專利名稱：用作α－2－腎上腺素受體拮抗劑的1,3,－二取代吡咯烷的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的1，3-二取代吡咯烷、其制備、其作為藥物的用途和含有它們的藥物組合物。
更確切地說，本發(fā)明提供一種呈游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物 其中R0是氫或(C1-4)烷基，R1是鹵素、羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C2-5)鏈烯氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，且如果A是式(b)、(c)、(f)或(g)的基團，R1也可以是氫，R2是氫或如R1所定義，或者當處在R1的鄰位時也可以與R1形成亞甲二氧基，和A是四氫吡喃-4-基或下式所示基團 或 其中m是1-3，X是O、S或CH＝CH，R3是氫、鹵素、羥基、(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、(C1-4)烷基磺酰氨基、芐氧基、氨基甲?；?、(C1-4)烷基氨基甲?；蚨?C1-4)烷基氨基甲?；?，
R4和R5是氫、鹵素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，R6是氫、鹵素或(C1-4)烷基，R7是氫、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基(C1-4)烷基，R8是氫、鹵素、羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氨基、(C2-5)鏈烷?；被?、苯甲酰氨基、(C1-4)烷基磺酰氨基、芐基磺酰氨基、呋喃基羰基氨基、氨基甲?；?、(C1-4)烷基氨基甲?；蚨?C1-4)烷基氨基甲?；蚏9是氫、鹵素、(C1-4)烷基或苯基，或R8和R9一起為-O-(CH2)m-O-，其中m定義如上，R10是氫、(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基羰基、(C3-6)環(huán)烷基羰基、(C1-4)烷氧羰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；?、(C1-4)烷基磺?；?、苯磺?；?、芐基羰基、芐基磺酰基、2-呋喃基羰基氨基或N-(C1-4)烷基-N-(2-呋喃基羰基)氨基，和R11是氫或(C1-4)烷氧基。
由于式I化合物及其鹽中存在不對稱碳原子，所以這些化合物可以旋光活性形式或旋光異構體的混合物形式存在，例如外消旋混合物形式。所有旋光異構體及其包括外消旋混合物的混合物都是本發(fā)明的一部分。
鹵素指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
任何烷基和烷氧基都是支鏈或直鏈基團。優(yōu)選甲基或甲氧基。
本發(fā)明另一方面提供一種生產式I化合物及其鹽的方法，其中烷基化式II化合物 其中R1和R2的定義同上，并以游離堿或酸加成鹽形式回收所得化合物。
烷基化可依照傳統(tǒng)程序進行，例如使用適當的式Y-CHR0-A化合物，其中R0和A定義如上，Y為碘、溴、氯、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，該烷基化在堿存在下和在惰性溶劑中，優(yōu)選在高溫下，如實施例1所述進行。另外可以例如如實施例4所述使用R0-CO-A，其中R0和A定義如上(還原烷基化)。對于其中R0是氫的式I化合物的制備，烷基化還可以通過用酸A-COOH(其中A定義如上)酰化，然后還原而進行，例如如實施例2所述。
對于其中A是式(c)或(e)基團的式I化合物的制備，取代基R7或R10可以在式II化合物烷基化或?；?還原之后適當地引入，例如如實施例3所述。
其中A定義如上但沒有可還原官能團(以下寫作A’)的式I化合物也可以通過還原式III化合物獲得 其中R0，R1，R2和A’定義如上，式III化合物由式IV的二酸與胺H2N-CHR0-A’(其中R0和A’定義如上)閉環(huán)而獲得 其中R1和R2定義如上。
依照上述方法得到的反應混合物的加工和由此得到的化合物的純化可以按照已知方法進行。
旋光純形式的式I化合物可由相應的外消旋體通過熟知的方法獲得，或使用旋光純的起始原料，例如如實施例2-5所述。
酸加成鹽可用已知的方法由游離堿生產，反之亦然。
式II，IV，Y-CHR0-A和H2N-CHR0-A的起始化合物是已知的，或可以使用傳統(tǒng)方法由已知化合物獲得。
式I化合物及其可藥用的酸加成鹽，以下稱為本發(fā)明試劑，當進行體外和動物試驗時顯示出有價值的藥理性能，因此可用作藥物。
