專利名稱：注射用達(dá)托霉素凍干制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是注射用達(dá)托霉素凍干制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
達(dá)托霉素(C72H101N17O26)，分子量1620.67，化學(xué)名為N-癸酰-L-色氨酰-L-天冬酰胺酰-L-蘇氨酰甘氨酰-L-烏氨酰-L-天冬氨酰-D-內(nèi)氨酰-L-天冬氨酰甘氨酰-D-絲氨酰-蘇-3-甲基-L-谷氨酰-3-鄰氨基苯甲酰-L-丙氨酰E1-內(nèi)酯。達(dá)托霉素為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。
達(dá)托霉素主要防治由細(xì)菌引起的感染，它的作用機(jī)制與現(xiàn)已上市的各類抗菌藥物都不相同，這意味著達(dá)托霉素將不會受到來自其他抗生素所致交叉耐藥性的影響。其次，達(dá)托霉素能在體外迅速殺死大多數(shù)臨床上重要的革蘭氏陽性球菌、包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素糞腸球菌和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌，因此，它用于危重感染患者的臨床意義非常大。第三，與傳統(tǒng)抗生素給藥(至少1日2次)相比，達(dá)托霉素僅需1日1次用藥，劑量方案明顯簡化，可有效降低醫(yī)療成本支出。最后，達(dá)托霉素也存在更優(yōu)的副反應(yīng)表現(xiàn)，這使它能夠用于治療不能耐受其他抗生素治療的患者。采用靜脈滴注給藥，它能迅速發(fā)揮藥效。目前供靜脈滴注的達(dá)托霉素制劑僅有用氯化鈉或葡萄糖調(diào)節(jié)等滲的100ml或200ml達(dá)托霉素大容量注射液(大輸液)。因為達(dá)托霉素在水中微溶，所以目前制藥技術(shù)只是將達(dá)托霉素藥物制成濃度為4mg/ml以下的大輸液，否則藥物易在注射液中析出結(jié)晶，如發(fā)生藥物沉淀，則不能用于靜脈滴注。溶液型的注射劑在運(yùn)輸上也很不方便，容易造成破損，不利于藥物的攜帶和運(yùn)輸，增加了運(yùn)費，提高了成本。為克服上述各種不利因素，我們研制開發(fā)注射用達(dá)托霉素凍干粉針制劑，成功地解決了達(dá)托霉素藥物在水中溶解度低的問題。采用管制抗生素西林瓶包裝，丁基膠塞及鋁蓋封口，它能有效的克服溶液型注射劑存在的不足。該凍干制劑為白色塊狀物，質(zhì)地疏松，加少量水(3，10ml)可迅速使凍干藥物粉末溶解，再將溶解后的溶液加入一定量的氯化鈉或葡萄糖等滲注射液中用于臨床靜脈滴注。該凍干制劑藥物穩(wěn)定性好，運(yùn)輸、攜帶和臨床使用都很方便。為達(dá)托霉素在臨床使用上提供了又一新的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用水可迅速溶解的注射用達(dá)托霉素凍干制劑及制備方法。
該制劑專供臨床靜脈滴注給藥，用于治療各種厭氧菌感染的疾病，殺滅抗原蟲。
本發(fā)明所述注射用達(dá)托霉素凍干制劑優(yōu)點是藥物制劑穩(wěn)定，在水中溶解性好，便于貯藏、運(yùn)輸、攜帶和使用，臨床使用安全有效。
本發(fā)明所述的注射用達(dá)托霉素凍干劑制是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明的配方由以下成份組成[每瓶(支)含量]達(dá)托霉素 125～500mgPH值調(diào)節(jié)劑 0.1～200mg注射用水 2～10ml本發(fā)明所述凍干制劑的配方中活性藥物達(dá)托霉素含量為每瓶(支)為125mg或250mg或500mg。
本發(fā)明所述凍干制劑中PH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、蘋果酸、氨基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等中的一種或兩種以上的混合和物，優(yōu)選鹽酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、枸椽酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉。
本發(fā)明制備方法為1.將處方中的達(dá)托霉素加入一定量注射用水，再用PH值調(diào)節(jié)劑配成一定濃度的溶液或按處方量直接加入后，攪拌使全部溶解，調(diào)節(jié)PH值為1.0～5.0或8.0～11.0，再用注射用水加至處方規(guī)定的配制全量。
2.將配制好的溶液按0.1～2％每瓶加入活性炭，攪拌吸附15分鐘，用砂芯濾棒或3號垂熔漏斗過濾除去活性炭，濾液用0.22um微孔濾膜精濾，濾液經(jīng)中間體檢測合格后即可按處方量分裝于5～20ml管制抗生素西林瓶內(nèi)，每瓶(支)內(nèi)分裝溶液2～10ml。
3.將分裝好溶液的管制抗生素西林瓶置真空冷凍干燥箱內(nèi)，按冷凍干燥的操作程序進(jìn)行真空冷凍干燥，冷凍干燥時間30～55小時后，開啟干燥箱，瓶口加丁基膠塞蓋，并軋封鋁蓋，即得成品。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。
實施例1配方1每瓶(支)凍干制劑含達(dá)托霉素125mg達(dá)托霉素1250mg甘露醇 1250mg右旋糖酐40 125mg1mol/L HCl溶液 12.5ml1mol/L NaOH溶液 適量注射用水 加至 135ml
