專利名稱：一種治療癌癥的藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥類，更具體涉及一種治療惡性腫瘤的藥物組合物，同時(shí)還涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
喜樹堿是由Wall及其同事從中國(guó)珙桐科植物喜樹(Camptotheca acuminata)中分離出的一種細(xì)胞毒性生物堿，其對(duì)小鼠的白血病L1210體系具有抗腫瘤活性(Wall等人，Amer Chem Soc，1966，88(16)3888)。喜樹堿的結(jié)構(gòu)是常帶有吲哚生物堿基團(tuán)的生物堿結(jié)構(gòu)(Heckendorf等人，J Org Chem，1976，(41)2045)，該化合物具有五環(huán)體系，其中僅在20(S)構(gòu)型的E環(huán)上具有一個(gè)非對(duì)稱中心。該五環(huán)體系包括一個(gè)吡咯并[3，4，-b]喹啉部分(A，B和C環(huán))，一個(gè)共軛吡啶酮(D環(huán))，一個(gè)帶有α-羥基的六元內(nèi)酯環(huán)(E環(huán))。自從喜樹堿最初被分離出來(lái)，就因其對(duì)小鼠白血病L1210體系的顯著活性而受到廣泛關(guān)注。喜樹堿抗腫瘤活性的早期數(shù)據(jù)是通過將惡性腫瘤(例如白血病L1210)植入試驗(yàn)用小鼠體內(nèi)，或?qū)alker256腫瘤植入大鼠體內(nèi)而得到的(Chem Rev，1973，(23)385)。后期臨床研究表明由于該化合物的高毒性使其不適用作人體內(nèi)抗癌藥。喜樹堿衍生物本身不溶于水，因此，喜樹堿的早期臨床測(cè)試中采用的是其水溶性羧酸鈉鹽的形式，該喜樹堿形式會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性，并且會(huì)影響抗癌活性(Gottlieb等人，Cancer Chemother Rep，1970，(54)461和1972，(56)103；Muggia等人，Cancer Chemother Rep，1972，(56)515；Moertel等人，Cancer Chemother Rep，1972，(56)95和Schaeppi等人，Cancer Chemother Rep，1974，(58)25)。這些結(jié)果造成喜樹堿II期臨床試驗(yàn)的中止。對(duì)該藥物的后序測(cè)試表明該羧酸鈉鹽的活性僅為含閉合內(nèi)酯環(huán)的天然喜樹堿的10％(Mothes等人編，Academic-Verlag，Berlin，196977；以及Giovanella等人，Cancer Res，1991，(51)3052)。另外還確立了判斷喜樹堿類抗腫瘤活性的重要參數(shù)(Wall等人，Ann RevPharmacol Toxicol，1977，17117)。這些結(jié)果表明完整內(nèi)酯環(huán)和α-羥基的存在對(duì)該藥物的抗腫瘤活性來(lái)說(shuō)是必要的。喜樹堿在體內(nèi)存在著關(guān)閉的內(nèi)酯形式和開環(huán)的羧酸鹽形式之間的平衡，特別是人血漿白蛋白優(yōu)先與喜樹堿的開環(huán)形式結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使平衡向開環(huán)形式位移，使得體內(nèi)具有抗腫瘤活性的內(nèi)酯形式含量太低，而鼠體血漿能防止內(nèi)酯環(huán)打開，因此，喜樹堿在鼠體內(nèi)的抗癌活性高于人體。
20世紀(jì)80年代后期的研究發(fā)現(xiàn)，喜樹堿抗癌活性是通過作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄達(dá)到的(Hsiang等人，Biol Chem，1985，26014873)，目前已合成出了大量的喜樹堿類似物，但尚未獲得高效，低毒，水溶性好的喜樹堿抗癌藥。
羥基喜樹堿是20世紀(jì)70年代由中國(guó)科學(xué)院上海藥物所研制成功，與喜樹堿相比，它的抗癌活性高，而毒性較低(胥彬等人，腫瘤防治簡(jiǎn)報(bào)，1977，(4)117)，被認(rèn)為是所有天然存在或合成的喜樹堿衍生物中抗癌活性最強(qiáng)的化合物(Wall等人，Eds Akad VerlagBerlin，196977)。但由于不溶于水，臨床采用的是其水溶性羧酸鈉鹽的形式，人血漿中內(nèi)酯形式僅占10％-20％(張力等人，癌癥，2001，20(12)1391)，因而使其抗癌活性降低，毒性增加，限制其臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于提供一種治療癌癥的藥物組合物，配方合理，水溶性好，體內(nèi)穩(wěn)定性高，療效顯著。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種制備治療癌癥藥物組合物的方法，方法簡(jiǎn)便，操作方便。
為了實(shí)現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明采用以下技術(shù)措施一種治療癌癥的藥物組合物，它由以下重量份配比的原料制成羥基喜樹堿(HCPT)2～5份，磷脂20～200份，膽固醇2～30份，甘露醇或乳糖或葡萄糖10～80份。
所述磷脂為卵磷脂或豆磷脂。
一種制備治療癌癥的藥物組合物的方法，它包括下列步驟首先是將HCPT、磷脂、膽固醇按比例溶于氯仿-甲醇混合液中；其次是除去溶劑，溫度為40-60℃；第三是加入溶有比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解，可用超聲波或高壓勻漿泵處理使粒徑變小，分裝入西林瓶中；第四是冷凍干燥，溫度為-20--40℃，時(shí)間為6-8小時(shí)，即得黃色塊狀的HCPT脂質(zhì)體，封口或壓蓋時(shí)可通氮?dú)狻?br> 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)①提高HCPT水溶性。本發(fā)明制備的HCPT脂質(zhì)體具有良好的水溶性，加水溶解后放置無(wú)HCPT結(jié)晶析出。