在結合分析中，本發(fā)明試劑對α2腎上腺素受體亞型顯示出高的親和性，對α2C具有選擇性，正如在使用3H-RX821002作為配體和來自表達重組人α2腎上腺素受體亞型的CHO K1細胞的膜所作的放射性配體結合分析所顯示的。在該分析中，本發(fā)明試劑顯示的pKd值為約6-約10。
在使用基于穩(wěn)定表達重組人α2受體的轉染的CHO K1細胞的cAMP基熒光素酶報告基因分析的體外拮抗劑實驗中，在α2拮抗劑UK 14，304或去甲腎上腺素的存在下，本發(fā)明試劑是α2受體的競爭性拮抗劑且具有約6-約9的pKB值。
在體外，劑量為皮下約0.3-約30mg/kg時，本發(fā)明試劑能抑制洛沙平引起的大鼠強直性昏厥[參看Kalkman H.O.等人.，《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)1241550-1556(1998)]。
此外，本發(fā)明試劑在劑量為皮下約0.3-約30mg/kg時能夠抑制苯丙胺引起的大鼠運動。運動(走動性活動)以t＝0皮下注射苯丙胺(1mg/kg)或溶劑(生理鹽水)后即刻起15分鐘周期內在合適裝置內的連續(xù)紅外中斷次數測量?；衔锘蛉軇┰趖＝-30分鐘時施用。
如上所述，本發(fā)明試劑可作為抗精神病藥用于治療下列疾病精神分裂癥、抑郁癥(包括雙極情感障礙)和一般地任何與中樞或外周神經系統(tǒng)中缺乏去甲腎上腺素有關的疾病，例如認知缺陷、帕金森氏病、藥物濫用、注意力缺乏多動癥、青光眼、糖尿病和勃起障礙，其中所述缺乏由α-拮抗劑通過突觸前α2受體的阻斷補償。
對于上面提到的適應癥，合適的劑量當然要根據例如所用的化合物、宿主、給藥模式和所治療疾病的性質和程度變化。但是，令人滿意的動物試驗結果一般在日劑量為約0.1-約100，優(yōu)選約0.5-約100mg/kg動物體重下獲得。在較大的哺乳動物如人類中，需要的日劑量范圍為約1-約500、優(yōu)選約1-約300mg的本發(fā)明試劑，以方便方式給藥，例如一天分成至多4次或以緩釋的方式。
本發(fā)明試劑可以任何傳統(tǒng)方式給藥，特別是腸內給藥，優(yōu)選口服，例如以片劑或膠囊的形式，或腸胃外給藥，例如以可注射溶液或懸浮液的方式。
根據前述，本發(fā)明還提供一種本發(fā)明試劑，用作例如治療精神分裂癥的藥物。
本發(fā)明進一步提供一種含有與至少一種藥物載體或稀釋劑結合的本發(fā)明試劑的藥物組合物。此組合物可以傳統(tǒng)方式制造。單位劑形含有例如約0.25-約150、優(yōu)選0.25-約25mg的本發(fā)明化合物。
對于所有上述適應癥，優(yōu)選的化合物是(R)-1-異丙基-5-[3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮和(R)-1-(2，3-二氫-苯并-[1，4]二噁烯-6-基甲基)-3-(2-甲氧苯基)吡咯烷。在上述的洛沙平引起的強直性昏厥試驗中，在皮下0.3-3mg/kg劑量下，兩種化合物都顯示持續(xù)時間長的、劑量依賴性強直性昏厥抑制。口服劑量10mg/kg產生與皮下3mg/kg類似的抑制。在上述的苯丙胺引起的運動試驗中，在劑量分別為皮下0.1、0.3和1mg/kg(首先提到的化合物)和皮下1、3和10mg/kg(第二種化合物)時，兩種化合物劑量依賴地減少運動。
優(yōu)選的適應癥是精神分裂癥和抑郁癥。
此外，本發(fā)明提供本發(fā)明試劑在制造用于治療上述任何疾病的藥物中的用途。
更進一步，本發(fā)明提供一種在需要治療的個體中治療任何上述疾病的方法，該方法包括向該個體給予治療有效量的本發(fā)明試劑。
下面實施例說明本發(fā)明。所給的溫度為攝氏溫度并且未作修正。
實施例11-(1.4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲基)-3-(2-甲氧苯基)吡咯烷將1g3-(2-甲氧苯基)吡咯烷溶于60ml二噁烷和0.85g NaI，接著加入溶于5ml二噁烷的1.2mlN，N-乙基二異丙基胺和1.5g8-溴代甲基-1.4-二氧雜螺[4.5]癸烷。反應混合物80℃過夜攪拌，蒸發(fā)后殘余物依次用乙酸乙酯/2N Na2CO3、NaCl水溶液萃取。干燥和蒸發(fā)合并的有機相后產生一油狀殘余物，該殘余物使用叔丁基甲基醚作為溶劑體系通過硅膠快速色譜法提純提供一種油狀產品。MS(EI)M+＝331NMR(DMSO)1.1(2H，m)，1.45(3H，m)，1.6-1.8(5H，m)，2.15(1H，m)，2.25(2H，m)，2.4(1H，t)，2.6(2H，m)，2.8(1H，t)，3.6(1H，t)，3.75(3H，s)，3.85(4H，s)，6.9(2H，dd)，7.15(1H，t)，7.3(1H，d)。
