專利名稱：一種血竭磷脂復(fù)合物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本項發(fā)明涉及一種活血化瘀的藥物制劑及其制備，具體涉及血竭磷脂復(fù)合物及制備方法。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病一直以來都是威脅人類健康的大敵，在我國隨著物質(zhì)生活水平的逐年提高，生活方式的改變，以及我國逐漸步入老年社會，心腦血管疾患的威脅日益嚴重。來自流行病學(xué)的統(tǒng)計資料表明我國心腦血管疾病的患病率、發(fā)病率、死亡率30年來持續(xù)上升；全國已有腦中風(fēng)患者500-600萬人；每年新發(fā)病人數(shù)約為18-20萬；近年統(tǒng)計心腦血管病死亡人口占總死亡人數(shù)的60％；每年因心腦血管疾病死亡人數(shù)為200萬人；每年全國心腦血管病者死亡率約200/10萬，高于美、加、法、日等國。
目前心腦血管疾病的治療藥物以西藥為主，但是隨著近年中藥研制力度的提高，也出現(xiàn)了一些療效確切的中藥品種，如銀杏葉提取物、三七皂苷等，與西藥品種相比，中藥具有作用緩和、副作用少，老年患者的耐受性好等優(yōu)點。中醫(yī)藥資源是祖先賦予我們的巨大寶庫，采用現(xiàn)代先進技術(shù)對傳統(tǒng)醫(yī)藥開發(fā)符合現(xiàn)實和時代的要求。因此，為了更好的開發(fā)傳統(tǒng)中藥資源，采用現(xiàn)代技術(shù)對療效確切、安全性好的中藥品種進行劑型改革，將會產(chǎn)生巨大的社會和經(jīng)濟意義。
血竭具有活血散瘀、止痛、止血、生肌斂瘡等功效，主要用于外傷出血、潰瘍不斂、跌打損傷、瘀滯作痛等癥，為名貴中藥材之一。血竭藥材過去一直依賴進口，其來源為棕櫚科植物麒麟竭Daemonorops draco果實及樹干中的樹脂，分布于印度洋東、西兩岸毗鄰熱帶地區(qū)。自1972年以來，隨著云南、廣西等地劍葉龍血樹血竭資源植物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)利用，結(jié)束了我國血竭完全依賴進口的歷史。國產(chǎn)血竭的品名為“龍血竭”，系百合科龍血樹屬植物劍葉龍血樹Dracaena cochinchinensis、海南龍血樹Dracaena combidiana的含脂木材經(jīng)提取得到的樹脂。研究表明國產(chǎn)龍血竭與進口血竭在藥理和臨床療效上基本一致，可作為進口血竭的代用品。目前臨床應(yīng)用的血竭的制劑有膠囊劑、散劑和普通片劑。目前在臨床應(yīng)用方面，血竭制劑不但用于心腦血管疾病患者，而且在婦科方面亦有諸多使用，因其較強的活血化瘀功效，對氣滯所致經(jīng)血不暢所致痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等病癥均有治療作用。
