專利名稱：取代的二氧戊環(huán)衍生物及其用于制備神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的二氧戊環(huán)衍生物，其制備方法，含它們的藥用組合物及其作為FK506結(jié)合蛋白(FKBP)酶活性抑制劑用于制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病及其它由神經(jīng)損傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)紊亂病癥的藥物的用途。
背景技術(shù)：
神經(jīng)退行性疾病是一類與年齡相關(guān)的進(jìn)行性疾病，包括阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷頓氏病及肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)病變。由于這類疾病的發(fā)生原因復(fù)雜，致病機(jī)制不很明確，目前尚沒(méi)有找到有效的治療方法。
作為神經(jīng)系統(tǒng)一類重要的生物活性分子，現(xiàn)已證實(shí)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF)、如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)可有效促進(jìn)受損神經(jīng)軸突的再生和功能的修復(fù)，因此是一類潛在的神經(jīng)退行性疾病的治療藥物。然而，由于大分子蛋白本身難以克服的低生物利用率和低特異性等特點(diǎn)，制約了這類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)分子在臨床上的有效應(yīng)用。
研究發(fā)現(xiàn)，除免疫組織外，F(xiàn)K506結(jié)合蛋白(FKBP)可在神經(jīng)系統(tǒng)高豐度表達(dá)。作為該類蛋白的一個(gè)強(qiáng)效酶活性抑制分子，免疫抑制藥物FK506可顯著促進(jìn)神經(jīng)突起的生長(zhǎng)和神經(jīng)纖維的分化，且顯示出優(yōu)異的血腦屏障穿透性及生物利用率，該藥物的不足之處是長(zhǎng)期服用時(shí)，其免疫抑制作用將誘發(fā)許多潛在的毒副作用，包括腎小球?yàn)V過(guò)損害和不可逆間質(zhì)纖維變性等腎毒性以及無(wú)意識(shí)震顫和非特異小腦絞痛等神經(jīng)損害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新型的作用于FKBP的非免疫抑制小分子化合物，其可促進(jìn)在各種神經(jīng)病變狀態(tài)下的神經(jīng)生長(zhǎng)和再生，包括與神經(jīng)退變有關(guān)的神經(jīng)疾病，如早老性癡呆，帕金森氏病和肌萎縮側(cè)索硬化，以及由各種物理?yè)p傷(如機(jī)械損傷或沖擊)或疾病(如糖尿病或自身免疫獲得缺陷病)引起的神經(jīng)病變。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，具有下面通式I的化合物可作用于FKBP并促進(jìn)各種神經(jīng)病變狀態(tài)下的神經(jīng)生長(zhǎng)和再生，因此可用于預(yù)防和/或治療與神經(jīng)退變有關(guān)的神經(jīng)疾病，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的第一方面涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物 其中Y是O或S；Z是CH2，O或NR5，其中R5是氫或C1～C6烷基；R1是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基鏈上未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2。
R2是C1～C10直鏈或支鏈烷基，C2～C10直鏈或支鏈烯基，其中的烷基或烯基鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代。
Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-6個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1～6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；所述的芳香碳環(huán)或雜環(huán)未被取代，或被1～3個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基；取代基-C(＝Y(jié))ZR1和-C(＝Y(jié))ZR2處于反式構(gòu)型；R3和R4可以相同或不同，獨(dú)立選自氫，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包括至少一種式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物以及一或多種藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物的制備方法，例如對(duì)于其中Y為O的式(I)化合物而言，該方法包括(i)使化合物1(L-或D-酒石酸)與一種C1～C4低級(jí)脂肪醇ROH反應(yīng)得到化合物2， (ii)使化合物2與通式R3C(＝O)R4的酮反應(yīng)得到縮酮化合物3， 其中R3和R4的定義同前述式(I)，(iii)使化合物3選擇性水解得到化合物4， (iv)使化合物4與胺R1NH2或醇R1OH反應(yīng)得到化合物5，
其中R1和Z的定義同前述式(I)，(v)使化合物5水解得到化合物6， (vi)使化合物6與其中R2定義同前述式I的胺R2NH2或醇R2OH反應(yīng)得到化合物7，即本發(fā)明式(I)化合物的特例式(II)化合物， 其中R1-R4和Z的定義同前所述。
根據(jù)需要，所得式(I)化合物可用適宜的可藥用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)槠淇伤幱名}。
本發(fā)明的再一方面涉及至少一種式(I)化合物或其藥用鹽或水合物用于制備預(yù)防和/或治療與神經(jīng)病變有關(guān)的疾病的藥物的用途。
具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物
其中Y是O或S；Z是CH2，O或NR5，其中R5是氫或C1～C6烷基；R1是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基鏈上未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2。
R2是C1～C10直鏈或支鏈烷基，C2～C10直鏈或支鏈烯基，其中的烷基或烯基鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代。
Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-6個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1～6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；所述的芳香碳環(huán)或雜環(huán)未被取代，或被1～3個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基.
