專利名稱：β－環(huán)糊精/苯丙醇包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，一種β-環(huán)糊精/苯丙醇包合物，以及這種作為藥物組合物的β-環(huán)糊精/苯丙醇包合物的制備方法。
背景技術(shù)：
苯丙醇(利膽醇)為膽汁分泌促進(jìn)劑，1927年由瓦勃(Warrb)和Cortese首先合成，在德國(guó)首次上市。我國(guó)于1977年開始生產(chǎn)。該品國(guó)家藥典各版均有收載。
苯丙醇為白色或微黃色油狀液體；微有酯臭，味辛甜，極易溶于甲醇，乙醇和氯仿，微溶于水。目前臨床用藥劑型為膠丸劑(規(guī)格0.1克/粒；用量1～2粒/次、3次/日)。苯丙醇療效確切，市場(chǎng)穩(wěn)定。
膠丸劑包裹油狀苯丙醇給藥后刺激性大、常常伴有胃部不適，易引起惡心，嘔吐等不良反應(yīng)；膠丸劑型穩(wěn)定性差，見光易變色，同時(shí)易于破裂污染產(chǎn)品，而引起系列質(zhì)量問題。另外，膠丸劑藥物作用時(shí)間較短，日服用次數(shù)多，患者使用不便。由此可見，改進(jìn)苯丙醇產(chǎn)品質(zhì)量、提高產(chǎn)品性能具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是采用新型分子微囊材料β-環(huán)糊精，將苯丙醇制成固體包合物，使油狀苯丙醇轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w形態(tài)，增強(qiáng)苯丙醇穩(wěn)定性，并減小其對(duì)胃腸道副作用，消除不適的辛辣感；制成片劑后增強(qiáng)制劑穩(wěn)定性，提高生物利用度，延長(zhǎng)產(chǎn)品儲(chǔ)存期，并且以適當(dāng)技術(shù)方法改進(jìn)產(chǎn)品，制得緩慢釋放的新型苯丙醇固體制劑，以克服上述不足。提高患者的用藥質(zhì)量。
完成上述發(fā)明任務(wù)的方案是
β-環(huán)糊精/苯丙醇包合物，其組成包括油狀苯丙醇、β-環(huán)糊精，兩者的質(zhì)量比為1∶10～1∶5。
將上述包合物制成固體制劑，需要添加輔料，輔料可以從以下物質(zhì)中選用β-環(huán)糊精、微晶纖維素、玉米淀粉、檸檬酸、滑石粉、羧甲淀粉鈉、硬脂酸、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、滑石粉、PEG4000(聚乙二醇4000)、低取代羥丙纖維素、微粉硅膠、羧甲淀粉鈉、PEG6000(聚乙二醇6000)。
具體可按照下列附表中的方案之一制備得到固體制劑

β-環(huán)糊精/苯丙醇包合物的制備方法包括以下步驟將β-環(huán)糊精與水混合，使成懸浮體；加入質(zhì)量比1/10～1/5量油狀苯丙醇，充分混合攪拌；冷卻、過濾，固體物水洗后干燥即得固體包合物。
更具體地說，本制備方法所包括步驟的具體條件是將β-環(huán)糊精與質(zhì)量比2～10倍量純水(最佳比例4.5)在35～80℃溫度下混合，使成懸浮體；加入質(zhì)量比1/10～1/5(最佳比例1/9)量油狀苯丙醇，充分混合攪拌0.5～15小時(shí)；
冷卻、過濾，固體物水洗后干燥即得固體包合物。
進(jìn)一步將上述包合物制成固體制劑的方法是增加以下步驟包合物與輔料按1∶0.5～1∶1(W/W)充分混合；干燥、制粒后壓片或灌裝膠囊即得產(chǎn)品。