血竭當(dāng)中含有的化學(xué)成分主要分為2類。主要的活性物質(zhì)為黃酮及多酚類，根據(jù)結(jié)構(gòu)大致可分為查耳酮、二氫查耳酮、黃酮、黃烷、多聚黃酮及酚類，迄今已從血竭當(dāng)中發(fā)現(xiàn)90余種黃酮類物質(zhì)；此外，三萜皂苷類物質(zhì)在血竭當(dāng)中亦分布較廣，迄今已發(fā)現(xiàn)50余種，血竭當(dāng)中皂苷的苷元主要為薯蕷皂苷元?，F(xiàn)代研究表明血竭的主要活性部位為乙酸乙酯可溶物，為低極性物質(zhì)，如劍葉龍血素A、劍葉龍血素B。眾所周知口服固體制劑進入體內(nèi)后需要經(jīng)過崩解、溶出，才能夠吸收；對于疏水性藥物，由于溶解性的原因，生物利用度往往較低，極大的降低了藥物的治療效果。目前臨床常用龍血竭制劑由于生物利用度較低，其治療效果往往有限；此外，心腦血管疾病患者的治療一般需要藥物快速起效，普通主要制劑由于溶出慢、起效慢限制了使用。因此，開發(fā)速效血竭制劑將具有廣闊的應(yīng)用前景。
意大利學(xué)者Bombardelli在研究脂質(zhì)體的時候偶然發(fā)現(xiàn)天然黃酮類化合物對磷脂有特殊的親和力，二者可結(jié)合形成復(fù)合物，并表現(xiàn)出與母體藥物顯著不同的生物學(xué)特性和藥理活性，后來的研究發(fā)現(xiàn)，很多類型的天然成分和天然提取物都可以制成磷脂復(fù)合物，這類磷脂復(fù)合物被命名為Phytosome或phospholipid complex。(參考文獻馮年平，范廣平.天然藥物傳遞系統(tǒng)-磷脂復(fù)合物.中國中醫(yī)藥信息雜志.2001，334-35)磷脂復(fù)合物在藥劑學(xué)方面最為引人注目的特點在于與原藥物相比其療效顯著提高，原因在于磷脂的加入不同程度的改變了藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性，有效的提高了天然活性成分在體內(nèi)的吸收，顯著改變了活性物質(zhì)的生物利用度。如研究表明淫羊藿黃酮磷脂復(fù)合物的表觀分配系數(shù)可以提高3.5倍；目前認為天然活性成分能夠與磷脂的極性基團部分發(fā)生較強的相互作用，抑制分子中單鍵的自由轉(zhuǎn)動，但是磷脂中的2個長鏈脂肪基不參與復(fù)合反應(yīng)，可以自由移動，形成一個親脂性的表面；此外，磷脂的加入可以改善黃酮類物質(zhì)在水中的溶解度，兩方面的作用最終改善藥物的兩親性，從而有效的提高黃酮類物質(zhì)的生物利用度。對黃酮類化合物中水飛薊素磷脂復(fù)合物的研究較深入，研究表明水飛薊素與磷脂形成復(fù)合物后，脂溶性增強、生物利用度提高，并且水飛薊素磷脂復(fù)合物能使高脂肪飲食家兔的肝臟總膽固醇、血漿MAD濃度降低，使血清中某些金屬離子如Zn2+和Ca2+的濃度升高，使微粒體細胞色素P450含量升高，從而能對抗脂質(zhì)過氧化和清除自由基、穩(wěn)定細胞膜，對高脂肪飲食等引起的肝損害具有良好的保護作用。這說明黃酮類物質(zhì)制成磷脂復(fù)合物后不但可以提高主藥生物利用度，而且拓寬了治療靶點，通過多方面的協(xié)同作用，顯著改善治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本項發(fā)明所解決的技術(shù)問題為制備一種高效的血竭制劑，即血竭磷脂復(fù)合物，與普通血竭制劑相比，血竭磷脂復(fù)合物的生物利用度顯著提高，藥理活性得到明顯增強。
本項發(fā)明涉及的血竭為棕櫚科植物麒麟竭Daemonorops draco果實及樹干中的樹脂，百合科龍血樹屬植物劍葉龍血樹Dracaena cochinchinensis，海南龍血樹Dracaena combidiana的含脂木材經(jīng)提取得到的樹脂；所選用的磷脂為天然或合成磷脂，包括卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇氨等。
