專利名稱：一種從植物中提取原阿片堿及其藥物制劑的制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種從植物中提取原阿片堿及其藥物制劑的制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
原阿片堿(protopine)是許多罌粟科植物和部分小檗科、鼠李科植物的重要活性成分之一。國(guó)內(nèi)外對(duì)原阿片堿的研究報(bào)道較多，而真正在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用卻較少。目前，國(guó)內(nèi)已有含原阿片堿的多種活性成分的天然藥物上市，但并非單體。目前，國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)單獨(dú)以原阿片堿為活性成分的制劑或藥物上市。
原阿片堿的研究國(guó)外始于上世紀(jì)50年代，國(guó)內(nèi)始于上世紀(jì)60年代。早期的研究主要集中在從天然植物中提取、分離原阿片堿；藥理學(xué)研究的報(bào)道較多出現(xiàn)在上世紀(jì)80年代后期和90年代。國(guó)外同類研究稍早于國(guó)內(nèi)。鄧敏等綜述了原阿片堿的藥理作用為1、對(duì)血小板作用具有對(duì)抗血小板聚集，影響血小板生物活性物質(zhì)釋放，保護(hù)血小板內(nèi)部超微結(jié)構(gòu)作用；2、對(duì)平滑肌的作用原阿片堿能抑制高鉀引起的豚鼠回腸、結(jié)腸帶和兔主動(dòng)脈、門靜脈、腸系膜動(dòng)脈的收縮，認(rèn)為其作用機(jī)制主要是抑制細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放；也有研究認(rèn)為原阿片堿是通過(guò)抑制電壓依賴性和受體依賴性鈣離子濃度而引起平滑肌松弛的；徐麗華等的研究表明原阿片堿有較強(qiáng)的抗乙酰膽堿酯酶活性作用；3，抗心率失常作用研究認(rèn)為原阿片堿的負(fù)性頻率作用和延長(zhǎng)有效不應(yīng)期是其抗心率失常作用的基礎(chǔ)，且對(duì)心房正階梯現(xiàn)象抑制效應(yīng)可能與抑制心肌細(xì)胞內(nèi)外鈣離子內(nèi)流有關(guān)，同時(shí)對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放也有一定抑制作用；4、鎮(zhèn)痛作用其鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相似，但無(wú)嗎啡的成癮性；5、對(duì)肝損傷的保護(hù)作用原阿片堿能顯著升高肝微粒體、細(xì)胞色素、P450含量及依賴P450的有關(guān)酶活性，而P450在機(jī)體解毒過(guò)程中起關(guān)鍵作用。6、抗瘧作用；7、其它作用有文獻(xiàn)報(bào)道，原阿片堿能降低家兔、大鼠血壓，舒張兔腦及自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈，促進(jìn)膽汁分泌，抗過(guò)敏，抗炎，抗血栓形成，增加GABA受體的親和力，預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病的作用。
既然眾多的研究均表明原阿片堿有著廣泛的藥理作用，但為什么至今未見(jiàn)以原阿片堿為活性成分的藥物問(wèn)世呢？我們的研究表明原阿片堿不溶于水，又難溶于乙醇，在一般有機(jī)溶劑如丙酮、醋酸乙酯、乙醚中也難溶，而只是在氯仿中溶解，因此，原阿片堿的分離純化難度較大，特別是要得到純度在98％以上滿足于中藥一類新藥的要求的高純度的單一成分較為困難。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)多以含原阿片堿的總生物堿制成制劑，如夏天無(wú)總堿滴眼液，夏天無(wú)注射液等。專利CN01108424.3公開了原阿片堿在制備治療老年性癡呆癥藥物中的應(yīng)用，專利CN99117412.7公開了原阿片堿對(duì)δ-受體的作用，兩專利并未曾提及原阿片堿的提取、純化方法；專利CN03118827.3提及了包含原阿片堿的夏天無(wú)總堿制劑的制備方法，專利CN02111103.0公開了夏天無(wú)總生物堿的提取方法及其新用途，但其夏天無(wú)總堿中原阿片堿的量只占其總量的50％。因此，開發(fā)原阿片堿類特別是以其單一成分為主的原料藥及其制劑將會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明根據(jù)原阿片堿的理化性質(zhì)，特別是其易溶于氯仿，難溶于乙醇、丙酮、乙醚、醋酸乙酯等有機(jī)溶劑以及與其共存于植物中的其他生物堿在上述難溶溶劑中均有較好的溶解性的特性，將含有原阿片堿的混合生物堿先用氯仿使其完全溶解，然后再緩慢加入沸點(diǎn)較高的乙醇，低溫加熱回收氯仿，使溶液中氯仿緩緩減少，原阿片堿在溶液中漸達(dá)飽和而結(jié)晶析出，而其他生物堿則繼續(xù)保留在溶液中，以此達(dá)到分離純化的目的。如此重復(fù)上述純化步驟即可得到純度較高的原阿片堿結(jié)晶。重復(fù)結(jié)晶2次后，原阿片堿的純度可在98％以上。
在分離純化過(guò)程中，保溫、加熱溫度不宜過(guò)高，以小于或等于60℃為宜，過(guò)高對(duì)原阿片堿的得率和純度有影響。
