專利名稱：一種生脈口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種生脈口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
口腔崩解片是一種新的藥物制劑，它可以經(jīng)舌下粘膜吸收，直接進(jìn)入血液，有效地避免了首過效應(yīng)，因此服用劑量小，安全性好，作用迅速。雖然是口服制劑，卻能達(dá)到注射制劑的效果。因此正逐步成為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。該劑型主要是選擇合適的快速崩解劑，由其制成的片劑既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用時(shí)可不需用水輔助吞咽，能在口腔中迅速崩解成細(xì)顆粒，僅幾個(gè)吞咽動作即可完成服藥過程。它較普通固體口服制劑吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制備口腔崩解片要考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵方面的問題1、口腔崩解片的優(yōu)點(diǎn)就在于迅速崩解，釋放藥物快，達(dá)到起效快的效果，尋找合適的崩解劑，以確保口崩片在口腔內(nèi)能夠迅速崩解；2、尋找相對廉價(jià)的藥用輔料，以降低生產(chǎn)的成本；3、由于崩解片只需極少量的水便會完全崩解，因此必須考慮在貯藏的過程中相對較高的濕度環(huán)境口崩片的穩(wěn)定性、延長貨架期和保質(zhì)期，對醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)具有重要意義。
口腔崩解片輔料中崩解劑常用的有低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(CCMS-Na)等[賀建昌，等。新型口服固體速釋制劑-口腔速崩片。藥學(xué)實(shí)踐雜志，2000，18(3)151]。這些輔料都不溶于水，但都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，就是具有吸濕性[上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑部，藥物制劑國家工程研究中心。藥用輔料應(yīng)用技術(shù)(第二版)，中國醫(yī)藥科技出版社，2002，73～75]。在濕度較高的環(huán)境中，口腔崩解片特別容易吸潮，并有碎裂的趨勢。所以用這些輔料制成的口腔崩解片在生產(chǎn)、貯藏和運(yùn)輸過程中對環(huán)境的要求比較苛刻，必須采用特別的包裝、密封蓋、干燥劑袋等，均會對生產(chǎn)成本產(chǎn)生較大影響。而且上述崩解劑均是經(jīng)過化學(xué)過程合成的，價(jià)格較高，對于輔料含量相對較多的口腔崩解片來說，會導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加，并進(jìn)而會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找性能良好、價(jià)格適宜的崩解劑，使得口腔崩解片的崩解時(shí)間更短、價(jià)格更便宜、穩(wěn)定性更好成為開發(fā)口腔崩解片的技術(shù)關(guān)鍵之一。
申請?zhí)枮?9802175的專利申請文獻(xiàn)報(bào)道，在單獨(dú)使用等量的赤蘚糖醇或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)作為崩解劑時(shí)，制成口腔崩解片的硬度和崩解時(shí)間是相同的。赤蘚糖醇甜味純正，食用后有涼爽的口感特性，亦可作矯味劑使用，降低口腔崩解片的重量。赤蘚糖醇不會影響正常的糖代謝，適合糖尿病人食用；并且為低熱量甜味料，適于肥胖患者食用，同時(shí)對預(yù)防齲齒也有積極作用。
甲殼素是一種價(jià)格相對較低的天然藥用輔料，它又名甲殼質(zhì)、幾丁質(zhì)，是一種生物多糖高分子物質(zhì)，廣泛存在于低等生物中的甲殼中。該物質(zhì)可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，無毒性，化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定。