取代基-C(＝Y(jié))ZR1和-C(＝Y(jié))ZR2處于反式構(gòu)型；R3和R4可以相同或不同，獨(dú)立選自氫，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式(II)表示的化合物或其可藥用鹽或水合物 其中Z是CH2，O或NR5，其中R5是氫或C1～C6烷基；R1是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基鏈上未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2。
R2是C1～C10直鏈或支鏈烷基，C2～C10直鏈或支鏈烯基，其中的烷基或烯基鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代。
Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-6個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1～6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；所述的芳香碳環(huán)或雜環(huán)未被取代，或被1～3個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基；取代基-C(＝Y(jié))ZR1和-C(＝Y(jié))ZR2處于反式構(gòu)型；R3和R4可以相同或不同，獨(dú)立選自氫，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是如式(II)表示的化合物或其可藥用鹽或水合物，其中Z是CH2，O或NR5，其中R5是氫或C1～C6烷基；R1是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基鏈上未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2.
R2是C1～C10直鏈或支鏈烷基，C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代。
Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-6個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1～6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；所述的芳香碳環(huán)或雜環(huán)未被取代，或被1～3個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基；取代基-C(＝Y(jié))ZR1和-C(＝Y(jié))ZR2處于反式構(gòu)型；R3和R4獨(dú)立選自氫、甲基。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物優(yōu)選下面的化合物L(fēng)-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-異亮氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蘇氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-纈氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-絲氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-異亮氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蘇氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-纈氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(芐基-甲基-氨基)-乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-苯基-丙基酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(2-噻吩基)-乙基酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-苯丙烯基酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(乙基-間甲苯基-氨基)-乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(芐基-甲基-氨基)-乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-苯基-丙基酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(乙基-間甲苯基-氨基)-乙酯，或其可藥用鹽或水合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物例如其中Y＝O的本發(fā)明化合物可通過(guò)下面的反應(yīng)路線制備 在上述反應(yīng)路線中，使化合物1在酸如濃硫酸、強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)酯催化下，與一種C1～C4低級(jí)脂肪醇、優(yōu)選甲醇、乙醇加熱回流，得到化合物2?；衔?在質(zhì)子酸或路易斯酸、優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸、三氟化硼的催化下與酮R3C(＝O)R4加熱回流，得到縮酮化合物3。將化合物3溶解于有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氧六環(huán)、四氫呋喃中，加入一種堿的水溶液、優(yōu)選氫氧化鈉(濃度為1N，與化合物3的摩爾比為1∶1.1)，在0℃～室溫下反應(yīng)，然后用一種無(wú)機(jī)酸、優(yōu)選鹽酸(濃度為1N)酸化，再用有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到化合物4。將化合物4于合適溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃中，在少量二環(huán)己基碳二酰亞胺、樟腦磺酸和4，4-二甲基氨基吡啶催化下，與醇R1OH或胺R1NH2發(fā)生酯化或酰胺化反應(yīng)，得到化合物5。將化合物5溶解于有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氧六環(huán)、四氫呋喃中，加入一種堿的水溶液、優(yōu)選氫氧化鈉(濃度為1N，與3的摩爾比為1∶1.1)，在0℃～室溫下反應(yīng)，然后用無(wú)機(jī)酸、優(yōu)選鹽酸(濃度為1N)酸化，再用有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到化合物6。將化合物6于合適溶劑、如二氯甲烷、四氫呋喃中，在少量二環(huán)己基碳二酰亞胺、樟腦磺酸和4，4-二甲基氨基吡啶催化下，與醇R2OH或胺R2NH2發(fā)生酯化或酰胺化反應(yīng)，得到化合物7，即本發(fā)明式(I)化合物。