本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一.工藝制法1.原阿片堿的提取、純化取含原阿片堿的藥材，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥量的6-8倍，回流提取1-3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物懸浮于1％的鹽酸溶液中，超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至10-12，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶3-5，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶3-4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為4-6重量份，藥用輔料為94-96重量份；顆粒劑組成為原阿片堿為4-6重量份，藥用輔料994-996重量份；膠囊劑組成為原阿片堿為4-6重量份，藥用輔料為194-196重量份；軟膠囊組成為原阿片堿為4-6重量份，藥用輔料為14-16重量份；水針劑組成為原阿片堿為2-3重量份，藥用輔料為8-12重量份；粉針劑組成為原阿片堿為2-3重量份，藥用輔料為8-12重量份。
3.制劑制備A、固體制劑的制備取原阿片堿，加入藥劑學(xué)上可以接受的藥用輔料，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑，顆粒劑，膠囊劑、軟膠囊劑。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，緩慢調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得。
下面通過(guò)光譜學(xué)數(shù)據(jù)及藥效學(xué)試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
二.檢測(cè)分析原阿片堿結(jié)構(gòu)鑒定理化性質(zhì)為無(wú)色菱形結(jié)晶，mp206～207℃；MS m/z353，336，321，308，292，278，262，248，236，220，206，191，175，161，138，116，95，50，36，15。
元素分析測(cè)得值(％)C68.10，H5.92，N3.51；UVmax(MeOH)nm(logε)289(4.00)；(日本島津UV-260紫外可見(jiàn)分光光度計(jì))IR(KBr)cm-11657，1498，1485，1455，1397，1365，1310，1287，1237，1084，1043，978，939，887，806，787，766，587，486。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.94(s，1-H)，6.68(s，4-H)，6.71(s，11-H，12-H)，5.95，5.98(各s，2-O-CH2-13)，3.93(s，CH2-13)，3.61(s，CH2-6)，2.58(br，s，CH2-5)，2.62(br，s，CH2-6)，1.96(s，N-CH3)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ108.17(C-1)，146.33(C-2)，148.01(C-3)，110.48(C-4)，31.81(C-5)，57.81(C-6)，50.80(C-8)，117.90(C-8a)，146.00(C-9)，145.88(C-10)，106.73(C-11)，125.07(C-12)，128.99(C-12a)，46.49(C-13)，194.93(C-14)，136.16(C-14a)，101.2(C-2-O-CH2-O-CH2-O-C-3)，100.86(C-9-O-CH2-O-C-10)，41.45(N-CH3)。
與以往資料對(duì)比，證明用本發(fā)明方法得到的結(jié)晶物質(zhì)為原阿片堿。
三.藥理實(shí)施例1 本發(fā)明原阿片堿制劑對(duì)血小板聚集功能的抑制作用選用體重230～300g健康大鼠30只，隨機(jī)分成對(duì)照組(蒸餾水)、原阿片堿注射劑組、原阿片堿固體制劑組，每組10只。對(duì)照組采用灌胃法給予蒸餾水，原阿片堿注射劑組采用腹腔注射給藥，原阿片堿固體制劑組采用口服給藥。每天各組分別給藥，連續(xù)7天，于末次給藥后40min，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)富血小板血漿制備將大鼠用乙醚麻醉，腹主動(dòng)脈取血(1∶9血量的肝素溶液抗凝)，以1000r/min離心8min，上層乳白色濁液即富血小板血漿(PRP)，再將余血以4000r/min離心10min，管中上清液為貧血小板血漿(PPP)。再不斷攪拌下，當(dāng)PRP中加入促血小板聚集劑(ADP)后血小板發(fā)生聚集，此時(shí)血漿的吸收度隨著血小板聚集而下降，血小板聚集程度用吸收度下降表示。具體操作為取200μlPPP注入比濁管中作空白，調(diào)零點(diǎn)，然后再取200μlPRP注入比濁管中，37℃保溫1～2min，攪拌2min，再加入0.25μM的ADP，用PAM-2型PPP自動(dòng)平衡血小板聚集儀測(cè)定濁度變化，并記錄于臺(tái)式自動(dòng)平衡記錄儀上。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 本發(fā)明原阿片堿制劑對(duì)ADP誘導(dǎo)小鼠血小板聚集功能的影響(X±SD)組別 最大聚集率(％)對(duì)照組87.20±5.42原阿片堿注射劑組 44.76±3.11**原阿片堿固體制劑組64.22±3.87*
*P＜0.0 1**P＜0.001結(jié)果表明，本發(fā)明的原阿片堿的不同制劑均可明顯抑制ADP誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集反應(yīng)。