更優(yōu)化和更具體地說，所增加的步驟是包合物過60～120目篩；與上表所示的其它輔料按1∶0.5～1∶1(W/W)充分混合；采用15～30℃條件下濕法或干法制粒，60℃干燥1～20小時(shí)，整粒壓片或灌裝膠囊即得產(chǎn)品。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)增強(qiáng)苯丙醇藥物穩(wěn)定性苯丙醇制備成為包合物后，外觀為白色固體，70℃以下放置72小時(shí)未見藥物含量下降和分解變質(zhì)，固體外觀無變化。DSC譜試驗(yàn)證明，溫度80℃以上出現(xiàn)包合水的揮發(fā)現(xiàn)象，250℃以上才會(huì)出現(xiàn)包合苯丙醇的分解。
刺激性小苯丙醇制備成為包合物后，為白色固體，幾無氣味。與水混合后與同量苯丙醇相比氣味顯著降低，無明顯油狀漂浮現(xiàn)象，可減少原制劑產(chǎn)品使用的不良作用。
藥物釋放平穩(wěn)，可適當(dāng)延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，減少患者每日服藥次數(shù)，方便患者用藥包合材料β-環(huán)糊精與苯丙醇包合能力較強(qiáng)，包合常數(shù)K約為1700M-1，包合物按照附表的配方制劑成產(chǎn)品后，血藥濃度峰值小于原膠丸劑，而釋放時(shí)間長(zhǎng)于原膠丸劑，設(shè)計(jì)處方的服藥次數(shù)為2次/日(早晚各一次)，可以達(dá)到減少患者服藥次數(shù)、方便患者服藥的目的。
易攜帶易儲(chǔ)藏制備的固體制劑，耐壓性、操作加工性及外觀都有極大改進(jìn)，易于生產(chǎn)制備，易于包裝，無滲漏現(xiàn)象。
動(dòng)物口服本品的血藥濃度測(cè)定圖見附圖
Beagle犬單劑量口服本品藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果顯示，相對(duì)生物利用度110％～160％，平均133％(以膠丸劑100％計(jì)算)；Cmax由5861.81降低為4647.14(相對(duì)79％)；t1/2延長(zhǎng)1.5小時(shí)，釋藥時(shí)間明顯延長(zhǎng)。


圖1為Beagle犬單劑量口服本品藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)檢測(cè)曲線圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1，將1000毫升純水與200克β-環(huán)糊精混合，加熱，于70℃溫度下加入20克苯丙醇，充分混合攪拌5小時(shí)，然后于5℃下冷卻24小時(shí)；過濾，固體物水洗2次。于80℃干燥24小時(shí)，即得白色固體包合物。
上述制備的包合物，加入下列輔料組分(mg)β-環(huán)糊精 1000微晶纖維素120玉米淀粉 280檸檬酸100滑石粉q.s羧甲淀粉鈉q.s硬脂酸q.s將包合物過100目篩，與上表所示的其它輔料按1∶0.5(W/W)充分混合，制備得到固體制劑原料。采用15～30℃條件下濕法制粒，60℃干燥20小時(shí)，整粒壓片或灌裝膠囊即得產(chǎn)品。
實(shí)施例2與實(shí)施例1基本相同，但是是將2000毫升純水與200克β-環(huán)糊精混合，加熱，于35℃溫度下加入40克苯丙醇，充分混合攪拌15小時(shí)；所加輔料比例為1∶1(W/W)，輔料成分為
β-環(huán)糊精 500預(yù)膠化淀粉160乳糖 80甘露醇140交聯(lián)聚維酮q.s滑石粉q.sPEG4000 q.s。
實(shí)施例3與實(shí)施例1基本相同，但是是將400毫升純水與200克β-環(huán)糊精混合，加熱，于80℃溫度下加入30克苯丙醇，充分混合攪拌0.5小時(shí)；所加輔料比例為1∶0.8(W/W)，輔料成分為β-環(huán)糊精 1000微晶纖維素 120玉米淀粉280低取代羥丙纖維素100微粉硅膠q.s羧甲淀粉鈉 q.sPEG6000 q.s。