本發(fā)明化合物是一類強(qiáng)效親FKBP神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)分子，與FK506相比，該類化合物的突出特點(diǎn)是不產(chǎn)生免疫抑制。所述的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性包括但不限于修復(fù)受損神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)再生，預(yù)防神經(jīng)病變及治療與神經(jīng)退變或周圍神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)紊亂。所述的神經(jīng)病變或紊亂包括但不限于以下病癥阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化，獲得性免疫缺陷相關(guān)的神經(jīng)病變，腦脊髓多發(fā)性硬化，中風(fēng)或物理刺激相關(guān)的腦損傷，各種影響中樞或神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，小腦-腦干萎縮，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)綜合征，各種形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)行性肌萎縮，進(jìn)行性延髓肌萎縮，中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)物理或外創(chuàng)性損傷，椎間盤(pán)脫出綜合征，頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬，神經(jīng)叢紊亂，胸位臂叢綜合征，各種形式的周圍神經(jīng)病變，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，面神經(jīng)麻痹，可導(dǎo)致中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種自身免疫相關(guān)性疾病，重癥肌無(wú)力，格-巴二氏綜合征，達(dá)普宋壁虱，延髓和延髓后視神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病，延髓后視神經(jīng)炎，聽(tīng)力紊亂或耳鳴。
其中優(yōu)選的神經(jīng)紊亂病癥包括但不限于與神經(jīng)退變相關(guān)的神經(jīng)紊亂，如阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥，以及與周圍神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)紊亂，該類病變一般由腦或脊髓部位的物理?yè)p傷或相關(guān)疾病所致。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或與可藥用載體或賦形劑一起以藥物組合物的形式使用。當(dāng)以藥物組合物形式使用時(shí)，組合物中包括有效劑量的本發(fā)明式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種可藥用載體。所述的可藥用載體包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚(yú)精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本發(fā)明化合物的藥用組合物可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，陰道用藥，局部用藥，非腸道用藥如皮下，靜脈，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)，心室內(nèi)，胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植儲(chǔ)器用藥。其中優(yōu)選口服，腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)用藥方式。另外，為使本發(fā)明化合物能夠有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂病癥，可優(yōu)選心室內(nèi)途徑用藥以克服化合物可能低的血腦屏障透過(guò)率。
當(dāng)口服用藥時(shí)，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑，膠囊，水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑.
當(dāng)直腸用藥時(shí)，本發(fā)明化合物一般可制成栓劑的形式，其通過(guò)將藥物與一種適宜的非刺激性賦形劑混合而制得。該賦形劑在室溫下呈現(xiàn)固體狀態(tài)，而在直腸溫度下熔化釋出藥物。這類賦形劑包括可可脂，蜂蠟和聚乙二醇。
當(dāng)局部用藥時(shí)，特別是治療局部外敷容易達(dá)到的患面或器官，如眼睛，皮膚或下腸道神經(jīng)性疾病時(shí)，本發(fā)明化合物可根據(jù)不同的患面或器官制成不同的局部用藥制劑形式，具體說(shuō)明如下當(dāng)眼部局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可配制成一種微粉化懸浮液或溶液的制劑形式，所使用載體為等滲的具有一定pH的無(wú)菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化芐基烷醇鹽。此外對(duì)于眼用，也可將化合物制成膏劑形式如凡士林膏。