2 本發(fā)明原阿片堿制劑抑制血液粘度及血栓形成的影響將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為本發(fā)明原阿片堿固體制劑組、原阿片堿注射劑組、等容量生理鹽水組(空白對(duì)照組)，每組10只?？瞻讓?duì)照組采用灌胃法給予生理鹽水，原阿片堿固體制劑組采用口服給藥，原阿片堿注射劑組采用腹腔注射給藥。各組分別給藥，連續(xù)10天，在最后兩天兩次耳緣靜脈給10％高分子右旋糖酐5ml/kg，末次給高分子右旋糖酐15分鐘后，心臟取血3ml，加入試管，肝素抗凝，測(cè)定全血粘度、血漿粘度、血小板粘附率。并取血測(cè)定體外血栓形成情況。
本發(fā)明原阿片堿制劑對(duì)家兔血液粘度及血栓形成的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2、3。
表2 血液流變學(xué)的影響(X±SD)動(dòng)物數(shù)血小板計(jì)數(shù)血小板粘附率組別 全血粘度 血漿粘度(只) (～萬(wàn)/mm3) (％)空白對(duì)照組104.15±0.191.69±0.04 10.60±1.1721.58±2.31造型組105.18±0.131.88±0.06 11.59±1.6725.59±1.98原阿片堿固體制劑 104.98±0.09*1.70±0.05*11.09±1.12*16.76±1.54*原阿片堿注射液104.05±0.22**1.32±0.06**9.48±1.79**9.22±2.91**結(jié)果采用t檢查 與造型組比較*P＜0.01**P＜0.001表3 對(duì)體外血栓形成的影響(X±SD)動(dòng)物數(shù) 血栓濕重 血栓干重 血栓長(zhǎng)度組別(只) (g) (g) (mm)正常對(duì)照組 103.55±0.28 1.90±0.0512.74±1.28原阿片堿固體制劑 103.13±0.30*1.76±0.03*11.20±1.07*原阿片堿注射液 102.75±0.18**1.58±0.78**9.32±0.83**與正常組比較*P＜0.05**P＜0.01以上結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明原阿片堿固體制劑組、原阿片堿注射劑組與造型組比較差異非常顯著，其中原阿片堿注射劑組全血粘度、血漿粘度、血小板粘附率與造型組比較P＜0.001；固體制劑組P值分別＜0.01。(見(jiàn)表1)
以上結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明原阿片堿注射劑、原阿片堿固體制劑組均有較明顯的抑制體外血栓形成的作用，與正常組比較P值分別＜0.01及＜0.05。(見(jiàn)表2)3本發(fā)明原阿片堿制劑鎮(zhèn)痛試驗(yàn)。
將小鼠放在55±1℃的熱板上，以小鼠舔后足時(shí)間作為正常痛閾值。重復(fù)測(cè)定二次，取平均值為正常痛閾值(給藥前痛閾值)，篩選痛閾值在5-30s內(nèi)的小鼠供實(shí)驗(yàn)用。選出合格小鼠60只，隨機(jī)分組。分別為原阿片堿固體制劑、原阿片堿注射劑組、生理鹽水組。原阿片堿固體制劑組采用口服給藥，原阿片堿注射劑組采用腹腔注射給藥，對(duì)照組采用灌胃法給予生理鹽水。各組分別給藥，均于給藥后15、60、120、240min分別測(cè)定痛閾值一次。小鼠在熱板上停留60s仍不舔后足時(shí)，則立即取出小鼠，以防燙傷，其痛閾值以60s計(jì)算。計(jì)算痛閾提供百分率。結(jié)果原阿片堿注射液鎮(zhèn)痛作用在給藥后15min起效，2h后鎮(zhèn)痛作用達(dá)高峰，4h后尚有鎮(zhèn)痛作用。原阿片堿固體制劑鎮(zhèn)痛作用在給藥后45min起效，3h后鎮(zhèn)痛作用達(dá)高峰。原阿片堿的不同制劑均具有鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。
4.本發(fā)明原阿片堿制劑抗膽堿酯酶作用將小鼠隨機(jī)分成空白對(duì)照組，模型組，原阿片堿注射劑組，原阿片堿固體制劑組?？瞻讓?duì)照組及模型組給予等體積蒸餾水，原阿片堿注射劑組采用腹腔注射給藥，原阿片堿固體制劑組采用口服給藥。各組分別給藥，每天1次，連續(xù)給藥15d，末次給藥后30min后，處死小鼠，斷頭取腦，按1∶9于PBS液中制成10％腦勻漿，在4℃下4000r/min離心10min，取上清液。按照AchE測(cè)定試劑盒說(shuō)明書依次加入底物緩沖液和顯色應(yīng)用劑，混勻，37℃準(zhǔn)確反應(yīng)6min，再依次加入抑制劑、透明劑和穩(wěn)定劑，混勻后放置15min，測(cè)定412nm波長(zhǎng)下吸光度(A)值，計(jì)算得腦勻漿內(nèi)AchE含量。用藥后AchE抑制率按下列公式計(jì)算抑制率＝(模型組A-用藥組A)/模型組A×100％表4 本發(fā)明原阿片堿制劑對(duì)東莨菪堿造成記憶獲得障礙小鼠腦內(nèi)AchE含量的影響(X±S)組 別動(dòng)物數(shù) AchE含量/(U·mg-1) 抑制率/％
對(duì)照 15 0.827±0.308*模型 15 0.857±0.197原阿片堿注射液15 0.534±0.189**37.69原阿片堿固體制劑 15 0.599±0.146**30.11與模型組比較*P＜0.05**P＜0.001以上結(jié)果表明原阿片堿注射劑和原阿片堿固體制劑均具有很強(qiáng)的抗膽堿酯酶作用。
結(jié)論通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)，充分說(shuō)明本發(fā)明的各組制劑具有廣泛的藥理作用。提示原阿片堿制劑可應(yīng)用于心腦血管疾病治療，AD患者治療，鎮(zhèn)痛及抗膽堿酯酶作用、促進(jìn)膽汁分泌，抗過(guò)敏，抗炎、抗老年性癡呆等藥理作用。