分裝10瓶，每瓶 12.5ml制備方法取處方中達(dá)托霉素加x.1mol/LHCI溶液，在60～80℃水浴中加熱，攪拌使達(dá)托霉素全部溶解，加入約總量80％的注射用水，用1mol/L NaOH溶液調(diào)PH值至3～5，加入處方量的甘露醇、右旋糖酐40、攪拌使全部溶解，加入30mg的活性炭，并加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。用3號垂熔漏斗過濾除去活性炭，濾液用0.22μm微孔濾膜精濾。經(jīng)檢測，濾液符合規(guī)定后分裝于15ml管制抗生素西林瓶內(nèi)，放置真空冷凍干燥箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥48小時，加蓋丁基膠塞，并軋封鋁蓋即得成品。
實施例2配方2每瓶(支)凍干制劑含達(dá)托霉素250mg達(dá)托霉素 2500mg乳糖 1000mg50％乳酸 20ml5％NaI-IC03溶液適量注射用水 加至 25ml分裝10瓶，每瓶 2.5ml制備方法取處方中達(dá)托霉素加入50％乳酸加熱攪拌，使達(dá)托霉素全部溶解，用5％NaHCO3調(diào)溶液PH3～5，加入40mg的活性炭，并加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實施例1。
實施例3配方3每瓶(支)凍干制劑含達(dá)托霉素500mg達(dá)托霉素 5000mg右旋糖酐40 750mg
枸椽酸(無水) 75mg5％NaHCO3溶液適量注射用水 加至 5ml分裝10瓶，每瓶 5ml制備方法取處方中達(dá)托霉素、右旋糖酐40、構(gòu)椽酸、加入注射用水約40ml，在80℃水浴中加熱并攪拌使全部溶解，用5％NaHCO3調(diào)溶液PH3-5，加入40mg的活性炭，并加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實施例1。
權(quán)利要求
1.一種注射用達(dá)托霉素凍干制劑，其特征在于每瓶或支包含的具體配方組成為達(dá)托霉素125～500mgPH值調(diào)節(jié)劑 0.1～200mg注射用水2～10ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用達(dá)托霉素凍干制劑，其特征在于其活性藥物達(dá)托霉素每瓶或支含量為125mg或250mg或500mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用達(dá)托霉素凍干制劑，其特征在于配方中的PH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、蘋果酸、氨基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的注射用達(dá)托霉素凍干制劑，其特征在于配方中的PH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、枸椽酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用達(dá)托霉素凍干制劑，其特征在于在其配制成溶液過程中最佳配制體積為每瓶或支3ml或5ml，灌裝于10ml或15ml管制抗生素西林瓶內(nèi)。
6.制備如權(quán)利要求1所述的注射用達(dá)托霉素凍干制劑的制備方法，其特征在于(1)將處方量的活性藥物達(dá)托霉素，加入一定量注射用水，再用PH值調(diào)節(jié)劑按處方量加入，攪拌使活性藥物全部溶解，加熱至60～80℃，調(diào)節(jié)溶液的PH值為1.0～5.0或8.0～11.0，再用注射用水加至處方規(guī)定的配制量；(2)將配制好的溶液按每瓶或支3～10mg的量加入活性炭，攪拌吸附10～15分鐘，過濾除去活性炭，濾液檢驗合格后按處方規(guī)定量分裝于5～20ml管制抗生素西林瓶內(nèi)，每瓶或支分裝溶液2～10ml；(3)將分裝好溶液的西林瓶置真空冷凍干燥箱內(nèi)，按冷凍干燥的操作程序進(jìn)行真空冷凍干燥，干燥時間30～60小時，加蓋丁基膠塞，軋封鋁蓋，即得成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用達(dá)托霉素凍干制劑及制備方法。本發(fā)明所述凍干制劑是將活性藥物達(dá)托霉素[125～500mg/瓶(支)]加入一定量的氫氧化鈉，pH值調(diào)節(jié)劑，用注射用水配成一定濃度的溶液后，灌裝于管制抗生素西林瓶內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥30～60小時，即可制成質(zhì)地疏松，極溶于水的塊狀凍干制劑。本發(fā)明的注射用達(dá)托霉素凍干制劑具有良好的藥物穩(wěn)定性，臨床使用和攜帶、運(yùn)輸都很方便，該制劑專供臨床靜脈滴注給藥，治療對其它抗生素有抵抗性的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染安全、有效。
文檔編號A61P31/00GK1616083SQ20041007901
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月1日
發(fā)明者魏雪紋, 王小樹, 申潔 申請人:魏雪紋, 王小樹, 申潔