢代謝分解為無(wú)活性產(chǎn)物，例如子囊霉素。
子囊霉素或雷帕霉素應(yīng)理解為子囊霉素或者雷帕霉素本身或其衍生物。子囊霉素或雷帕霉素衍生物應(yīng)理解為母體化合物的拮抗劑、激動(dòng)劑或類似物，其保留了親本化合物的基本結(jié)構(gòu)并調(diào)節(jié)母體化合物的至少一種生物學(xué)性質(zhì)、例如免疫學(xué)性質(zhì)。
“抗炎子囊霉素衍生物”在本文中定義為這樣的子囊霉素衍生物，其在例如變應(yīng)性接觸性皮炎的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出顯著的抗炎活性但是僅具有抑制系統(tǒng)性免疫應(yīng)答的低潛能，即當(dāng)局部施用時(shí)其在變應(yīng)性接觸性皮炎的鼠模型中的最小有效劑量(MED)高達(dá)約0.04％w/v的濃度，而當(dāng)經(jīng)口施用時(shí)其在異源腎移植大鼠模型中的潛能較他克莫司(MED 14mg/kg)至少低10倍(Meingassner，J.G.等人，Br.J.Dermatol.137568-579；Stuetz，A.Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 20233-241)。這些化合物優(yōu)選為親脂性的。
適宜的子囊霉素例如在EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 523088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059和WO 97/8182中描述；具體為-子囊霉素；-他克莫司(FK506；PrografR)；-咪唑基甲氧基子囊霉素(WO 97/8182中實(shí)施例1，式I化合物)；-32-O-(1-羥基乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation 6510-18，18-26，第11頁(yè)，

圖1；和-(32-脫氧，32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，第730頁(yè)，圖1)；優(yōu)選地
-{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]-二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(EP 626385的實(shí)施例8)，下文中稱作“5，6-脫氫子囊霉素”；-{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜三環(huán)[18.6.1.0(1，22)]-二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(EP 569337的實(shí)施例6d和71)，下文中稱作“ASD 732”；尤其是-式I的吡美莫司(pimecrolimus)(INN推薦)(ASM981；ElidelTM)，即{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮， (EP 427680的實(shí)施例66a)，下文中稱作“33-表氯-33-脫氧子囊霉素”。
適宜的抗炎子囊霉素衍生物為例如(32-脫氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)；5，6-脫氫子囊霉素；ASD 732和吡美莫司。
適宜的雷帕霉素例如如USP 3′929′992、WO 94/9010和USP 5′258′389中所述，優(yōu)選為西羅莫司(雷帕霉素；RapamuneR)和依維莫司(everolimus)(RAD001；CerticanR)。
尤其優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑為吡美莫司，除非特別說(shuō)明，其為游離形式。
適宜的鈣化醇為例如-鈣化醇本身，維生素D的合成形式，(維生素D2；骨化醇；DeltalinR)；-鈣泊三醇((DaivonexR；calcipotriene)；-骨化三醇(1α，25-二羥基膽骨化醇；1α，25-二羥基維生素D3；RocaltrolR)；-膽骨化醇(維生素D3；TrivitanR)；-22，23-二氫骨化醇(維生素D4；22，23-二氫維生素D2)；-25-羥基膽骨化醇；-25-羥基骨化醇；-馬沙骨化醇(maxacalcitol)；-氟骨三醇(falecalcitol或falecalcitriol)(ST-630；F6VD3；flocalcitriol；PenedremR)；或-他骨化醇(1α，24R-二羥基膽骨化醇；1α，24R-二羥基維生素D3；BonalfaR)；優(yōu)選鈣泊三醇或他骨化醇，特別是鈣泊三醇。