四.制備實(shí)施例實(shí)施例11.原阿片堿的提取、純化取夏天無(wú)1000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的6倍，回流提取1-3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物懸浮于1％的鹽酸溶液中，超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至10，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶3，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶3，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品4克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料為淀粉45克、滑石粉11克、微晶纖維素40克總計(jì)共96克；顆粒劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料淀粉442克、乳糖400克、氧化鎂154克總計(jì)共996克；膠囊劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料淀粉49克、乳糖63克、氧化鎂42克、PVP42克總計(jì)共196克；軟膠囊組成為原阿片堿為4克，藥用輔料維生素E2克、大豆油14克共16克；水針劑組成為原阿片堿為1克，藥用輔料為氯化鈉4克；粉針劑組成為原阿片堿為1克，藥用輔料甘露醇為4克。
3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例21.原阿片堿的提取、純化取夏天無(wú)2000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的8倍，回流提取3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至12，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶5，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品8克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料為淀粉44克、滑石粉11克、微晶纖維素39克94克；顆粒劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料淀粉442克、乳糖398克、氧化鎂154克總計(jì)994克；膠囊劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料淀粉48克、乳糖63克、氧化鎂41克、PVP42克總計(jì)共194克；軟膠囊組成為原阿片堿為6克，藥用輔料甘油13克、維生素E1克總計(jì)14克；水針劑組成為原阿片堿為8克，藥用輔料為葡萄糖32克；粉針劑組成為原阿片堿為3克，藥用輔料蔗糖為32克。
3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例31.原阿片堿的提取、純化取夏天無(wú)2000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的7倍，回流提取2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至11，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶4，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品8克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為
片劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料為為淀粉44克、滑石粉10克、微晶纖維素39克95克；顆粒劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料淀粉444克、乳糖398克、氧化鎂153克總計(jì)995克；膠囊劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料淀粉48克、乳糖63克、氧化鎂41克、PVP43克總計(jì)195克；軟膠囊組成為原阿片堿為5克，藥用輔料甘油12克、維生素E3克總計(jì)共15克；水針劑組成為原阿片堿為2.5克，藥用輔料為葡萄糖10克；粉針劑組成為原阿片堿為2.5克，藥用輔料葡聚糖為10克。
3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例4
1.原阿片堿的提取、純化取白屈菜6000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的6倍，回流提取1-3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至10，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶3，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶3，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品4克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料為淀粉45克、滑石粉11克、微晶纖維素40克總計(jì)共96克；顆粒劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料淀粉442克、乳糖400克、氧化鎂154克總計(jì)共996克；膠囊劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料淀粉49克、乳糖63克、氧化鎂42克、PVP42克總計(jì)共196克；軟膠囊組成為原阿片堿為4克，藥用輔料維生素E2克、大豆油14克共16克；水針劑組成為原阿片堿為1克，藥用輔料為氯化鈉4克；粉針劑組成為原阿片堿為1克，藥用輔料甘露醇為4克。