當(dāng)皮膚局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可制成適當(dāng)?shù)能浉?、洗劑或霜?jiǎng)┲苿┬问?，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。這里軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜?jiǎng)┛墒褂玫妮d體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
當(dāng)進(jìn)行腸道下部局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可制成如上所述的直腸栓劑制劑或適宜的灌腸制劑形式，另外也可使用局部透皮貼劑。
本發(fā)明化合物還可以無(wú)菌注射制劑形式用藥，包括無(wú)菌注射水或油懸浮液，或無(wú)菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。
除以上使用方法外，本發(fā)明化合物還可與其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)一起施用，這些物質(zhì)包括但不限于神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)及其衍生因子(gIGF-1)，腦衍生生長(zhǎng)因子(BDGF)，神經(jīng)膠質(zhì)衍生生長(zhǎng)因子(GDGF)，血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF和bFGF)，睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)，向神經(jīng)素-3(NT-3)及向神經(jīng)素4/5(NT-4/5)，其中優(yōu)選NGF。當(dāng)聯(lián)合施用本發(fā)明化合物和其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)時(shí)，二種活性成分可協(xié)同刺激神經(jīng)生長(zhǎng)。
另外需要指出，本發(fā)明化合物針對(duì)不同患者的特定使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡，體重，性別，自然健康狀況，營(yíng)養(yǎng)狀況，化合物的活性強(qiáng)度，服用時(shí)間，代謝速率，病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選使用的劑量介于0.01-100mg/kg體重/天。


圖1顯示的是本發(fā)明實(shí)施例16化合物在不同劑量下促雞胚背根神經(jīng)節(jié)周圍突起生長(zhǎng)的情況。
圖2顯示的是本發(fā)明實(shí)施例10化合物對(duì)H2O2損傷的NG108細(xì)胞的保護(hù)效果。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例是本發(fā)明說(shuō)明性的優(yōu)選實(shí)施方案，其不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
化合物的熔點(diǎn)由RY-1型熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正。1H NMR由ARX-400NMR儀測(cè)定。質(zhì)譜由VG-ZabSpec MS儀測(cè)定。所有反應(yīng)用溶劑如未注明都經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理。
實(shí)施例1L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯1.1 L-(4R，5R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二羧酸單乙酯將L-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二羧酸二乙酯(4.85g，19.7mmol)溶于水/二氧六環(huán)(體積比為1∶1)的100ml混合溶液中，攪拌下將20.5ml 1M NaOH在30分鐘內(nèi)緩慢滴加完畢。繼續(xù)室溫?cái)嚢?小時(shí)，用CH2CI2萃取三次，棄去有機(jī)相，水相用1M HCI調(diào)節(jié)pH值至2-3，用CH2CI2萃取三次，合并有機(jī)相，蒸去溶劑，進(jìn)行硅膠柱層析，先用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脫，再用乙酸乙酯洗脫，得3.3g淡黃色油狀產(chǎn)物，收率76.7％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.3330(t，J＝7.16Hz，3H)，1.5076(s，3H)，1.5289(s，3H)，4.3063(q，J＝6.88Hz，2H)，4.8102(d，J＝5.52Hz，1H)，4.8908(d，J＝5.24Hz，1H)，10.2246(brs，1H)。
1.2 L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸乙酯將L-(4R，5R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二羧酸單乙酯(3.2g，14.7mmol)與芐胺(1.89g，17.6mmol)溶解于70ml無(wú)水四氫呋喃中，再加入HOBt(2.98g，22mmol)和DDC(4.54g，22mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾除去反應(yīng)中析出的固體，母液減壓蒸干得油狀物，硅膠柱分離并以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫，得到3.78g產(chǎn)物，其為無(wú)色油狀物，收率83.7％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.3328(t，J＝7.00Hz，3H)，1.4542(s，3H)，1.4641(s，3H)，4.3012(q，J＝7.00Hz，2H)，4.4412-4.5519(m，2H)，4.7710(d，J＝5.52Hz，1H)，4.8271(d，J＝5.20Hz，1H)，6.8252(brs，1H)，7.2649-7.3756(m，5H)。