標(biāo)準(zhǔn)號為WS3-B-1312的生脈膠囊記載了提取方法，在提取過程中，對人參多糖、麥冬多糖、五味子多糖未進(jìn)行提取，棄去一部分有效成分，很是可惜(中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，33(1)38-41)；未檢索到有關(guān)于生脈口腔崩解片的專利。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解劑使用的選擇過程中，我們研究發(fā)現(xiàn)赤蘚糖醇和目前常用的崩解劑按一定比例混合，形成一種復(fù)合崩解劑具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片與單純使用赤蘚糖醇或目前常用崩解劑制成的口腔崩解片比較，既可以使口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，而且因?yàn)槌嗵\糖醇不具有吸濕性，使得制成的口腔崩解片的穩(wěn)定性顯著提高。復(fù)合崩解劑中，赤蘚糖醇在30％-70％的用量范圍內(nèi)，隨著含量的增加，口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，穩(wěn)定性增強(qiáng)。
我們在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲殼素在崩解效果方面與目前常用的崩解劑效果相當(dāng)，甚至優(yōu)于常用崩解劑。
我們在實(shí)驗(yàn)中，研究了復(fù)合崩解劑，選擇使用赤蘚糖醇與甲殼素、常用崩解劑的混合物，是基于多方面考慮。用單一的赤蘚糖醇作崩解劑時(shí)，雖然赤蘚糖醇不具有吸濕性，制成的片劑穩(wěn)定性好，但單一赤蘚糖醇吸水后的膨脹度較小，影響口腔崩解片的崩解性能，使崩解時(shí)間延長。加入一定量的常用崩解劑，利用它們吸濕后迅速膨脹的性質(zhì)，既不影響口腔崩解片的穩(wěn)定性，還保持了其迅速崩解的特性，達(dá)到了比較好的效果。
本發(fā)明采用超濾法對人參、五味子、麥冬提取純化多糖有效部位，與人參、麥冬皂苷類有效部位、五味子有效部位包合物、本發(fā)明的崩解劑、填充劑、潤滑劑混合，制備成生脈口腔崩解片，藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的生脈口腔崩解片具有起效迅速、藥理作用更好的特點(diǎn)。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一.工藝制法(1)本發(fā)明的原料處方為人參為330重量份，麥冬為660重量份，五味子為330重量份；(2)取人參、麥冬飲片，粉碎，放入中藥多功能提取罐中，用6-8倍、濃度為50％-80％乙醇提取1-3小時(shí)，提取2-4次，過濾，合并提取液回收乙醇至盡，提取后的殘?jiān)稍锖髠溆?；提取液上大孔吸附樹脂柱，先用蒸餾水洗脫，洗脫用蒸餾水為柱體積的10-15倍，洗脫液棄去，再用50％-80％洗脫，洗脫用乙醇為柱體積的6-10倍，洗脫液回收乙醇至盡，得到人參、麥冬有效部位；(3)取五味子，粉碎，放入CO2超臨界提取設(shè)備萃取釜中，調(diào)整萃取釜壓力為20-30Mpa，萃取溫度為40℃-60℃，流量為25-40kg/h，解析釜1的壓力為5-7Mpa，解析溫度為30℃-40℃，解析釜2的壓力為3-5Mpa，解析溫度為20℃-30℃，萃取2-4小時(shí)，合并解析釜1、2的物料，加入Hp-β-CD水溶液中，50℃-70℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到五味子有效部位HP-β-CD包合物；萃取釜物料取出，備用；(4)取人參、麥冬醇提后的殘?jiān)c五味子提取中萃取釜物料混合，加8-12倍水，煎煮2-4次，每次3-5小時(shí)，過濾，合并提取液，濃縮到50℃相對密度1.05--1.10的溶液，用截留分子量為8000的中空纖維柱超濾3-5次，保留循環(huán)液，每次超濾至1/2-1/3時(shí)，加水至原體積，最后一次超濾至糖度為2％-5％，合并上述濃縮液，真空干燥，得到多糖有效部位；(5)將人參、麥冬有效部位為16-33重量份，五味子有效部位包合物24-100重量份，多糖有效部位為60-90重量份，復(fù)合崩解劑為53-90重量份，填充劑為118-201重量份，制粒，加入潤滑劑6-9重量份，壓片，得到生脈口腔崩解片。
崩解劑為赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其比例組成為3-7∶7-3，即赤蘚糖醇在復(fù)合崩解劑中的重量百分含量為30％-70％。
填充劑為為微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種。
潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種。
人參、麥冬提取純化所述的大孔吸附樹脂為非極性或弱極性大孔吸附樹脂。
二.崩解劑性能考察實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)原料赤蘚糖醇、甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，均由市場購得。