實施例2(+)-5-[3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮在0°溫度下，將溶于100ml四氫呋喃(THF)中的10.5g(-)-5-[3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-羰基]-1H-吡啶-2-酮加入6.7gLiAlH4在200ml四氫呋喃(THF)的懸浮液中。反應混合物的溫度允許達到室溫同時連續(xù)攪拌17小時。隨后，反應混合物用NH4Cl溶液水解并過濾。濾液經蒸發(fā)后先在CH2Cl2和1N Na2CO3之間分配，接著用NaCl水溶液分配。合并的有機相干燥和蒸發(fā)后得到的油用9/1比例的CH2Cl2/MeOH為溶劑體系通過硅膠快速色譜法提純以提供一種油狀產品[αD25]＝+31.4°(c＝1.0，EtOH)；MS(EI)M+＝284；NMR(DMSO)1.75(1H，m)，2.15(1H，m)，2.4(1H，t)，2.6(2H，m)，2.8(1H，t)，3.3-3.4(2H，m)，3.6(1H，m)，3.75(3H，s)，6.3(1H，d)，6.85-6.95(2H，m)，7.15(1H，t)，7.2(1H，s)，7.25(1H，d)，7.45(1H，dd)，11.4(1H，s)。
起始物(-)-5-[3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-羰基]-1H-吡啶-2-酮的制備過程如下將6.26g6-羥基煙酸懸浮于300ml的DMF和9.3g的N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺中，之后加入6.1g1-羥基苯并三唑。室溫攪拌30分鐘后，將溶于45mlDMF中的8.0g(-)-3-(2-甲氧苯基)吡咯烷加入得到的溶液中并過夜連續(xù)攪拌。濾除二環(huán)己基脲后，蒸發(fā)得到的濾液，將殘余物先在乙酸乙酯和2NHCL之間分配，然后用NaCl水溶液分配。合并的有機相干燥和蒸發(fā)后得到的殘余物用比例為95/4.5/0.5的CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH水溶液為溶劑體系通過硅膠快速色譜法提純以提供一種白色泡沫產品[αD25]＝-34.7°(c＝1.0，EtOH)；MS(CI)MH+＝299；NMR(DMSO)2.05(1H，m)，2.15(1H，m)，3.45-3.9(8H，m)，6.35(1H，d)，6.9-7.05(2H，m)，7.25(2H，m)，7.65(1H，dd)，7.75(1H，s)，11.9(1H，s)。
實施例3(+)-1-異丙基-5-[3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮和(+)-2-異丙氧基-5-[3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基甲基]-1H-吡啶將9.75g(+)-5-[3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮(實施例2)溶于170ml甲苯。先加入14.2g的Na2CO3，然后加入6.9ml的異丙基碘，在100°過夜攪拌溶液。隨后再加入3.4g異丙基碘并另外連續(xù)攪拌17小時。反應溶液用水萃取，合并的有機相干燥和蒸發(fā)后得到油狀殘余物，該殘余物以95/4.5/0.5比例的CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH水溶液為溶劑體系通過硅膠快速色譜法提純以提供(+)-1-異丙基-5-[3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮{[αD25]＝+19.7°(c＝1.0，EtOH)；MS(CI)MH+＝327；NMR(DMSO，120°)1.3(6H，d)，1.95(1H，m)，2.3(1H，m)，2.7-3.4(4H，m)，3.6-3.8(3H，m)，3.8(3H，s)，5.0(1H，q)，6.35(1H，d)，6.9-7.0(2H，m)，7.2(1H，t)，7.3(1H，m)，7.4(1H，m)，7.6(1H，m)}和(+)-2-異丙氧基-5-[3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基甲基]-1H-吡啶{[αD25]＝+22.8°(c＝1.0，EtOH)；MS(EI)M+＝326；NMR(DMSO)1.3(6H，d)，1.75(1H，m)，2.15(1H，m)，2.4(1H，t)，2.65(2H，m)，2.8(1H，t)，3.5-3.65(3H，m)，3.75(3H，s)，5.2(1H，m)，6.7(1H，d)，6.85-6.95(2H，m)，7.15(1H，t)，7.3(1H，d)，7.6(1H，m)，8.05(1H，s)}實施例4(+)-1-(2，3-二氫苯并[1.4]二噁烯-6-甲基)-3-(2-甲氧苯基)吡咯烷將1.77g(-)-3-(2-甲氧苯基)吡咯烷和1.8g2，3-二氫苯并[1.4]-二噁烯-6-甲醛先后溶于40ml MeOH。