專(zhuān)利名稱(chēng)：孟魯司特鈉的分散片劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種適用于成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)引起的支氣管收縮等病癥的藥物，特別是涉及一種孟魯司特鈉分散片劑型。
背景技術(shù)：
哮喘是一種以器官高反應(yīng)性及可逆性氣道阻塞為特點(diǎn)的慢性炎癥性疾病。白三烯(leukotrienes)是支氣管哮喘的重要介質(zhì)之一，它對(duì)于哮喘的發(fā)生、發(fā)展起著關(guān)鍵作用，有研究表明無(wú)論在體內(nèi)或體外它所引起的反應(yīng)酷似哮喘的病理改變，而且在哮喘病人中無(wú)論發(fā)作期或穩(wěn)定期其水平均高于正常人。白三烯受體拮抗劑成為哮喘治療的新途徑。
孟魯司特是一個(gè)特異性強(qiáng)效白三烯(LTD4)受體拮抗劑，它阻斷半胱氨酰白三烯與受體間的相互作用，從而阻斷器官對(duì)白三烯的反應(yīng)，達(dá)到控制哮喘的目的。對(duì)治療哮喘具有顯著療效。孟魯司特既是炎癥的預(yù)防藥(拮抗白三烯的促炎癥活性)，也是擴(kuò)張支氣管的緩解藥(拮抗白三烯引起的平滑肌性支氣管收縮)。對(duì)慢性支氣管炎大鼠氣道粘蛋白高分泌作用的試驗(yàn)，證實(shí)了孟魯司特可以明顯抑制慢性支氣管炎大鼠氣道粘蛋白高分泌，既抑制杯狀細(xì)胞增生，又可抑制粘蛋白合成，降低分泌細(xì)胞粘蛋白表達(dá)水平，并抑制分泌釋放機(jī)制，最終使BALF中的粘蛋白極顯著減少。
致敏的氣道對(duì)特異抗原的反應(yīng)有速發(fā)相哮喘反應(yīng)和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)兩種。作為一種常見(jiàn)慢性疾病，它困擾著發(fā)達(dá)國(guó)家近10％的人口，造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失達(dá)數(shù)百億美元。據(jù)WHO的有關(guān)統(tǒng)計(jì)資料顯示，目前我國(guó)的哮喘的發(fā)病率為1％，兒童發(fā)病率高達(dá)3-5％，較10年前有明顯增加。現(xiàn)今有許多藥物用于治療哮喘病，主要有糖皮質(zhì)激素(倍氯米松等)、β2受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇等)、抗膽堿藥(異丙阿托品)、黃嘌呤類(lèi)(茶堿等)、過(guò)敏介質(zhì)阻釋藥(色甘酸鈉)、干擾白三烯受體功能藥等，在這些藥物中沒(méi)有一種藥物是完全無(wú)害的，也沒(méi)有任何一種單一的藥物證明對(duì)中重度哮喘完全有效。白三烯受體拮抗劑是過(guò)去30年中獲得的一類(lèi)新的抗哮喘藥。其獨(dú)特的性質(zhì)是兼有抗炎癥和支氣管擴(kuò)張作用，且能口服。
孟魯司特鈉是一種用于治療哮喘的白三烯受體拮抗劑，是目前世界上最暢銷(xiāo)的哮喘治療藥物。
孟魯司特鈉是孟魯司特的鈉鹽，由于其具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它的口服生物利用度，臨床療效和安全性均優(yōu)于以往同類(lèi)藥物。默沙東公司于1998年2月獲得FDA的批準(zhǔn)在美國(guó)首次上市該藥，劑型為膜衣片，用于預(yù)防和長(zhǎng)期治療15歲以上的哮喘病患者。
孟魯司特鈉自1998年獲準(zhǔn)在美國(guó)上市以來(lái)已陸續(xù)在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，2000年得到我國(guó)的進(jìn)口批準(zhǔn)，由默沙東(中國(guó))有限公司在我國(guó)上市，商品名為順爾寧TM，劑型為薄膜衣片，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)X19990397，規(guī)格10mg。
發(fā)明目的本發(fā)明提供一種孟魯司特鈉分散片劑型。對(duì)于孟魯司特鈉的普通制劑，如片劑，其規(guī)格為10mg/片，因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物的充分吸收，老人、兒童和吞咽困難的患者服用時(shí)常有困難，同時(shí)在治療過(guò)程中，尚存在頭痛、腹瀉、咽炎、惡心等不良反應(yīng)。本發(fā)明的目的在于克服上述缺點(diǎn)。
技術(shù)方案本發(fā)明去氧氟尿苷劑型為分散片劑型，主藥成分去氧氟尿苷量?jī)?yōu)化為1～200mg，更優(yōu)化為5～50mg，最優(yōu)化為10mg。
崩解劑是制備分散片劑型的常用分散片劑型崩解劑，本發(fā)明中崩解劑含量?jī)?yōu)化為1～80％，更優(yōu)化為10～30％。優(yōu)化原則在保證本發(fā)明崩解迅速溶出快的前提下，崩解劑的用量少。
發(fā)明優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明孟魯司特鈉分散片劑型的優(yōu)點(diǎn)在于能夠進(jìn)一步改善主藥溶解度，即遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解分散成小顆粒，使藥物分布面積增大，吸收點(diǎn)增多，避免普通制劑在胃腸道局部藥物濃度過(guò)高，刺激胃腸粘膜等缺點(diǎn)，減少不良反應(yīng)，提高患者適應(yīng)性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點(diǎn)，且方便老人和兒童患者服用。