本發(fā)明組合物的亞組包含大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑、優(yōu)選如上定義的抗炎子囊霉素衍生物、特別是吡美莫司與除單獨(dú)或任意數(shù)目聯(lián)合的以下鈣化醇之外的鈣化醇的組合或聯(lián)合-骨化三醇；和/或-鈣泊三醇；和/或-他骨化醇。
在本發(fā)明組合物的另一亞組中，大環(huán)內(nèi)酯T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑不同于他克莫司；在另一亞組中，大環(huán)內(nèi)酯T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑不同于他克莫司和西羅莫司。
優(yōu)選用于治療其中涉及炎癥病癥的是這樣的本發(fā)明組合物，其中一種或兩種組分具有一定程度的內(nèi)在抗炎活性。尤其優(yōu)選的組合物包含子囊霉素與鈣化醇的組合或聯(lián)合、特別是33-表氯-33-脫氧子囊霉素與鈣泊三醇或他骨化醇的組合或聯(lián)合。炎性病癥為例如特應(yīng)性皮炎、銀屑病或痤瘡，或者IBD。
本文中所用“治療”包括預(yù)防，即預(yù)防性以及治療性治療。
對(duì)于皮膚病學(xué)疾病的治療，鈣化醇優(yōu)選局部施用。
例如如Berenbaum，Clin.Exp.Immunol.28(1977)1中所述計(jì)算協(xié)同性，使用交叉項(xiàng)(interaction term)校正兩種藥物之間機(jī)理的差異，如Chou等人，Transpl.Proc.26(1994)3043所述。協(xié)同性指數(shù)計(jì)算為 其中化合物A和B的劑量代表用于具體組合物中的劑量，AE和BE是A和B分別給出相同效果的單獨(dú)劑量。如果結(jié)果小于1，則存在協(xié)同性；如果結(jié)果為1，則效果是加合的；如果結(jié)果大于1，則A和B是拮抗的。通過繪制A的劑量/AE相對(duì)B的劑量/BE的等效劑量分析圖(isobologram)，可以確定最大協(xié)同性的組合。然后，以沿等效劑量分析圖的協(xié)同量、特別是最大協(xié)同點(diǎn)處或附近的兩種組分的重量比表示的協(xié)同比可用于確定含有最佳協(xié)同比的兩種化合物的制劑。
可使用的測(cè)定法為例如公知用于測(cè)定組合物各自組分的藥理學(xué)活性(例如如EP 0427680，Br.J.Dermatol.137(1997)568-573或Br.J.Dermatol.141(1999)264-273中所述)或者用于抑制角化細(xì)胞增殖和維生素D代謝(例如EP 0683156中所述)的常規(guī)測(cè)定法。
本發(fā)明還提供了用于以協(xié)同有效劑量共同施用大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑、例如33-表氯-33-脫氧子囊霉素或5，6-脫氫子囊霉素和鈣化醇、例如鈣泊三醇或他骨化醇的產(chǎn)品和方法，例如-治療或者預(yù)防患有皮膚病如特應(yīng)性皮炎、痤瘡和銀屑病或IBD或者處于所述病癥危險(xiǎn)中的個(gè)體的所述病癥的方法，其包括共同施用協(xié)同有效量的本發(fā)明組合物；
-大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑在制備以協(xié)同有效量共同施用鈣化醇的藥物中的用途；-鈣化醇在制備以協(xié)同有效量共同施用大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的藥物中的用途；-藥盒，其包含單獨(dú)單位劑量形式的大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和鈣化醇，以及使用說(shuō)明書，以及任選用于促進(jìn)組分化合物施用依從性的其他手段、例如標(biāo)簽或附圖，優(yōu)選其中單位劑量形式適合于施用協(xié)同有效量的組分化合物；-大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑在制備用于方便共同施用鈣化醇的藥盒中的用途；-鈣化醇在制備用于方便共同施用大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的藥盒中的用途；-作為組合藥物制劑的大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和鈣化醇，其用于同時(shí)、分別或依次使用，優(yōu)選以協(xié)同有效量使