加入1.26gNaCNBH3并在室溫攪拌反應混合物3小時。蒸發(fā)溶劑后殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。合并有機相，干燥和蒸發(fā)，將所得油狀殘余物以1/9比例的乙酸乙酯/己烷為溶劑體系通過硅膠快速色譜法提純。以油狀物得到產品，將其轉換成鹽酸鹽mp201-202°；[αD20]＝+9.7°(c＝1.0，MeOH)；MS(ES)MH+＝326；NMR(DMSO/NaOD)1.7(1H，m)，2.15(1H，m)，2.35(1H，q)，2.6-2.7(2H，m)，2.8(1H，t)，3.45(1H，q)，3.55(1H，q)，3.75(3H，s)，4.2(4H，s)，6.75-6.95(5H，m)，7.15(1H，t)，7.25(1H，d)。
實施例5(-)-2-[1-(2，3-二氫苯并[1.4]二噁烯-6-基甲基)吡咯烷-3-基]苯酚將450mg(-)-2-吡咯烷-3-基苯酚和520mg2，3-二氫苯并[1.4]二噁烯-6-甲醛先后溶于10ml MeOH。在分批加入443mg NaCNBH3之前，加入乙酸將pH調節(jié)為5.5并攪拌反應溶液2小時。過夜連續(xù)攪拌，隨后蒸發(fā)溶劑并以比例為95/4.5/0.5的CH2Cl2/EtOH/濃NH4OH水溶液通過硅膠快速色譜法提純殘余物以提供一種油狀產品[αD20]＝-35.6°(c＝0.75，EtOH)；MS(EI)M+＝311；NMR(DMSO)1.7(1H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.6(1H，t)，2.75(1H，dd)，2.95(1H，t)，3.4(1H，m)，3.6(2H，q)，4.25(4H，s)，6.65(1H，t)，6.7(1H，d)，6.75-6.85(3H，m)，6.95-7.05(2H，m)。
起始物(-)-5-[3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-羰基]-1H-吡啶-2-酮的制備過程如下將500mg(-)-3-(2-甲氧苯基)吡咯烷溶于12ml的CH2Cl2中，在0°滴加8.5ml 1M BBr3的CH2Cl2溶液并過夜連續(xù)攪拌。反應混合物到入1NNa2CO3溶液，用CH2Cl2萃取并且用鹽水洗滌有機相，干燥、蒸發(fā)后以比例為88/10.8/1.2的CH2Cl2/EtOH/濃NH4OH水溶液通過硅膠快速色譜法提純，得到一種油狀產品MS(EI)M+＝163；NMR(DMSO，120°)1.85(1H，m)，2.2(1H，m)，2.8(2H，寬)，2.95-3.05(2H，m)，2.2-2.4(2H，m)，3.5(1H，m)，6.7(1H，t)，6.8(1H，d)，7.05(1H，m)，7.1(1H，dd)。
實施例61-芐基-3-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯烷將730mg 1-芐基-3-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯烷-2，5-二酮溶于2ml的乙酰氯中并在室溫攪拌24小時。蒸發(fā)掉乙酰氯，將殘余物干燥后加入295mgLiAlH4在15ml乙醚中的懸浮液中。反應混合物攪拌30分鐘，水解、過濾并先在CH2Cl2和2N Na2CO3，之間分配、然后用NaCl水溶液分配。合并的有機相干燥和蒸發(fā)后產生一種油，該油經使用1/1的乙酸乙酯/己烷快速色譜法提純后提供一種無色油狀產品MS(CI)MH+＝302；NMR(DMSO)1.7(1H，m)，2.2(1H，m)，2.4-2.8(5H，m)，3.6(2H，q)，3.75(3H，s)，6.95(1H，d)，7.15-7.35(7H，m)。
起始物1-芐基-3-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制備過程如下將1.0g2-(5-氯-2-甲氧苯基)琥珀酸懸浮于50ml的二甲苯中，加入0.47ml芐胺，并將該混合物回流8小時以分離水。蒸發(fā)溶劑并且用乙酸乙酯溶解殘余物，然后依次用2N HCl，2N NaOH和NaCl水溶液萃取。有機層干燥、過濾后蒸發(fā)溶劑。干燥的殘余物經用1/1的叔丁基甲基醚/己烷快速色譜法提純后提供一無定形產品MS(EI)M+＝329；NMR(DMSO)2.65(1H，dd)，3.1(1H，dd)，3.45(3H，s)，4.2(1H，dd)，4.6(2H，s)，7.0(1H，d)，7.25-7.4(7H，m)。
其中R0，R1，R2和A具有表中所示含義的下列式I化合物的生產與實施例1近似。在“備注”下標有“A”的化合物優(yōu)選用與實施例2近似的方法生產，標有“B”的化合物優(yōu)選用與實施例4或5近似的方法生產，標有“C”的化合物優(yōu)選用與實施例3近似的方法生產。