實(shí)驗(yàn)方法(1)溶解度實(shí)驗(yàn)在37℃制備樣品的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，準(zhǔn)確稱重預(yù)定體積的濾液，利用冷凍干燥法干燥，從而得到水的含量，再由此得到的水含量基礎(chǔ)上計(jì)算水溶解性，結(jié)果見表1。
(2)粘度實(shí)驗(yàn)在37℃制備不同崩解劑的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，利用粘度計(jì)得到濾液在37℃的粘度，結(jié)果見表1。
(3)吸濕度的測量精密稱取上述崩解劑，干燥完全，稱重，放到25℃和75％的濕度條件下1周，稱取重量，計(jì)算吸濕度(％)，見表1。
(4)體積增加百分?jǐn)?shù)吸濕前后測量崩解劑的體積，計(jì)算崩解劑的體積增加的百分?jǐn)?shù)(％)，見表1。
表1崩解劑性能考察比較粘度(37℃)吸濕度崩解劑 溶解度(37℃)W/V 體積增加百分?jǐn)?shù)％mpa.s％赤蘚糖醇 45 3.50.03 0.02甲殼素-- -- 11.2916.57低取代羥丙甲基纖維素 -- -- 14.0920.36羧甲基淀粉鈉 -- -- 21.0722.89交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 -- -- 22.1828.14不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 -- -- 22.6427.62結(jié)論通過上述性能考察實(shí)驗(yàn)及口腔崩解片的特點(diǎn)，我們可以分析到，赤蘚糖醇作為崩解劑在吸濕度具有很大的優(yōu)勢，但因?yàn)槠湮鼭裥阅芎苄?，體積增加度也很小，因此，在崩解過程中體積膨脹慢，不能達(dá)到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤蘚糖醇同時(shí)又是很好的矯味劑，如果選取適當(dāng)?shù)闹亓考瓤梢宰鳛楸澜鈩┯挚梢宰鳛槌C味劑，能顯著減少藥用輔料的用量、制劑制備過程中的工序及制劑的成本；其他崩解劑吸濕性太大，造成口腔崩解片在穩(wěn)定性方面很差；通過分析，將赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行適當(dāng)比例的混合，作為口腔崩解片的復(fù)合崩解劑，具有很好的優(yōu)勢。
三.復(fù)合崩解劑的選擇實(shí)驗(yàn)原料選取交聯(lián)羧甲基淀粉鈉與赤蘚糖醇進(jìn)行不同比例混合，混合比例分別為赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9組，分別為實(shí)驗(yàn)組1-9，將實(shí)驗(yàn)組1-9與同樣填充劑(微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種)和潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種)，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的甲殼素，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，為實(shí)驗(yàn)組10，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，實(shí)驗(yàn)組11，進(jìn)行壓片。
實(shí)驗(yàn)方法(1)測定片劑的硬度利用片劑硬度測試儀測定片劑的硬度，結(jié)果見表2。
(2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將片劑放到25℃和75％的濕度條件下12周，觀察片劑損壞率結(jié)果見表2。
(3)崩解實(shí)驗(yàn)按照中華人民共和國藥典中規(guī)定的片劑崩解測試法，利用崩解測試儀進(jìn)行測定，結(jié)果見表2。
(4)口腔中崩解測試，對三位健康成人測試了實(shí)驗(yàn)組的崩解時(shí)間、沙礫感、口味，結(jié)果見表2。
表2實(shí)驗(yàn)組崩解劑的選擇硬度損壞率實(shí)驗(yàn)組 崩解時(shí)間(s)口腔崩解時(shí)間(s)沙礫感口味(kg) (％)1 4.1 22.142.1 51.2有 不好2 3.9 21.643.6 52.9有 一般
3 2.1 9.3.26.3 32.9很少好4 2.2 8.6 25.2 28.3很少好5 2.2 8.1 26.1 26.7很少好6 2.1 8.6 26.9 27.4很少好7 2.0 9.3 26.8 27.3很少好8 1.9 9.6 35.9 38.6很少好9 1.8 10.235.6 39.1很少好10 4.6 33.954.1 62.9 有很多 很差11 4.8 36.555.6 62.8 有很多 很差將上述的甲殼素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉換成殼聚糖、低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)不溶性聚乙烯吡咯烷酮(PH-J)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)論與表2的結(jié)果相近。