用，例如用于治療或預(yù)防皮膚病如特應(yīng)性皮炎、痤瘡和銀屑病，或IBD；-藥物組合物，其包含例如協(xié)同有效量的大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑與鈣化醇的組合或聯(lián)合，以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，例如用于治療或預(yù)防皮膚病如特應(yīng)性皮炎、痤瘡和銀屑病，或IBD；和-制備本發(fā)明組合物的方法，其包括混合大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和鈣化醇，組合或聯(lián)合至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
“協(xié)同有效量”指大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的量和鈣化醇的量，這兩種量都低于它們各自對(duì)相關(guān)適應(yīng)癥的有效劑量，但是當(dāng)共同使用時(shí)、例如以例如如上計(jì)算的協(xié)同比共同施用時(shí)具有藥學(xué)活性。此外，“協(xié)同有效量”可以指大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的量和鈣化醇的量，這兩種量各自等于它們對(duì)相關(guān)適應(yīng)癥的各自有效劑量，并且導(dǎo)致大于加合的效果。
所存在的大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的摩爾量自基本上類似于至顯著多于鈣化醇的量，優(yōu)選為鈣化醇量的兩倍或者更多。因此，以重量計(jì)的大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑與鈣化醇的協(xié)同比適宜地為約1000∶1至約1∶10、優(yōu)選約500∶1至約1∶1、最優(yōu)選約200∶1至約20∶1，例如約100∶1。
本發(fā)明的組合物可以作為自由組合施用，或者可以將藥物配制成固定組合，其極大地方便了患者。
化合物的絕對(duì)劑量將取決于許多因素，例如個(gè)體、施用途徑、所希望的持續(xù)時(shí)間、活性劑的釋放速度和所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性。例如，所需活性劑的量和其釋放速度可以基于公知的體外和體內(nèi)技術(shù)確定，確定為了得到療效特定活性劑在血漿中濃度保持可接受的水平多長(zhǎng)時(shí)間。
例如，在皮膚病如特應(yīng)性皮炎、痤瘡和銀屑病或者IBD的預(yù)防和治療中，適宜地施用約2-3倍維持劑量的最初劑量，然后施用約2-3倍維持劑量的日劑量1至2周，隨后逐漸以每周約5％的速度降低劑量至達(dá)到維持劑量。通常，在較大動(dòng)物、例如人中經(jīng)口施用以預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎、痤瘡或銀屑病或者IBD的33-表氯-33-脫氧子囊霉素和鈣泊三醇的協(xié)同有效量為33-表氯-33-脫氧子囊霉素的量高達(dá)約2mg/kg/天、例如約0.01mg/kg/天至約2mg/kg/天、優(yōu)選約0.5mg/kg/天，如上所述以協(xié)同比組合或共同施用鈣泊三醇，其中鈣泊三醇的量高達(dá)約50mg/kg/天、例如約0.25mg/kg/天至約50mg/kg/天、優(yōu)選約2.5mg/kg/天。因此，用于經(jīng)口共同施用這些化合物的適宜單位劑型可以含有約0.5mg至約100mg、優(yōu)選約3mg至約30mg 33-表氯-33-脫氧子囊霉素，和約10mg至約3000mg、優(yōu)選約50mg至約500mg鈣泊三醇。經(jīng)口施用的日劑量?jī)?yōu)選為單次劑量，但是可以擴(kuò)展為每天2次、3次或4劑。對(duì)于靜脈內(nèi)施用，有效劑量低于經(jīng)口施用所需劑量，例如經(jīng)口劑量的約1/5。
“共同施用”指一起或者基本上同時(shí)、例如在15分鐘內(nèi)或更短時(shí)間內(nèi)在同一載體或不同載體中施用本發(fā)明組合物的組分，從而例如經(jīng)口施用時(shí)，兩種化合物同時(shí)存在于胃腸道中。優(yōu)選將化合物作為固定組合施用。