本項發(fā)明公開的血竭磷脂復(fù)合物可以通過下述技術(shù)方案制備得到按照重量百分比血竭∶磷脂＝5∶1-1∶5稱取樣品，加入合適低極性溶媒，攪拌或加熱是磷脂及血竭成分溶解，待溶液澄清后，減壓濃縮揮去大部分低極性溶媒，真空干燥即得到磷脂復(fù)合物。
本項發(fā)明涉及的溶媒為對血竭和磷脂均具有較好溶解度的低極性溶劑，包括乙酸乙脂、氯仿、乙醚、丙酮、甲醇、乙醇等。
血竭磷脂復(fù)合物藥理作用顯著提高與其形成磷脂復(fù)合物后生物利用度的提高直接相關(guān)，由于對中藥生物利用度的研究比較困難，主要的原因是活性成分多、含量低，對體內(nèi)的微量成分的檢測難度較大。綜合血竭的研究資料，龍血素A(loureirin A)和龍血素B(loureirinB)為血竭中的標(biāo)示性成分，含量相對較高且具有明確的生物活性，采用此2個物質(zhì)進行生物利用度試驗可操作性較強。
loureirin A loureirin B從龍血竭當(dāng)中我們通過硅膠柱色譜制備分別得到龍血素A 10.2g，龍血素B 9.7g；分別稱取龍血素A和龍血素B各6.0g，加入12.0g大豆磷脂，按照上述血竭磷脂復(fù)合物的制備方法制備得到磷脂復(fù)合物。
取大鼠20只，口服給予上述磷脂復(fù)合物、龍血素A及龍血素B的混合物，2小時后處死動物，取血，測定血液當(dāng)中龍血素A和龍血素B的含量，結(jié)果如下

從上表可以看到磷脂復(fù)合物可以顯著提高龍血素A和龍血素B的生物利用度，可以推斷血竭磷脂復(fù)合物由于體內(nèi)吸收的改善，生物利用度的提高其治療效果必將獲得顯著加強。
具體實施例方式
實施例1稱取血竭100g與精制口服大豆磷脂100g，加乙酸乙脂500mL，常溫下超生溶解，至形成澄清溶液，60℃減壓回收揮去有機溶媒，真空干燥，得到血竭磷脂復(fù)合物。
實施例2取血竭加入5倍體積的乙醇，超聲提取，每次30min，提取2此，合并提取液，減壓回收，得到血竭提取物；稱取血竭提取物100g和卵磷脂500g，加入乙醇1000mL，常溫下攪拌充分溶解，濾過，得到澄清溶液，減壓揮去溶劑，真空干燥得到磷脂復(fù)合物。
實施例3取血竭加入5倍體積的丙酮，超聲提取，每次30min，提取2此，合并提取液，減壓回收，得到血竭提取物；稱取血竭提取物100g和卵磷脂500g，加入乙醇1000mL，常溫下攪拌充分溶解，濾過，得到澄清溶液，減壓揮去溶劑，真空干燥得到磷脂復(fù)合物。
實施例4血竭磷脂復(fù)合物膠囊劑的制備處方血竭磷脂復(fù)合物(由實施例2方法制得)300g預(yù)膠化淀粉 80g95％乙醇 q.s.
交聯(lián)CMC-Na 12g微粉硅膠3g制成1000粒制法取血竭磷脂復(fù)合物，粉碎過80目篩；加入預(yù)膠化淀粉，以95％乙醇作為黏合劑，過20目篩制軟材，60℃干燥，整粒；干顆粒加入過100目的交聯(lián)CMC-Na和微粉硅膠混勻，測定顆粒中指標(biāo)成份的含量，裝膠囊，裝量約0.4g；包裝即得。
實施例5血竭磷脂復(fù)合物片劑的制備處方血竭磷脂復(fù)合物(由實施例1方法制得) 400g微晶纖維素 95g羥丙纖維素 25g95％乙醇q.s.