結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行混合制備成混合崩解劑，具有很好的效果，同時(shí)由于赤蘚糖醇具有甜味，故可以減少或代替矯味劑使用，通過實(shí)驗(yàn)赤蘚糖醇∶其它崩解劑的適合比例為3-7∶7-3。
四.檢測分析人參皂苷的檢測分析按照《中華人民共和國藥典》(2000年版，一部，6頁)[含量測定]，進(jìn)行檢測分析，見表3表3人參皂苷的含量比較藥物組別人參皂苷含量(以人參皂苷Rgl、Re計(jì))(mg/g)生脈膠囊 2.02生脈口腔崩解片2.35結(jié)論通過上述檢測分析實(shí)驗(yàn)，我們可以確定本發(fā)明的工藝具有實(shí)際意義。
五.制劑崩解時(shí)限測定為了充分說明本發(fā)明生脈口腔崩解片所使用的復(fù)合崩解劑比單一的崩解劑有崩解迅速的特點(diǎn)，我們進(jìn)行了以下的實(shí)驗(yàn)按表4的設(shè)計(jì)選用崩解劑，與有效成分在相同的壓力下壓片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，測定含不同崩解劑的口腔崩解片的崩解時(shí)限。
表4不同崩解劑的崩解時(shí)限測定崩解劑實(shí) 崩解時(shí)限驗(yàn) 用量組成 (s)號 (g∶g)1 甲殼素 - 30.12 赤蘚糖醇∶甲殼素 (3∶7)17.33 低取代羥丙甲基纖維素 - 27.64 赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素 (4∶6)16.65 羧甲基淀粉鈉 - 38.96 赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉 (5∶5)15.67 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉- 40.58赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 (6∶4)14.29 不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮- 33.410 赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (7∶3)13.4結(jié)果使用復(fù)合崩解劑的口腔崩解片在13.4-17.3秒內(nèi)全部崩解并通過2號篩；使用單一崩解劑的口腔崩解片在27.6-40.5秒內(nèi)全部崩解并通過2號篩。說明本發(fā)明的復(fù)合崩解劑確實(shí)具有崩解迅速的特點(diǎn)。
六.崩解度實(shí)驗(yàn)取本發(fā)明生脈口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌。本發(fā)明口腔崩解片在20秒內(nèi)全部崩解并通過2號篩。
七.溶出度實(shí)驗(yàn)1.儀器與試藥SR-6型全自動溶出儀(美國Hanson公司)；蒸餾水(自制)；生脈膠囊(廣東環(huán)球制藥有限公司)；生脈口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。
2.實(shí)驗(yàn)方法按溶出度測定法(《中國藥典》2000版二部附錄XC)中第二法測定。每個(gè)容器盛有100ml的經(jīng)脫氣處理的蒸餾水，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，攪拌槳轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分。放入本發(fā)明生脈口腔崩解片1片，于20分鐘時(shí)取2ml溶液，離心10分鐘(12000rpm)，上清液作為供試品溶液。用上述檢測分析人參皂苷測定方法測定。結(jié)果見表5。
表5兩種藥物的溶出度比較取樣時(shí)間(min)人參皂苷含量(mg)藥物組別0.5 1 2 4 8 12 16 20生脈膠囊 0.11 0.19 0.26 0.38 0.51 0.65 0.74 0.85生脈口腔崩解片0.53 0.62 0.75 0.88 0.91 0.92 0.92 0.92結(jié)論本發(fā)明生脈口腔崩解片的30秒溶出50％，8分鐘時(shí)溶解幾乎完全，充分說明本發(fā)明的口腔崩解片具有崩解快、藥理作用迅速的特點(diǎn)。