實(shí)施例4與實(shí)施例1基本相同，但是是將405毫升純水與90克β-環(huán)糊精混合，加熱，于70℃溫度下加入10克苯丙醇，充分混合攪拌11小時(shí)；所加輔料比例為1∶1(W/W)，輔料成分為同實(shí)施例3。
權(quán)利要求
1.一種β-環(huán)糊精/苯丙醇包合物，其組成包括油狀苯丙醇、β-環(huán)糊精，兩者的質(zhì)量比為1∶10～1∶5。
2.按照權(quán)利要求1所述的β-環(huán)糊精/苯丙醇包合物，其特征在于所述的苯丙醇與β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為1∶9；所述包合物添加有輔料，輔料從以下物質(zhì)中選用β-環(huán)糊精、微晶纖維素、玉米淀粉、檸檬酸、滑石粉、羧甲淀粉鈉、硬脂酸、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、滑石粉、PEG4000、低取代羥丙纖維素、微粉硅膠、羧甲淀粉鈉、PEG6000。
3.一種權(quán)利要求1所述的β-環(huán)糊精/苯丙醇包合物的制備方法，包括以下步驟將β-環(huán)糊精與水混合，使成懸浮體；加入質(zhì)量比1/10～1/5量油狀苯丙醇，充分混合攪拌；冷卻、過濾，固體物水洗后干燥即得固體包合物。
4.按照權(quán)利要求3所述的β-環(huán)糊精/苯丙醇包合物的制備方法，其特征在于，還設(shè)有以下步驟包合物與輔料按質(zhì)量比1∶0.5～1∶1充分混合；干燥，整粒壓片或灌裝膠囊即得產(chǎn)品。
5.按照權(quán)利要求3或4所述的β-環(huán)糊精/苯丙醇包合物的制備方法，其特征在于，所述的各步驟是將β-環(huán)糊精與質(zhì)量比2～10倍量純水在35～80℃溫度下混合，使成懸浮體；加入質(zhì)量比1/10～1/5量油狀苯丙醇，充分混合攪拌0.5～15小時(shí)；冷卻、過濾，固體物水洗后干燥即得固體包合物；包合物過60～120目篩；與輔料按質(zhì)量比1∶0.5～1∶1充分混合；采用15～30℃條件下濕法或干法制粒，60℃干燥1～20小時(shí)，整粒壓片或灌裝膠囊即得產(chǎn)品。
6.按照權(quán)利要求5所述的β-環(huán)糊精/苯丙醇包合物的制備方法，其特征在于，所述的純水為β-環(huán)糊精的4.5倍量；所述的加入油狀苯丙醇的質(zhì)量比為1/9。
全文摘要
β－環(huán)糊精/苯丙醇包合物，包括油狀苯丙醇、β－環(huán)糊精，兩者質(zhì)量比為1∶10～1∶5。所述包合物添加有輔料，選自以下物質(zhì)β－環(huán)糊精、微晶纖維素、玉米淀粉、檸檬酸、滑石粉、羧甲淀粉鈉、硬脂酸、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、滑石粉、PEG4000、低取代羥丙纖維素、微粉硅膠、羧甲淀粉鈉、PEG6000。本包合物制備方法將β－環(huán)糊精與水混合成懸浮體；加入質(zhì)量比1/10～1/5量油狀苯丙醇，充分混合攪拌；冷卻、過濾，水洗后干燥即得固體包合物。包合物與輔料按1∶0.5～1∶1混合；干燥，整粒壓片或灌裝膠囊即可。本發(fā)明增強(qiáng)了藥物穩(wěn)定性；刺激性?。凰幬镝尫牌椒€(wěn)，用藥方便，易攜帶儲(chǔ)藏。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1682700SQ20041006481
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者任勇, 楊星昊, 余書勤, 李莉娥, 符義剛, 周燦, 劉子列 申請(qǐng)人:南京師范大學(xué), 宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司