3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例51.原阿片堿的提取、純化取白屈菜8000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的8倍，回流提取3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至12，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶5，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品8克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料為淀粉44克、滑石粉11克、微晶纖維素39克94克；顆粒劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料淀粉442克、乳糖398克、氧化鎂154克總計(jì)994克；膠囊劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料淀粉48克、乳糖63克、氧化鎂41克、PVP42克總計(jì)共194克；軟膠囊組成為原阿片堿為6克，藥用輔料甘油13克、維生素E1克總計(jì)14克；水針劑組成為原阿片堿為8克，藥用輔料為葡萄糖32克；粉針劑組成為原阿片堿為3克，藥用輔料蔗糖為32克3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例61.原阿片堿的提取、純化取白屈菜7000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的7倍，回流提取2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至11，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶4，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品6克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料為為淀粉44克、滑石粉10克、微晶纖維素39克95克；顆粒劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料淀粉444克、乳糖398克、氧化鎂153克總計(jì)995克；膠囊劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料淀粉48克、乳糖63克、氧化鎂41克、PVP43克總計(jì)195克；軟膠囊組成為原阿片堿為5克，藥用輔料甘油12克、維生素E3克總計(jì)共15克；水針劑組成為原阿片堿為2.5克，藥用輔料為葡萄糖10克；粉針劑組成為原阿片堿為2.5克，藥用輔料葡聚糖為10克。
3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例71.原阿片堿的提取、純化取博落回4000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的6倍，回流提取1-3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至10，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶3，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶3，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品4克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料為淀粉45克、滑石粉11克、微晶纖維素40克總計(jì)共96克；顆粒劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料淀粉442克、乳糖400克、氧化鎂154克總計(jì)共996克；膠囊劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料淀粉49克、乳糖63克、氧化鎂42克、PVP42克總計(jì)共196克；軟膠囊組成為原阿片堿為4克，藥用輔料維生素E2克、大豆油14克共16克；水針劑組成為原阿片堿為1克，藥用輔料為氯化鈉4克；粉針劑組成為原阿片堿為1克，藥用輔料甘露醇為4克。
3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例81.原阿片堿的提取、純化取博落回8000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的8倍，回流提取3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至12，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶5，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品8克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料為淀粉44克、滑石粉11克、微晶纖維素39克94克；顆粒劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料淀粉442克、乳糖398克、氧化鎂154克總計(jì)994克；膠囊劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料淀粉48克、乳糖63克、氧化鎂41克、PVP42克總計(jì)共194克；軟膠囊組成為原阿片堿為6克，藥用輔料甘油13克、維生素E1克總計(jì)14克；水針劑組成為原阿片堿為8克，藥用輔料為葡萄糖32克；