八.藥理實(shí)施例對大鼠急性心肌缺血保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)藥物生脈膠囊(廣東環(huán)球制藥有限公司)；生脈口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)生理鹽水(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)實(shí)驗(yàn)動物動物Wister大白鼠60只，雄性，體重(300±20)g，共60只，分為空白對照組(生理鹽水組)、生脈膠囊組、生脈口腔崩解片組，每組20只。
實(shí)驗(yàn)方法結(jié)扎大鼠的左冠狀動脈前降支造成急性心肌缺血模型。各組進(jìn)行灌胃給藥(生脈膠囊組、生脈口腔崩解片組均為按生藥量20g/kg給藥)，20％烏拉坦(1g/kg，ip)麻醉，分離頸總動脈，并行氣管插術(shù)，連接動物呼吸機(jī)。左側(cè)第四肋間開胸，剪開心包，分離左冠狀動脈前降支，平右心耳作結(jié)扎部位。取出心臟稱重，-10℃冰凍30～50min，在心臟結(jié)扎線下，平行冠狀溝將心室橫切成5片，生理鹽水沖洗后，置于pH值8.0磷酸緩沖液配制的濃度為1％的氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液中，在38℃恒溫水浴中染色10min，正常心肌染色成暗紅色，梗死心肌染成灰黃色，剪去心肌片被染色的部分，把未被染色的缺血梗死區(qū)心肌稱重，計(jì)算缺血范圍(缺血梗死面積占全心重的百分比，結(jié)果見表6。
表6各組制劑對大鼠急性心肌缺血保護(hù)作用組別 心臟重(g)心臟梗死重(g)心臟梗死百分率(％)生理鹽水0.985 0.189 19.19生脈膠囊0.843 0.098 11.63**生脈口腔崩解片 0.865 0.064 7.40**[*]**P＜0.01；[*]P＜0.05，處理組與陽性對照組比較。
結(jié)論通過藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明口腔崩解片具有更好的藥理作用。
九.制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)本發(fā)明的原料處方為人參為330克，麥冬為660克，五味子為330克；(2)取人參、麥冬飲片，粉碎，放入中藥多功能提取罐中，用6倍、濃度為50％乙醇提取1小時(shí)，提取2次，過濾，合并提取液回收乙醇至盡，提取后的殘?jiān)稍锖髠溆茫惶崛∫荷螪101型大孔吸附樹脂柱，先用蒸餾水洗脫，洗脫用蒸餾水為柱體積的10倍，洗脫液棄去，再用50％洗脫，洗脫用乙醇為柱體積的6倍，洗脫液回收乙醇至盡，得到人參、麥冬有效部位16.0克；(3)取五味子，粉碎，放入CO2超臨界提取設(shè)備萃取釜中，調(diào)整萃取釜壓力為20Mpa，萃取溫度為40℃，流量為25kg/h，解析釜1的壓力為5Mpa，解析溫度為30℃，解析釜2的壓力為3Mpa，解析溫度為20℃，萃取2小時(shí)，合并解析釜1、2的物料，加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃攪拌3小時(shí)室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到五味子有效部位HP-β-CD包合物24.0克；萃取釜物料取出，備用；(4)取人參、麥冬醇提后的殘?jiān)c五味子提取中萃取釜物料混合，加8倍水，煎煮2次，每次3小時(shí)，過濾，合并提取液，濃縮到50℃相對密度1.05的溶液，用截留分子量為8000的中空纖維柱超濾3次，保留循環(huán)液，每次超濾至1/2時(shí)，加水至原體積，最后一次超濾至糖度為2％，合并上述濃縮液，真空干燥，得到多糖有效部位60.0克；(5)將人參、麥冬部位、五味子有效部位包合物、多糖有效部位與本發(fā)明崩解劑90.0克進(jìn)行混合，本發(fā)明的崩解劑為赤蘚糖醇∶甲殼素＝3∶7或赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素＝3∶7或赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮＝3∶7，既復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分比為30％-70％。
加入填充劑微晶纖維素201.0克，制粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂9.0克，壓片，得到生脈口腔崩解片1000片。