1.3 L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸乙酯將L-(4R，5R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二羧酸單乙酯(6.54g，30.0mmol)與環(huán)己胺(3.56g，35.9mmo l)溶解于150ml無(wú)水四氫呋喃中，再加入HOBt(6.08g，45.0mmol)和DDC(9.28g，45.0mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾除去反應(yīng)中析出的固體，母液減壓蒸干得油狀物，硅膠柱分離并以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫，得到8.04g產(chǎn)物，其為淡黃色油狀物，收率89.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.1730-1.2025(m，3H)，1.3269(t，J＝7.32Hz，3H)，1.3444-1.4111(m，2H)，1.4899(s，6H)，1.6086-1.6600(m，1H)，1.6979-1.7393(m，2H)，1.8925-1.9332(m，2H)，3.7946-3.8163(m，1H)，4.2875(q，J＝7.32Hz，2H)，4.7351(d，J＝5.32Hz，1H)，4.7579(d，J＝5.04Hz，1H)，6.4211(d，J＝7.88Hz，1H)。
1.4 L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸(化合物6a)將L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸乙酯(3.78g，12.3mmol)溶于水/二氧六環(huán)(體積比為1∶1)的160ml混合溶液中，攪拌下將24.6ml 1M NaOH在30分鐘內(nèi)緩慢滴加完畢。繼續(xù)室溫?cái)嚢?0分鐘，用CH2CI2萃取三次，棄去有機(jī)相，水相用1M HCI調(diào)節(jié)pH值至2，用CH2CI2萃取三次，合并有機(jī)相，蒸去溶劑得3.2g淡黃色油狀產(chǎn)物，收率93.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.4774(s，3H)，1.5250(s，3H)，4.4871-4.6323(m，4H)7.0923(brs，1H)，7.2626-7.4092(m，5H)。
1.5 L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸(化合物6b)將L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸乙酯(7.8g，26.1mmol)溶于水/二氧六環(huán)(體積比為1∶1)的200ml混合溶液中，攪拌下將39.1ml 1M NaOH在30分鐘內(nèi)緩慢滴加完畢。繼續(xù)室溫?cái)嚢?0分鐘，用CH2CI2萃取三次，棄去有機(jī)相，水相用1M HCI調(diào)節(jié)pH值至2，用CH2CI2萃取三次，合并有機(jī)相，蒸去溶劑得無(wú)色油狀產(chǎn)物，靜置變?yōu)榘咨腆w，干燥得6.68g，收率94.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.1968-1.3051(m，3H)，1.3128-1.4505(m，2H)，1.4934(s，3H)，1.5468(s，3H)，1.6423-1.7779(m，3H)，1.9381-1.9571(m，2H)，3.8276-3.8543(m，1H)，4.5211(d，J＝9.00Hz，1H)，4.5509(d，J＝8.72Hz，1H)，6.6782(d，J＝7.28Hz，1H)，11.1407(brs，1H)。
1.6 L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯(7a)將L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸(6a)(0.279g，1mmol)與亮氨酸乙酯鹽酸鹽(0.238g，1.2mmol)溶解于40ml無(wú)水四氫呋喃中，再加入HOBt(0.203g，1.5mmol)和DDC(0.309g，1.5mmol)以及三乙胺0.3ml，室溫反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾除去反應(yīng)中析出的固體，母液減壓蒸干得殘留物進(jìn)行硅膠柱分離并以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫，得到0.28g產(chǎn)物，其為黃色油狀物，收率66.7％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.9572(d，J＝6.32Hz，6H)，1.2583-1.2941(m，4H)，1.4908(s，3H)，1.5105(s，3H)，1.5815-1.7164(m，2H)，4.1887(q，J＝7.04Hz，2H)，4.4989-4.5235(m，2H)，4.6071-4.6506(m，3H)，7.2251-7.3608(m，7H)；MS(EI)m/z420.1(M+)，405.1，354.1，347.1，306.0，286.11，270.1，244.0，228.1，218.1，176.0，156.1，126.1，106.0，91.0，71.0；HRMS C22H32N2O6，計(jì)算值420.2260；實(shí)測(cè)值420.2227。
按照與實(shí)施例1相同的方法，但是采用不同的反應(yīng)起始物代替1.6中的L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸和L-亮氨酸乙酯(即前述反應(yīng)路線中提到的R2OH或R2NH2)可以制備如下化合物