Me＝甲基1Mp＝138°(富馬酸氫鹽)2Mp＝142-144°(富馬酸氫鹽)3Mp＝146-149°(富馬酸氫鹽)4Mp＝164-149°(鹽酸鹽)
權利要求
1.一種呈游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物 其中R0是氫或(C1-4)烷基，R1是(C1-4)烷氧基或(C2-5)鏈烯氧基，且如果A為式(b)、(c)、(e)、(f)或(g)的基團，則R1也可以是鹵素、羥基、(C1-4)烷基、三氟甲基或三氟甲氧基，而如果A是式(c)、(f)或(g)的基團或如果A是式(b)的基團且R2不是氫，則R1也可以是氫，R2是氫、鹵素、羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C2-5)鏈烯氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或者當處在R1的鄰位時也可以與R1形成亞甲二氧基，和A是四氫吡喃-4-基或下式所示基團 或 其中m是1-3，X是O、S或CH＝CH，R3是氫、鹵素、羥基、(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、(C1-4)烷基磺酰氨基、芐氧基、氨基甲?；?C1-4)烷基氨基甲?；蚨?C1-4)烷基氨基甲?；?，R4和R5是氫、鹵素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，R6是氫、鹵素或(C1-4)烷基，R7是氫、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基(C1-4)烷基，R8是氫、鹵素、羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氨基、(C2-5)鏈烷酰基氨基、苯甲酰氨基、(C1-4)烷基磺酰氨基、芐基磺酰氨基、呋喃基羰基氨基、氨基甲?；?、(C1-4)烷基氨基甲?；蚨?C1-4)烷基氨基甲?；蚏9是氫、鹵素、(C1-4)烷基或苯基，或R8和R9一起為-O-(CH2)m-O-，其中m定義如上，R10是氫、(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基羰基、(C3-6)環(huán)烷基羰基、(C1-4)烷氧羰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；?C1-4)烷基磺?；?、苯磺酰基、芐基羰基、芐基磺?；?、2-呋喃基羰基氨基或N-(C1-4)烷基-N-(2-呋喃基羰基)氨基，和R11是氫或(C1-4)烷氧基。
2.如權利要求1所定義的式I化合物的游離堿或酸加成鹽，其中A為式(c)的基團。
3.(+)-1-異丙基-5-[3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮的游離堿或酸加成鹽。
4.(+)-1-異丙基-5-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮的游離堿或酸加成鹽。
5.一種生產如權利要求1定義的式I化合物的方法，包括烷基化式II化合物 其中R1和R2如權利要求1定義，并以游離堿或酸加成鹽形式回收所得化合物。
6.一種權利要求1-4任一項要求的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物，用作藥物。
7.一種權利要求1-4任一項要求的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物，用于治療任何對α2腎上腺素受體拮抗劑有反應的疾病。
8.一種藥物組合物，包含與藥物載體或稀釋劑結合的權利要求1-4任一項要求的化合物的游離堿或可藥用酸加成鹽。
9.權利要求1-4任一項要求的化合物的游離堿或可藥用酸加成鹽作為用于治療任何對α2腎上腺素受體拮抗劑有反應的疾病的藥物的用途。
10.權利要求1-4任一項要求的化合物的游離堿或可藥用酸加成鹽在制造用于治療任何對α2腎上腺素受體拮抗劑有反應的疾病的藥物中的用途。
11.一種在需要進行治療的個體中治療任何對α2腎上腺素受體拮抗劑有反應的疾病的方法，該方法包括向該個體給予治療有效量的權利要求1-4任一項要求的化合物的游離堿或可藥用酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物及其制備方法，其中R
文檔編號A61P25/00GK1636977SQ20041008391
公開日2005年7月13日 申請日期2001年1月26日 優(yōu)先權日2000年1月28日
發(fā)明者M·P·塞勒, J·諾祖拉克 申請人:諾瓦提斯公司