粉針劑組成為原阿片堿為3克，藥用輔料蔗糖為32克3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫于燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例91.原阿片堿的提取、純化取博落回8000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的7倍，回流提取2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至11，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶4，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品8克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料為為淀粉44克、滑石粉10克、微晶纖維素39克95克；顆粒劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料淀粉444克、乳糖398克、氧化鎂153克總計(jì)995克；膠囊劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料淀粉48克、乳糖63克、氧化鎂41克、PVP43克總計(jì)195克；軟膠囊組成為原阿片堿為5克，藥用輔料甘油12克、維生素E3克總計(jì)共15克；水針劑組成為原阿片堿為2.5克，藥用輔料為葡萄糖10克；粉針劑組成為原阿片堿為2.5克，藥用輔料葡聚糖為10克。
3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例101.原阿片堿的提取、純化取血水草5000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的6倍，回流提取1-3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至10，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶3，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶3，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品4克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料為淀粉45克、滑石粉11克、微晶纖維素40克總計(jì)共96克；顆粒劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料淀粉442克、乳糖400克、氧化鎂154克總計(jì)共996克；膠囊劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料淀粉49克、乳糖63克、氧化鎂42克、PVP42克總計(jì)共196克；軟膠囊組成為原阿片堿為4克，藥用輔料維生素E2克、大豆油14克共16克；
水針劑組成為原阿片堿為1克，藥用輔料為氯化鈉4克；粉針劑組成為原阿片堿為1克，藥用輔料甘露醇為4克。3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例111.原阿片堿的提取、純化取血水草10000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的8倍，回流提取3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至12，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶5，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品8克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料為淀粉44克、滑石粉11克、微晶纖維素39克94克；顆粒劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料淀粉442克、乳糖398克、氧化鎂154克總計(jì)994克；膠囊劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料淀粉48克、乳糖63克、氧化鎂41克、PVP42克總計(jì)共194克；軟膠囊組成為原阿片堿為6克，藥用輔料甘油13克、維生素E1克總計(jì)14克；水針劑組成為原阿片堿為8克，藥用輔料為葡萄糖32克；粉針劑組成為原阿片堿為3克，藥用輔料蔗糖為32克3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例121.原阿片堿的提取、純化取血水草8000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的7倍，回流提取2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至11，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶4，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品6克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料為為淀粉44克、滑石粉10克、微晶纖維素39克95克；顆粒劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料淀粉444克、乳糖398克、氧化鎂153克總計(jì)995克；膠囊劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料淀粉48克、乳糖63克、氧化鎂41克、PVP43克總計(jì)195克；軟膠囊組成為原阿片堿為5克，藥用輔料甘油12克、維生素E3克總計(jì)共15克；