實(shí)施例2L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-異亮氨酸乙酯將化合物6a(0.279g，1mmol)與異亮氨酸乙酯鹽酸鹽(0.238g，1.2mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.25g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率60.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.9404-0.9579(m，6H)，1.1863-1.2432(m，1H)，1.2812(t，J＝7.00Hz，3H)，1.4266-1.4793(m，1H)，1.4927(s，3H)，1.5025(s，3H)，1.9318-1.9838(m，1H)，4.1571-4.2484(m，2H)，4.4620-4.6047(m，3H)，4.6539(dd，J1＝7.00Hz，J2＝1.12Hz，2H)，7.2298(t，J＝4.76Hz，1H)，7.2628-7.3598(m，5H)，7.4135(d，J＝8.72Hz，1H)；MS(EI)m/z420.1(M+)，405.1，363.1，347.1，286.1，270.1，244.0，228.0，218.0，176.0，156.0，126.1，106.0，91.0，71.0；HRMS C22H32N2O6，計(jì)算值420.2260；實(shí)測(cè)值420.2225。
實(shí)施例3L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯將化合物6a(0.279g，1mmol)與谷氨酸二乙酯鹽酸鹽(0.303g，1.26mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.296g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率64.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.2363-1.3023(m，6H)，1.4836(s，3H)，1.5054(s，3H)，2.0226-2.0942(m，1H)，2.2397-2.3064(m，1H)，2.3323-2.4589(m，2H)，4.1330(q，J＝7.00Hz，2H)，4.2089(q，J＝7.00Hz，2H)，4.5008(s，1H)，4.5155(s，1H)，4.6181-4.6715(m，3H)，7.2018(t，J＝5.36Hz，1H)，7.2657-7.3613(m，5H)，7.5605(d，J＝8.12Hz，1H)；MS(EI)m/z464.1(M+)，449.1，419.1，391.1，361.0，330.0，301.0，272.0，234.0，198.0，176.0，158.0，142.0，130.0，106.0，91.0，71.0；HRMS C23H32N2O8，計(jì)算值464.2159；實(shí)測(cè)值464.2158。
實(shí)施例4L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蘇氨酸乙酯將化合物6a(0.461g，1.65mmol)與蘇氨酸乙酯鹽酸鹽(0.318g，1.73mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.206g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率30.6％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.2491-1.3145(m，6H)，1.5021(s，3H)，1.5330(s，3H)，2.0537(s，1H)，4.2407(q，J＝7.00Hz，2H)，4.3998-4.4223(m，1H)，4.5217(d，J＝5.92Hz，2H)，4.5676(dd，J1＝9.00Hz，J2＝2.52Hz，1H)，4.6963(s，2H)，7.2701(t，J＝3.36Hz，1H)，7.2877-7.3734(m，5H)，7.5329(d，J＝9.00Hz，1H)；MS(EI)m/z408.1(M+)，364.1，335.1，306.0，274.0，234.0，216.0，205.0，176.0，148.0，127.0，106.0，91.0，74.0；HRMS計(jì)算值C20H28N2O7，408.1897；實(shí)測(cè)值408.1901。
實(shí)施例5L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯將化合物6a(0.279g，1mmol)與酪氨酸乙酯鹽酸鹽(0.27g，1.1mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.305g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率65.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.2553(t，J＝7.04Hz，3H)，1.3621(s，3H)，1.4190(s，3H)，2.9803-3.1510(m，2H)，4.1825(q，J＝7.04Hz，2H)，4.4899(d，J＝5.92Hz，2H)，4.5135(d，J＝6.79Hz，1H)，4.6023(d，J＝6.48Hz，1H)，4.80443-4.8563(m，1H)，6.7382(d，J＝8.44Hz，2H)，6.9787(d，J＝8.16Hz，2H)，7.1659(t，J＝5.60Hz，1H)，7.2629-7.3599(m，5H)，7.3901(d，J＝8.44Hz，1H)；MS(EI) m/z470.1(M+)，397.1，364.1，279.0，234.0，205.0，192.0，148.0，107.0，91.0，71.0；HRMS C25H30N2O7，計(jì)算值470.2053；實(shí)測(cè)值470.2055。
實(shí)施例6L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯將化合物6a(0.279g，1mmol)與天冬氨酸二酯鹽酸鹽(0.282g，1.25mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.154g標(biāo)題化合物，其為淡黃色油狀物，收率34.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.2605(t，J＝7.32Hz，3H)，1.2647(t，J＝7.32Hz，3H)，1.4889(s，3H)，1.5282(s，3H)，2.8276(dd，J1＝18.24Hz，J2＝4.48Hz，1H)，3.0660(dd，J1＝17.16Hz，J2＝4.48Hz，1H)，4.1558(q，J＝7.00Hz，2H)，4.2183(q，J＝7.00Hz，2H)，4.5071(d，J＝5.92Hz，2H)，4.6652(d，J＝6.48Hz，1H)，4.7024(d，J＝6.48Hz，1H)，4.8426-4.8862(m，1H)，7.1972(t，J＝5.04Hz，1H)，7.2653-7.3581(m，5H)，7.8158(d，J＝8.72Hz，1H)；MS(EI)m/z450.0(M+)，435.0，405.0，377.0，316.0，300.0，257.9，234.0，211.9，190.0，176.0，156.0，141.9，127.9，116.0，91.0，70.9；HRMS C22H30N2O8，計(jì)算值450.2002；實(shí)測(cè)值450.2001。