②提高內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)表明在pH7.4的緩沖溶液中經(jīng)過1小時(shí)，HCPT脂質(zhì)體仍能保持95％的內(nèi)酯環(huán)形式，而HCPT在相同的溶液中1小時(shí)后只能保持23％的內(nèi)酯環(huán)形式。在人血漿中37℃保溫1小時(shí)后，HCPT脂質(zhì)體內(nèi)酯環(huán)形式仍能保持87％，而HCPT則不足10％。
③降低了毒性。急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HCPT的LD50為111±8，HCPT脂質(zhì)體的LD50為326±15。
HCPT脂質(zhì)體低溫(2～10℃)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)

具體實(shí)施方式
實(shí)施例1原料重量份羥基喜樹堿 4.0磷脂48膽固醇 7.2甘露醇 15其步驟如下1、將羥基喜樹堿、磷脂、膽固醇按上述比例，溶于氯仿-甲醇混合液中；
2、除去溶劑，溫度為40-60℃。
3、加入溶有按上述比例的甘露醇水溶液，溶解后，分裝入西林瓶中，封口時(shí)可通入氮?dú)猓?、冷凍干燥，溫度為-20--40℃，時(shí)間為6-8小時(shí)，得羥基喜樹堿脂質(zhì)體制劑。
實(shí)施例2原料 重量份羥基喜樹堿 3磷脂 80膽固醇 10乳糖 30制備步驟與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例3原料 重量份羥基喜樹堿 3.5磷脂 100膽固醇 15葡萄糖 40制備步驟與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例4原料 重量份羥基喜樹堿 4.5磷脂 150膽固醇 20葡萄糖 60制備步驟與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例5原料 重量份羥基喜樹堿5磷脂 180膽固醇25甘露醇70制備步驟與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例6原料 重量份羥基喜樹堿2磷脂 190膽固醇8乳糖 10。
制備步驟與實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的藥物組合物，它由下述重量份配比的原料制成原料 重量份羥基喜樹 堿2～5磷脂 20～200膽固醇 2～30甘露醇或乳糖或葡萄糖 10～80。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料 重量份羥基喜樹堿 4.0磷脂 48膽固醇 7.2甘露醇 15。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料重量份羥基喜樹堿3磷脂 80膽固醇10乳糖 30。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料重量份羥基喜樹堿3.5磷脂 100膽固醇15葡萄糖40。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料重量份羥基喜樹堿4.5磷脂 150膽固醇20葡萄糖60。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料重量份羥基喜樹堿5磷脂 180膽固醇25甘露醇70。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料重量份羥基喜樹堿2磷脂 190膽固醇8乳糖 10。
8.一種實(shí)現(xiàn)權(quán)利要求1所述的治療癌癥的藥物組合物制備方法，它包括下列步驟A、將羥基喜樹堿、磷脂、膽固醇按比例溶于氯仿-甲醇混合液中；B、除去溶劑，溫度為40-60℃；C、加入溶有比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解，分裝入西林瓶中，封口時(shí)可通入氮?dú)猓籇、冷凍干燥，溫度為-20--40℃，時(shí)間為6-8小時(shí)，得羥基喜樹堿脂質(zhì)體制劑。
9..根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征是磷脂為卵磷脂或豆磷脂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療癌癥的藥物組合物及制備方法，以羥基喜樹堿、磷脂、膽固醇、甘露醇或乳糖或葡萄糖為原料，其步驟是首先是將羥基喜樹堿、磷脂、膽固醇溶于氯仿－甲醇混合液中；其次是除去溶劑；第三是加入溶有按上述比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解后，分裝入西林瓶中，封口時(shí)可通入氮?dú)猓坏谒氖抢鋬龈稍?，得羥基喜樹堿脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明配方合理，水溶性好，體內(nèi)穩(wěn)定性高，毒性低，療效顯著。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1660097SQ20041006126
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日
發(fā)明者王芳, 宋金春, 何文, 周延安, 楊芰 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)