經(jīng)過(guò)大量反復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究，確定了孟魯司特鈉分散片的最終工藝處方，并在動(dòng)物試驗(yàn)中證實(shí)本發(fā)明確實(shí)具有上述優(yōu)點(diǎn)。在試驗(yàn)中，我們選擇了多種具有崩解特性的藥用崩解劑進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，并不是所有的可用于分散片劑的崩解劑都能夠應(yīng)用于本發(fā)明。本發(fā)明解決的技術(shù)難題，也是技術(shù)特征是對(duì)崩解劑的選擇，最終選出了崩解劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣等崩解劑中的一種或多種。
在研究過(guò)程中，考察了孟魯司特鈉分散片的制備工藝，確定了其制備工藝是處方量的孟魯司特鈉、崩解劑混合均勻，制粒烘干后加入處方量潤(rùn)滑劑混勻壓片或直接在上述混合粉中加入處方量潤(rùn)滑劑混勻壓片，即得。


圖1處方A的體外溶出曲線(xiàn)圖2處方B的體外溶出曲線(xiàn)圖3處方C的體外溶出曲線(xiàn)圖4處方D的體外溶出曲線(xiàn)圖5處方E的體外溶出曲線(xiàn)圖6處方F的體外溶出曲線(xiàn)圖7處方G的體外溶出曲線(xiàn)圖8處方H的體外溶出曲線(xiàn)具體實(shí)施方式
實(shí)施例(處方量為1000片)八種具體處方處方A孟魯司特鈉1g微晶纖維素(填充劑)48g羥丙基纖維素(崩解劑) 0.5g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 0.5g制備工藝主藥過(guò)100目篩，填充劑、崩解劑過(guò)80目篩，稱(chēng)取處方量的填充劑、崩解劑混合均勻，然后將處方量的主藥與其按等量遞加法混勻，加入處方量潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即得。分散片分散時(shí)限為2.7min。
處方B孟魯司特鈉2.5g微晶纖維素(填充劑)90g羧甲基淀粉鈉(崩解劑) 5g4％PVPK30無(wú)水乙醇溶液(粘合劑)50g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 0.5g制備工藝主藥過(guò)100目篩，填充劑、崩解劑過(guò)80目篩，稱(chēng)取處方量的填充劑、崩解劑混合均勻，然后將處方量的主藥與其按等量遞加法混勻，加入粘合劑適量制粒，干燥后加入處方量潤(rùn)滑劑混勻，壓片即得。分散片分散時(shí)限為2.5min。
處方C孟魯司特鈉 5g微晶纖維素(填充劑) 81g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 10g5％PVPK30無(wú)水乙醇溶液(粘合劑) 60g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 1g制備工藝同處方B。分散片分散時(shí)限為2.0min。
處方D孟魯司特鈉 10g微晶纖維素(填充劑) 66g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 20g5％PVPK30無(wú)水乙醇溶液(粘合劑) 60g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 1g制備工藝同處方C。分散片分散時(shí)限為1.6min。
處方E孟魯司特鈉 20g乳糖(填充劑) 47g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 30g4％PVPK30無(wú)水乙醇溶液(粘合劑) 50g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 1g制備工藝同處方C。分散片分散時(shí)限為1.2min。
處方F孟魯司特鈉 50g羧甲基淀粉鈉(崩解劑) 80g乳糖(填充劑) 63g4％PVPK30水溶液(粘合劑) 150g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 1g
制備工藝同處方C。分散片分散時(shí)限為0.7min。
處方G孟魯司特鈉 100g羧甲基淀粉鈉(崩解劑) 60g微晶纖維素(填充劑) 31g5％PVPK30水溶液(粘合劑) 160g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 1g制備工藝同處方C。分散片分散時(shí)限為0.4min。
處方H孟魯司特鈉 200g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 960g10％淀粉漿(粘合劑) 300g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 10g制備工藝同處方C。分散片分散時(shí)限為0.2min。
孟魯司特鈉分散片的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)本發(fā)明的動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)方法如下實(shí)驗(yàn)分為兩組，每組6只狗；對(duì)照組給予口服默沙東公司的孟魯司特鈉片(10mg/片，商品名為順爾寧)，一日一片；實(shí)驗(yàn)組給予口服本發(fā)明(處方A～H，10mg/片)一日一片；分別在給藥1、2、3、4、5、6、7小時(shí)后，取血清測(cè)定孟魯司特鈉的血藥濃度，結(jié)果表明對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)均無(wú)顯著差別，提示本發(fā)明按照一日一片服用能夠達(dá)到理想的血藥濃度，具有良好的治療效果。