實(shí)施例7L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯將化合物6a(0.279g，1mmol)與苯丙氨酸酯鹽酸鹽(0.29g，1.26mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.29g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率64％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.2378(t，J＝7.04Hz，3H)，1.3678(s，3H)，1.4381(s，3H)，3.0942-3.2172(m，2H)，4.1753(q，J＝7.00Hz，2H)，4.4644-4.5424(m，3H)，4.5961(d，J＝6.48Hz，1H)，4.8431-4.8944(m，1H)，7.1408-7.3733(m，12H)；MS(EI)m/z454.1(M+)，439.0，381.1，363.0，320.0，278.0，262.0，246.0，234.0，220.0，194.0，176.0，148.0，131.0，120.0，106.0，91.0，71.0；HRMSC25H30N2O6，計(jì)算值454.2104；實(shí)測(cè)值454.2112。
實(shí)施例8L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯將化合物6a(0.461g，1.65mmol)與蛋氨酸乙酯鹽酸鹽(0.354g，1.65mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.612g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率87.4％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.2907(t，J＝7.12Hz，3H)，1.4880(s，3H)，1.5113(s，3H)，1.9994-2.0909(m，1H)，2.1067(s，3H)，2.1651-2.2387(m，1H)，2.5253-2.5797(m，2H)，4.2193(q，J＝7.16Hz，2H)，4.5142(d，J＝6.04Hz，2H)，4.6489(d，J＝7.12Hz，1H)，4.6517(d，J＝7.12Hz，1H)，4.7195-4.7610(m，1H)，7.1843(t，J＝6.28Hz，1H)，7.2667-7.3472(m，5H)，7.5909(d，J＝8.00Hz，1H)；MS(EI)m/z438.3(M+)，423.3，391.4，377.3，364.3，317.3，262.3，234.3，205.2，173.2，127.2，106.2，91.2，71.1；HRMSC21H30N2O6S，計(jì)算值438.1825；實(shí)測(cè)值438.1820。
實(shí)施例9L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-纈氨酸乙酯將化合物6a(0.461g，1.65mmol)與纈氨酸乙酯鹽酸鹽(0.291g，1.6mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.397g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率61.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.9490(d，J＝7.04Hz，3H)，0.9817(d，J＝6.76Hz，3H)，1.2838(t，J＝7.32Hz，3H)，1.4960(s，3H)，1.5072(s，3H)，2.2232-2.2696(m，1H)，4.2065(q，J＝7.04Hz，2H)，4.5012-4.5673(m，3H)，4.6516(d，J＝6.76Hz，1H)，4.6769(d，J＝6.76Hz，1H)，7.2261(t，J＝5.32Hz，1H)，7.2633-7.3624(m，5H)，7.4147(d，J＝8.12Hz，1H)；MS(EI)m/z406.1(M+)，391.1，333.1，272.1，256.1，234.1，214.1，198.1，176.1，158.1，142.1，128.1，106.1，91.1，72.1；HRMS C21H30N2O6，計(jì)算值406.2104；實(shí)測(cè)值406.2101。
實(shí)施例10L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-絲氨酸乙酯將化合物6a(0.335g，1.2mmol)與絲氨酸乙酯鹽酸鹽(0.239g，1.4mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.130g標(biāo)題化合物，其為淡黃色油狀物，收率27.5％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.2982(t，J＝7.04Hz，3H)，1.4809(s，3H)，1.5202(s，3H)，2.7070(brs，1H)，3.9550-4.0439(m，2H)，4.2516(q，J＝7.04Hz，2H)，4.4950-4.5220(m，2H)，4.6220-4.6890(m，3H)，7.1300(t，J＝5.32Hz，1H)，7.2658-7.3311(m，5H)，7.6417(d，J＝7.84Hz，1H)。