本發(fā)明的組合物包括適于通過任何常規(guī)途徑施用的組合物、尤其適于如下施用的組合物經(jīng)腸、例如經(jīng)口、例如以飲用液、片劑或膠囊形式；或者腸胃外，例如以注射液或懸液的形式；或者局部，例如用于治療皮膚或粘膜的炎性疾病，例如皮膚霜?jiǎng)?、軟膏劑、滴耳劑、摩絲、洗發(fā)劑、溶液劑、洗劑、凝膠劑、乳膠劑(emulgel)等制劑形式，特別與滲透增強(qiáng)劑組合或聯(lián)合；以及應(yīng)用于眼，例如眼霜?jiǎng)?、凝膠劑或滴眼劑制劑形式；用于治療肺和氣道的炎性疾病，例如為可吸入組合物形式；和粘膜應(yīng)用，例如陰道片劑形式。
局部制劑可以包含以重量計(jì)約0.0001％至約5％的每種藥學(xué)活性組分，優(yōu)選約0.1％至約5％大環(huán)內(nèi)酯和約0.0001％至約1％鈣化醇；優(yōu)選約0.5％至約2％大環(huán)內(nèi)酯和約0.0003％至約0.01％鈣化醇；例如，約0.5％至約2％吡美莫司和約0.0001％至約0.005％骨化三醇或者約0.001％至約0.05％鈣泊三醇。
優(yōu)選適于局部施用、優(yōu)選施用于皮膚的組合物。
本發(fā)明的組合物適宜地為含有協(xié)同比例的大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和鈣化醇的乳劑、微乳劑、乳劑預(yù)濃縮物(emulsionpreconcentrate)或者微乳劑預(yù)濃縮物，或者固態(tài)分散劑，尤其油包水微乳劑預(yù)濃縮物或者水包油微乳劑。
本發(fā)明的組合物可以以常規(guī)方法制備，例如混合大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和鈣化醇，組合或聯(lián)合至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
活性劑化合物可以為游離形式或者酌情為藥學(xué)上可接受的鹽形式。
盡管本發(fā)明主要策劃僅兩種藥學(xué)活性組分的組合或聯(lián)合，但是不排除存在其他活性劑、例如一種其他活性劑，只要它們不與本發(fā)明的目的抵觸即可。
以下實(shí)施例闡明本發(fā)明。除非另外說(shuō)明，化合物為游離的，即中性或基本形式。
實(shí)施例霜?jiǎng)┮猿Ｒ?guī)方法制備溶解有33-表氯-33-脫氧子囊霉素與鈣泊三醇的霜?jiǎng)?，均?％w/w濃度，該霜?jiǎng)┖幸韵鲁煞?
制備遵循乳劑的常規(guī)生產(chǎn)方法。將子囊霉素加入到加熱均勻的油相中，該油相含有中鏈甘油三酯、油醇、十六基硬脂酰硫酸鈉、十六醇、十八醇和單硬脂酸甘油酯。平行地，將含有鈣泊三醇、苯甲醇、丙二醇、檸檬酸和氫氧化鈉的水相在與油相相同的溫度下加熱。將油相加入水相中并進(jìn)行均化。將所得霜?jiǎng)├鋮s到室溫。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和鈣化醇的組合或聯(lián)合，以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其包含33-表氯-33-脫氧子囊霉素與鈣泊三醇或他骨化醇的組合或聯(lián)合。
3.在患有皮膚病如特應(yīng)性皮炎、痤瘡或銀屑病或者炎性腸病(IBD)或處于所述病癥危險(xiǎn)中的個(gè)體中治療所述病癥的方法，該方法包括共同施用協(xié)同有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的組合物。
4.制備根據(jù)權(quán)利要求1的組合物的方法，包括混合大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和鈣化醇，組合或聯(lián)合至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
5.藥盒，其包含單獨(dú)單位劑型形式的大環(huán)內(nèi)酯T-細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和鈣化醇，以及使用說(shuō)明書。
全文摘要
本發(fā)明提供了大環(huán)內(nèi)酯T－細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑如33－表氯－33－脫氧子囊霉素和鈣化醇如鈣泊三醇或他骨化醇的協(xié)同組合，其尤其可用于治療皮膚病如特應(yīng)性皮炎、痤瘡和銀屑病，或者炎性腸病(IBD)。
文檔編號(hào)A61K31/453GK1761470SQ200480007502
公開日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者M·格拉斯貝格爾, S·希爾施, F·K·邁爾, J·G·邁因加斯內(nèi), C·保羅, N·塞卡特 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司