孟魯司特鈉分散片分散均勻性及體外溶出度檢查1、孟魯司特鈉分散片分散均勻性檢查孟魯司特鈉分散片(處方A～H)，其分散均勻性實(shí)驗(yàn)方法如下取本品2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩。詳見(jiàn)表說(shuō)明1～8。
2、孟魯司特鈉分散片體外溶出度的測(cè)定孟魯司特鈉分散片(處方A～H)，其體外溶出度實(shí)驗(yàn)方法如下避光操作，取本品照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第一法)以0.2％十二烷基硫酸鈉水溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，經(jīng)30分鐘時(shí)取樣10ml，濾過(guò)，濾液作為供試品溶液；另取孟魯司特鈉對(duì)照品適量，加0.2％十二烷基硫酸鈉水溶液溶解，配制成每1ml中含10μg的溶液。取上述兩種溶液照分光光度法(附錄IVA)，在284nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算出每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。詳見(jiàn)

1～8。
表1處方A的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表2處方B的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表3處方C的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表4處方D的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表5處方E的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表6處方F的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表7處方G的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表8處方H的體外累積溶出度及分散時(shí)限

權(quán)利要求
1.一種孟魯司特鈉分散片劑型，其特征在于為分散片劑型，其中含有(1)孟魯司特鈉，化學(xué)名稱(chēng)為[R-(E)-]1-[[[1-3-[2-(7氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環(huán)丙烷乙酸單鈉鹽，分子式為C35H35ClNNaO3S，結(jié)構(gòu)式為 (2)崩解劑(3)輔助添加劑是制備分散片劑型常用的可藥用分散片劑型添加劑。
2.權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉分散片劑型，其特征在于所述的崩解劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣等崩解劑中的一種或多種。
3.權(quán)利要求1所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的孟魯司特鈉分散片中孟魯司特鈉的量?jī)?yōu)化為1～200mg。
4.權(quán)利要求1所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的孟魯司特鈉分散片中孟魯司特鈉的量更優(yōu)化為5～50mg。
5.權(quán)利要求1所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的孟魯司特鈉分散片中孟魯司特鈉的量最優(yōu)化為10mg。
6.權(quán)利要求1、2所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的崩解劑的含量?jī)?yōu)化為1～80％。
7.權(quán)利要求1、2所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的崩解劑的含量更優(yōu)化為10～30％。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)，特別是一種孟魯司特鈉的分散片劑型。本發(fā)明提供一種孟魯司特鈉的分散片劑型，含孟魯司特鈉主成分和崩解劑及輔助添加劑，崩解劑為制備分散片劑型的常用的分散片劑型崩解劑，輔助添加劑是制備分散片劑型常用的分散片劑型添加劑。該分散片劑型克服了孟魯司特鈉常規(guī)制劑由于崩解慢導(dǎo)致的溶出緩慢，從而影響藥物的充分吸收及治療效果等缺點(diǎn)，具有方便老人和兒童患者服用，且制劑穩(wěn)定，吸收快，生物利用度高，不良反應(yīng)少，適用于成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)引起的支氣管收縮等病癥。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1628666SQ20041005736
公開(kāi)日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2004年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月30日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥股份有限公司