水針劑組成為原阿片堿為2.5克，藥用輔料為葡萄糖10克；粉針劑組成為原阿片堿為2.5克，藥用輔料葡聚糖為10克。
3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例131.原阿片堿的提取、純化取紫花魚燈草5000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的6倍，回流提取1-3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至10，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶3，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶3，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品4克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料為淀粉45克、滑石粉11克、微晶纖維素40克總計(jì)共96克；顆粒劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料淀粉442克、乳糖400克、氧化鎂154克總計(jì)共996克；膠囊劑組成為原阿片堿為4克，藥用輔料淀粉49克、乳糖63克、氧化鎂42克、PVP42克總計(jì)共196克；軟膠囊組成為原阿片堿為4克，藥用輔料維生素E2克、大豆油14克共16克；水針劑組成為原阿片堿為1克，藥用輔料為氯化鈉4克；粉針劑組成為原阿片堿為1克，藥用輔料甘露醇為4克。3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例141.原阿片堿的提取、純化取紫花魚燈草10000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的8倍，回流提取3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至12，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶5，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品8克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料為淀粉44克、滑石粉11克、微晶纖維素39克94克；顆粒劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料淀粉442克、乳糖398克、氧化鎂154克總計(jì)994克；膠囊劑組成為原阿片堿為6克，藥用輔料淀粉48克、乳糖63克、氧化鎂41克、PVP42克總計(jì)共194克；軟膠囊組成為原阿片堿為6克，藥用輔料甘油13克、維生素E1克總計(jì)14克；
水針劑組成為原阿片堿為8克，藥用輔料為葡萄糖32克；粉針劑組成為原阿片堿為3克，藥用輔料蔗糖為32克3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
實(shí)施例151.原阿片堿的提取、純化取紫花魚燈草8000克，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的7倍，回流提取2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽醇溶液超聲或微熱使溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至11，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的總生物堿沉淀物，沉淀物低溫干燥后用氯仿溶解，濾過(guò)，濾液緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿∶乙醇之比為1∶4，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿85％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫(≤60℃)真空干燥，得原阿片堿純品6克，測(cè)得原阿片堿含量≥98％。
2.制劑的處方組成為片劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料為為淀粉44克、滑石粉10克、微晶纖維素39克95克；顆粒劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料淀粉444克、乳糖398克、氧化鎂153克總計(jì)995克；膠囊劑組成為原阿片堿為5克，藥用輔料淀粉48克、乳糖63克、氧化鎂41克、PVP43克總計(jì)195克；軟膠囊組成為原阿片堿為5克，藥用輔料甘油12克、維生素E3克總計(jì)共15克；水針劑組成為原阿片堿為2.5克，藥用輔料為葡萄糖10克；粉針劑組成為原阿片堿為2.5克，藥用輔料葡聚糖為10克。
3.制劑制備A、固體制劑的制備根據(jù)制劑處方組成，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑1000片，或者顆粒劑1000袋，或者膠囊劑1000粒、或者軟膠囊劑1000粒。
B、水針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得1000支。
C、原阿片堿粉針劑的制備取原阿片堿原料和藥用輔料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得1000支。