實(shí)施例2(1)本發(fā)明的原料處方為人參為330克，麥冬為660克，五味子為330克；(2)取人參、麥冬飲片，粉碎，放入中藥多功能提取罐中，用8倍、濃度為80％乙醇提取3小時(shí)，提取4次，過濾，合并提取液回收乙醇至盡，提取后的殘?jiān)稍锖髠溆茫惶崛∫荷螦B-8型大孔吸附樹脂柱，先用蒸餾水洗脫，洗脫用蒸餾水為柱體積的15倍，洗脫液棄去，再用80％洗脫，洗脫用乙醇為柱體積的10倍，洗脫液回收乙醇至盡，得到人參、麥冬有效部位33.0克；(3)取五味子，粉碎，放入CO2超臨界提取設(shè)備萃取釜中，調(diào)整萃取釜壓力為30Mpa，萃取溫度為60℃，流量為40kg/h，解析釜1的壓力為7Mpa，解析溫度為40℃，解析釜2的壓力為5Mpa，解析溫度為30℃，萃取4小時(shí)，合并解析釜1、2的物料，加入HP-β-CD水溶液中，70℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到五味子有效部位HP-β-CD包合物100.0克；萃取釜物料取出，備用；(4)取人參、麥冬醇提后的殘?jiān)c五味子提取中萃取釜物料混合，加12倍水，煎煮4次，每次5小時(shí)，過濾，合并提取液，濃縮到50℃相對密度1.10的溶液，用截留分子量為8000的中空纖維柱超濾5次，保留循環(huán)液，每次超濾至1/3時(shí)，加水至原體積，最后一次超濾至糖度為5％，合并上述濃縮液，真空干燥，得到多糖有效部位90.0克；(5)將人參、麥冬部位、五味子有效部位包合物、多糖有效部位與本發(fā)明崩解劑53.0克進(jìn)行混合，本發(fā)明的崩解劑為赤蘚糖醇∶甲殼素＝3∶7或赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素＝3∶7或赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮＝3∶7，既復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分比為30％-70％。
加入填充劑微晶纖維素118.0克，制粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂6.0克，壓片，得到生脈口腔崩解片1000片。
實(shí)施例3(1)本發(fā)明的原料處方為人參為330克，麥冬為660克，五味子為330克；(2)取人參、麥冬飲片，粉碎，放入中藥多功能提取罐中，用7倍、濃度為55％乙醇提取2小時(shí)，提取3次，過濾，合并提取液回收乙醇至盡，提取后的殘?jiān)稍锖髠溆茫惶崛∫荷螻KA型大孔吸附樹脂柱，先用蒸餾水洗脫，洗脫用蒸餾水為柱體積的11倍，洗脫液棄去，再用55洗脫，洗脫用乙醇為柱體積的7倍，洗脫液回收乙醇至盡，得到人參、麥冬有效部位29.4克；(3)取五味子，粉碎，放入CO2超臨界提取設(shè)備萃取釜中，調(diào)整萃取釜壓力為25Mpa，萃取溫度為45℃，流量為30kg/h，解析釜1的壓力為6Mpa，解析溫度為35℃，解析釜2的壓力為4Mpa，解析溫度為25℃，萃取3小時(shí)，合并解析釜1、2的物料，加入HP-β-CD水溶液中，55℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到五味子有效部位HP-β-CD包合物86.3克；萃取釜物料取出，備用；(4)取人參、麥冬醇提后的殘?jiān)c五味子提取中萃取釜物料混合，加9倍水，煎煮3次，每次4小時(shí)，過濾，合并提取液，濃縮到50℃相對密度1.06的溶液，用截留分子量為8000的中空纖維柱超濾4次，保留循環(huán)液，每次超濾至1/2時(shí)，加水至原體積，最后一次超濾至糖度為3％，合并上述濃縮液，真空干燥，得到多糖有效部位81.2克；(5)將人參、麥冬部位、五味子有效部位包合物、多糖有效部位與本發(fā)明崩解劑60.9克進(jìn)行混合，本發(fā)明的崩解劑為赤蘚糖醇∶甲殼素＝3∶7或赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素＝3∶7或赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮＝3∶7，既復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分比為30％-70％。
加入填充劑納米微晶纖維素136.1克，制粒，加入潤滑劑滑石粉6.1克，壓片，得到生脈口腔崩解片1000片。
實(shí)施例4(1)本發(fā)明的原料處方為人參為330克，麥冬為660克，五味子為330克；
(2)取人參、麥冬飲片，粉碎，放入中藥多功能提取罐中，用6倍、濃度為65％乙醇提取2小時(shí)，提取3次，過濾，合并提取液回收乙醇至盡，提取后的殘?jiān)稍锖髠溆?