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 25g硬脂酸鎂4.5g制成1000片制法血竭磷脂復(fù)合物，加入微晶纖維素、羥丙纖維素，以95％乙醇作為粘合劑，過20目篩制粒，60℃干燥，整粒，加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混勻后壓片，制成1000片；以7.6％的LE薄膜包衣粉包衣，即得。
實施例6血竭磷脂復(fù)合物軟膠囊的制備處方血竭磷脂復(fù)合物(由實施例1方法制得) 400g植物油 95g蜂蠟25g制成1000粒制法按照制劑處方稱取血竭磷脂復(fù)合物、植物油、蜂蠟，置于膠體磨研成油膏狀混懸物，壓制成1000粒，即得。
實施例7血竭磷脂復(fù)合物軟膠囊的制備處方血竭磷脂復(fù)合物(由實施例2方法制得) 50g氫化植物油 300g蜂蠟 50g制成1000粒制法按照制劑處方稱取血竭磷脂復(fù)合物、植物油、蜂蠟，置于膠體磨研成油膏狀混懸物，壓制成1000粒，即得。
實施例8血竭磷脂復(fù)合物軟膠囊的制備處方血竭磷脂復(fù)合物(由實施例3方法制得) 200gPEG400 50g蜂蠟 70g制成1000粒制法按照制劑處方稱取血竭磷脂復(fù)合物、PEG400、蜂蠟，置于膠體磨研成油膏狀混懸物，壓制成1000粒，即得。
實施例8血竭磷脂復(fù)合物軟膠囊的制備處方血竭磷脂復(fù)合物(由實施例3方法制得) 300gPEG6000100g蜂蠟 75g制成1000粒制法按照制劑處方稱取血竭磷脂復(fù)合物、PEG6000、蜂蠟，置于膠體磨研成油膏狀混懸物，壓制成1000粒，即得。
權(quán)利要求
1.一種血竭磷脂復(fù)合物，其特征在于含有20-80％的血竭或血竭提取物，其余的組成物質(zhì)為磷脂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，特征在于磷脂為天然或合成磷脂，包括卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇氨。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血竭磷脂復(fù)合物，特征為所述磷脂為磷脂酰膽堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血竭磷脂復(fù)合物，其特征在于血竭的來源為棕櫚科植物麒麟竭的樹脂、百合科劍葉龍血樹的天然樹脂、百合科海南龍血樹的天然樹脂。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血竭磷脂復(fù)合物，其特征在于述血竭提取物指血竭以下述溶媒提取后得到的提取物，提取溶媒選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙脂以及丙酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述血竭磷脂復(fù)合物，其口服劑型選自片劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的血竭磷脂復(fù)合物，其特征在于所述口服制劑劑型為軟膠囊劑，該軟膠囊劑內(nèi)容物按照下述比例組成，血竭磷脂復(fù)合物∶分散劑∶穩(wěn)定劑＝1-10∶2-20∶0.1-5。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述血竭磷脂復(fù)合物，其特征在于由血竭磷脂復(fù)合物制成的軟膠囊劑的分散劑選自植物油、氫化植物油或聚乙二醇類，植物油選自大豆油、花生油、棕櫚油、椰子油、玉米油、茶油、芝麻油、橄欖油、茶油中的一種或幾種；氫化植物油選自氫化大豆油、氫化花生油、氫化棕櫚油、氫化椰子油、氫化玉米油、氫化茶油、氫化芝麻油、氫化橄欖油、氫化茶油中的一種或幾種；聚乙二醇選自PEG-400或PEG-6000。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的血竭磷脂復(fù)合物，其特征在于由血竭磷脂復(fù)合物制成的軟膠囊劑的穩(wěn)定劑為蜂蠟。
全文摘要
本項發(fā)明公開一種血竭磷脂復(fù)合物及其制法。將血竭與磷脂制成磷脂復(fù)合物后，與原藥物相比其生物利用度顯著提高，由血竭磷脂復(fù)合物制成的各種制劑具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號A61P7/00GK1583139SQ20041004636
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月8日
發(fā)明者胡少勇, 袁解乾 申請人:胡少勇, 袁解乾