其它植物的提取純化過(guò)程和制劑制備過(guò)程參照實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3。
權(quán)利要求
1.一種從植物中提取的原阿片堿的藥物，其特征在于原阿片堿是從罌粟科植物和部分小檗科、鼠李科植物中提取純化制得的，其純度重量比≥98％，將得到的原阿片堿與藥用輔料混合制備片劑，顆粒劑，膠囊劑、軟膠囊劑、水針劑、粉針劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種從植物中提取原阿片堿及其藥物的制備方法，其特征包括以下步驟(1)原阿片堿的提取、純化取含原阿片堿的藥材，粉碎成粗粉，用95％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量為生藥的6-8倍，回流提取1-3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得醇提取物。將醇提取物以1％的鹽酸溶液超聲或微熱使完全溶解，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至10-12，水浴60℃保溫30分鐘，放冷，濾過(guò)，干燥，得含原阿片堿的沉淀，沉淀用氯仿溶解，緩緩加入乙醇，使溶液中氯仿與乙醇之比為1∶3-5，將氯仿-乙醇溶液于水浴上加熱，回收氯仿至盡，放冷，靜置12小時(shí)，待其結(jié)晶完全，濾過(guò)，得含原阿片堿90％以上的粗晶；將粗晶重新溶于氯仿中，再緩緩加入乙醇，使氯仿∶乙醇＝1∶3-4，水浴60℃加熱，回收氯仿至盡后，放冷，靜置重結(jié)晶，濾過(guò)，結(jié)晶于低溫≤60℃時(shí)真空干燥，得原阿片堿純品，測(cè)得原阿片堿含量≥98％；(2)制劑的處方是片劑組成為原阿片堿為4-6重量份，藥用輔料為94-96重量份；顆粒劑組成為原阿片堿為4-6重量份，藥用輔料994-996重量份；膠囊劑組成為原阿片堿為4-6重量份，藥用輔料為194-196重量份；軟膠囊組成為原阿片堿為4-6重量份，藥用輔料為14-16重量份；水針劑組成為原阿片堿為1-8重量份，藥用輔料為4-32重量份；粉針劑組成為原阿片堿為1-8重量份，藥用輔料為4-32重量份；(3)制劑制備A.固體制劑的制備取原阿片堿，加入藥劑學(xué)上可以接受的藥用輔料，用常規(guī)制藥工藝制備成片劑，顆粒劑，膠囊劑、軟膠囊劑；B.水針劑的制備取原阿片堿原料，加入1％的鹽酸水溶液適量，超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，使溶液中原阿片堿的含量為1-5mg/ml，用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得；C.粉針劑的制備取原阿片堿原料，用1％的鹽酸水溶液適量超聲或微熱使溶解，濾過(guò)，濾液用0.1％的活性炭80-90℃保溫15min并不停攪拌，趁熱濾過(guò)，濾液繼以0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液噴霧干燥或真空低溫干燥，無(wú)菌分裝于西林瓶，軋蓋，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的從植物中提取的原阿片堿的藥物，其特征在于植物是選自夏天無(wú)、罌粟殼、白屈菜、博落回、延胡索、麗春花、細(xì)果角茴香、荷青花、荷包牡丹根、菊花黃連、黃堇、血水草、紫花魚燈草、南天竹子、棘葉中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的從植物中提取的原阿片堿的藥物，其中片劑的藥用輔料為淀粉、滑石粉、微晶纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的從植物中提取的原阿片堿的藥物，其中膠囊劑的藥用輔料為淀粉、乳糖、氧化鎂、PVP。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的從植物中提取的原阿片堿的藥物，其中顆粒劑的藥用輔料為淀粉、乳糖、氧化鎂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的從植物中提取的原阿片堿的藥物，其中軟膠囊劑的藥用輔料為維生素E和大豆油的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的從植物中提取的原阿片堿的藥物，其中水針劑的藥用輔料為氯化鈉或葡萄糖的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的從植物中提取的原阿片堿的藥物，其中粉針劑的藥用輔料為甘露醇、乳糖、葡聚糖中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的從植物中提取的原阿片堿的藥物，可應(yīng)用于心腦血管疾病治療，AD患者治療，鎮(zhèn)痛及抗膽堿酯酶作用、促進(jìn)膽汁分泌，抗過(guò)敏，抗炎、抗老年性癡呆等.
全文摘要
本發(fā)明公開了一種從植物中提取原阿片堿及其藥物制劑的制備和應(yīng)用，其特征在于從罌粟科植物和部分小檗科、鼠李科植物提取純化得到純度為98％的原阿片堿，與藥用輔料混合制備成藥劑學(xué)上可以接受的固體制劑、注射制劑，藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的原阿片堿藥物制劑可應(yīng)用于心腦血管疾病、AD患者的治療，同時(shí)原阿片堿藥物制劑還具有鎮(zhèn)痛、抗膽堿酯酶作用和促進(jìn)膽汁分泌，抗過(guò)敏，抗炎等作用。
文檔編號(hào)A61P37/00GK1579387SQ20041004252
公開日2005年2月16日 申請(qǐng)日期2004年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月20日
發(fā)明者張平 申請(qǐng)人:北京神農(nóng)壇醫(yī)藥科技有限公司