；提取液上D101型大孔吸附樹脂柱，先用蒸餾水洗脫，洗脫用蒸餾水為柱體積的12倍，洗脫液棄去，再用70％洗脫，洗脫用乙醇為柱體積的8倍，洗脫液回收乙醇至盡，得到人參、麥冬有效部位28.6克；(3)取五味子，粉碎，放入CO2超臨界提取設(shè)備萃取釜中，調(diào)整萃取釜壓力為25Mpa，萃取溫度為50℃，流量為35kg/h，解析釜1的壓力為6Mpa，解析溫度為35℃，解析釜2的壓力為4Mpa，解析溫度為25℃，萃取3小時(shí)，合并解析釜1、2的物料，加入HP-β-CD水溶液中，60℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到五味子有效部位HP-β-CD包合物78.6克；萃取釜物料取出，備用；(4)取人參、麥冬醇提后的殘?jiān)c五味子提取中萃取釜物料混合，加11倍水，煎煮3次，每次4小時(shí)，過濾，合并提取液，濃縮到50℃相對密度1.08的溶液，用截留分子量為8000的中空纖維柱超濾4次，保留循環(huán)液，每次超濾至1/2時(shí)，加水至原體積，最后一次超濾至糖度為4％，合并上述濃縮液，真空干燥，得到多糖有效部位78.9克；(5)將人參、麥冬部位、五味子有效部位包合物、多糖有效部位與本發(fā)明崩解劑64.2克進(jìn)行混合，本發(fā)明的崩解劑為赤蘚糖醇∶甲殼素＝3∶7或赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素＝3∶7或赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮＝3∶7，既復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分比為30％-70％。
加入填充劑納米微晶纖維素143.3克，制粒，加入潤滑劑十二烷基硫酸鎂6.4克，壓片，得到生脈口腔崩解片1000片。
實(shí)施例5(1)本發(fā)明的原料處方為人參為330克，麥冬為660克，五味子為330克；(2)取人參、麥冬飲片，粉碎，放入中藥多功能提取罐中，用8倍、濃度為70％乙醇提取2小時(shí)，提取3次，過濾，合并提取液回收乙醇至盡，提取后的殘?jiān)稍锖髠溆?；提取液上D101型大孔吸附樹脂柱，先用蒸餾水洗脫，洗脫用蒸餾水為柱體積的13倍，洗脫液棄去，再用65％洗脫，洗脫用乙醇為柱體積的9倍，洗脫液回收乙醇至盡，得到人參、麥冬有效部位23.6克；(3)取五味子，粉碎，放入CO2超臨界提取設(shè)備萃取釜中，調(diào)整萃取釜壓力為25Mpa，萃取溫度為50℃，流量為30kg/h，解析釜1的壓力為5Mpa，解析溫度為40℃，解析釜2的壓力為3Mpa，解析溫度為30℃，萃取2小時(shí)，合并解析釜1、2的物料，加入HP-β-CD水溶液中，60℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到五味子有效部位HP-β-CD包合物49.8克；萃取釜物料取出，備用；(4)取人參、麥冬醇提后的殘?jiān)c五味子提取中萃取釜物料混合，加9倍水，煎煮2次，每次5小時(shí)，過濾，合并提取液，濃縮到50℃相對密度1.08的溶液，用截留分子量為8000的中空纖維柱超濾4次，保留循環(huán)液，每次超濾至1/2時(shí)，加水至原體積，最后一次超濾至糖度為4％，合并上述濃縮液，真空干燥，得到多糖有效部位64.3克；(5)將人參、麥冬部位、五味子有效部位包合物、多糖有效部位與本發(fā)明崩解劑78.7克進(jìn)行混合，本發(fā)明的崩解劑為赤蘚糖醇∶甲殼素＝3∶7或赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素＝3∶7或赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮＝3∶7，既復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分比為30％-70％。
加入填充劑微晶纖維素175.7克，制粒，加入潤滑劑滑石粉7.9克，壓片，得到生脈口腔崩解片1000片。
實(shí)施例6(1)本發(fā)明的原料處方為人參為3300克，麥冬為6600克，五味子為3300克；(2)取人參、麥冬飲片，粉碎，放入中藥多功能提取罐中，用8倍、濃度為75％乙醇提取2小時(shí)，提取3次，過濾，合并提取液回收乙醇至盡，提取后的殘?jiān)稍锖髠溆?；提取液上NKA型大孔吸附樹脂柱，先用蒸餾水洗脫，洗脫用蒸餾水為柱體積的14倍，洗脫液棄去，再用75％洗脫，洗脫用乙醇為柱體積的9倍，洗脫液回收乙醇至盡，得到人參、麥冬有效部位224.9克；(3)取五味子，粉碎，放入CO2超臨界提取設(shè)備萃取釜中，調(diào)整萃取釜壓力為30Mpa，萃取溫度為55℃，流量為35kg/h，解析釜1的壓力為6Mpa，解析溫度為30℃，解析釜2的壓力為3，解析溫度為20℃，萃取3小時(shí)，合并解析釜1、2的物料，加入HP-β-CD水溶液中，65℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到五味子有效部位HP-β-CD包合物486.3克；萃取釜物料取出，備用；(4)取人參、麥冬醇提后的殘?jiān)c五味子提取中萃取釜物料混合，加8倍水，煎煮4次，每次4小時(shí)，過濾，合并提取液，濃縮到50℃相對密度1.08的溶液，用截留分子量為8000的中空纖維柱超濾4次，保留循環(huán)液，每次超濾至1/2時(shí)，加水至原體積，最后一次超濾至糖度為4％，合并上述濃縮液，真空干燥得到多糖有效部位801.2克；(5)將人參、麥冬部位、五味子有效部位包合物、多糖有效部位與本發(fā)明崩解劑446.3克進(jìn)行混合，本發(fā)明的崩解劑為赤蘚糖醇∶甲殼素＝3∶7或赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素＝3∶7或赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝3∶7或赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮＝3∶，7既復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分比為30％-70％。
加入填充劑微晶纖維素956.7克，制粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂84.6克，壓片，得到生脈口腔崩解片10000片。
權(quán)利要求
1.一種生脈口腔崩解片，其特征還在于它是由中藥人參、麥冬、五味子中得到的有效部位，與藥用輔料混合，制備成口腔崩解片，制劑組成為人參、麥冬有效部位為16-33重量份，五味子有效部位包合物24-100重量份，多糖有效部位為60-90重量份，復(fù)合崩解劑為53-90重量份，填充劑為118-201重量份，潤滑劑為6-9重量份；其特征還在于所用的崩解劑為含赤蘚糖醇的復(fù)合崩解劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生脈口腔崩解片其中的復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生脈口腔崩解片的制備方法，其特征包括以下步驟(1)本發(fā)明的原料處方為人參為330重量份，麥冬為660重量份，五味子為330重量份；(2)取人參、麥冬飲片，粉碎，放入中藥多功能提取罐中，用6-8倍、濃度為50％-80％乙醇提取1-3小時(shí)，提取2-4次，過濾，合并提取液回收乙醇至盡，提取后的殘?jiān)稍锖髠溆茫惶崛∫荷洗罂孜綐渲?，先用蒸餾水洗脫，洗脫用蒸餾水為柱體積的10-15倍，洗脫液棄去，再用50％-80％洗脫，洗脫用乙醇為柱體積的6-10倍，洗脫液回收乙醇至盡，得到人參、麥冬有效部位；(3)取五味子，粉碎，放入CO2超臨界提取設(shè)備萃取釜中，調(diào)整萃取釜壓力為20-30Mpa，萃取溫度為40℃-60℃，流量為25-40kg/h，解析釜1的壓力為5-7Mpa，解析溫度為30℃-40℃，解析釜2的壓力為3-5Mpa，解析溫度為20℃-30℃，萃取2-4小時(shí)，合并解析釜1、2的物料，加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到五味子有效部位HP-β-CD包合物；萃取釜物料取出，備用；(4)取人參、麥冬醇提后的殘?jiān)c五味子提取中萃取釜物料混合，加8-12倍水，煎煮2-4次，每次3-5小時(shí)，過濾，合并提取液，濃縮到50℃相對密度1.05-1.10的溶液，用截留分子量為8000的中空纖維柱超濾3-5次，保留循環(huán)液，每次超濾至1/2-1/3時(shí)，加水至原體積，最后一次超濾至糖度為2％-5％，合并上述濃縮液，真空干燥，得到多糖有效部位；(5)將人參、麥冬部位、五味子有效部位包合物、多糖有效部位與本發(fā)明崩解劑進(jìn)行混合，加入填充劑，制粒，加入潤滑劑，壓片，得到生脈口腔崩解片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分比為30％-70％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的藥用輔料填充劑為為微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的人參、麥冬提取純化所述的大孔吸附樹脂為非極性或弱極性大孔吸附樹脂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生脈口腔崩解片及其制備方法，其特征在于它是由中藥人參、麥冬、五味子中得到的有效部位與藥用輔料混合，制備成口腔崩解片其特征還在于采用了含赤蘚糖醇的復(fù)合崩解劑，采用赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例進(jìn)行組合成為復(fù)合崩解劑，赤蘚糖醇具有矯味劑的作用，減少了本發(fā)明制劑的藥用輔料的用量；藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的生脈口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、藥理作用更好的特點(diǎn)。
文檔編號A61K9/20GK1593621SQ20041004961
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月22日
發(fā)明者張晴龍 申請人:張晴龍