實(shí)施例11L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與亮氨酸酯鹽酸鹽(0.318g，1.6mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.560g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率90.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.9552(d，J＝6.12Hz，6H)，1.1755-1.2432(m，3H)，1.2771(t，J＝7.20Hz，3H)，1.3329-1.3947(m，2H)，1.5037(s，3H)，1.5290(s，3H)，1.5841-1.7323(m，6H)，1.8971-1.9276(m，2H)，3.8194-3.8406(m，1H)，41889(q，J＝7.20Hz，2H)，4.5497(d，J＝6.92Hz，1H)，4.6168(d，J＝6.88Hz，1H)，4.6175-4.6607(m，1H)，6.7455(d，J＝8.24Hz，1H)，7.3791(d，J＝8.52Hz，1H)；MS(EI)m/z412.3(M+)，397.3，339.3，298.2，287.2，270.2，257.2，228.2，214.2，168.2，156.2，126.2，101.1，86.2，71.1；HRMS C21H36N2O6，計(jì)算值412.2573；實(shí)測(cè)值412.2592。
實(shí)施例12L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-異亮氨酸乙酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與異亮氨酸酯鹽酸鹽(0.318g，1.6mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.21g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率34.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.9178-0.9577(m，6H)，1.1444-1.2428(m，4H)，1.2826(t，J＝7.16Hz，3H)，1.3331-1.3956(m，2H)，1.4168-1.4893(m，1H)，1.5065(s，3H)，1.5225(s，3H)，1.5996-1.6308(m，1H)，1.6973-1.7289(m，2H)，1.8979-1.9850(m，3H)，3.8302-3.8522(m，1H)，4.1585-4.2489(m，2H)，4.5515(d，J＝6.64Hz，1H)，4.5791-4.6010(m，1H)，4.6283(d，J＝6.92Hz，1H)，6.7527(d，J＝7.96Hz，1H)，7.5314(d，J＝8.48Hz，1H)；MS(EI)m/z412.2(M+)，355.1，339.2，287.1，270.1，257.1，228.1，182.0，168.1，156.1，126.1，101.0，86.1，71.0；HRMS C21H36N2O6，計(jì)算值412.2573；實(shí)測(cè)值412.2581。
實(shí)施例13L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與谷氨酸二乙酯鹽酸鹽(0.404g，1.7mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.35g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率51.3％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.1475-1.4731(m，11H)，1.4997(s，3H)，1.5263(s 3H)，1.5987-1.6313(m，1H)，1.6977-1.7283(m，2H)，1.8951(brs，2H)，2.0227-2.0738(m，1H)，2.2426-2.2911(m，1H)，2.3735-2.4373(m，2H)，3.8221-3.8433(m，1H)，4.1357(q，J＝7.20Hz，2H)，4.2125(q，J＝7.20Hz，2H)，4.5593(d，J＝6.64Hz，1H)，4.6228(d，J＝5.32Hz，1H)，4.6447-4.6646(m，1H)，6.7288(d，J＝8.24Hz，1H)，7.6644(d，J＝8.24Hz，1H)；MS(EI)m/z456.2(M+)，441.2，411.1，383.1，330.1，314.1，272.0，226.0，200.0，168.1，130.0，101.0，84.0，71.0；HRMS C22H36N2O8，計(jì)算值456.2472；實(shí)測(cè)值456.2480。
實(shí)施例14L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蘇氨酸乙酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與蘇氨酸乙酯鹽酸鹽(0.292g，1.6mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.45g標(biāo)題化合物，其為淡黃色油狀物，收率75.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.1901-1.4486(m，11H)，1.5124(s，3H)，1.5456(s，3H)，1.5709-1.7330(m，3H)，1.8964-1.9262(m，2H)，2.5749(brs，1H)，3.7962-3.8793(m，1H)，4.2378(q，J＝7.16Hz，2H)，4.3743-4.4215(m，1H)，4.5723-4.6022(m，2H)，4.6554(d，J＝6.92Hz，1H)，6.7282(d，J＝8.24Hz，1H)，7.6183(d，J＝9.04Hz，1H)；MS(EI)m/z400.0(M+)，385.0，356.1，327.1，298.0，275.0，258.0，226.0，216.0，197.0，168.0，148.0，126.9，114.0，100.0，83.0，71.0；HRMS C19H32N207，計(jì)算值400.2210；實(shí)測(cè)值400.2195。
實(shí)施例15L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與酪氨酸乙酯鹽酸鹽(0.418g，1.73mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.510g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率73.5％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.1685-1.2249(m，3H)，1.2582(t，J＝7.16Hz，3H)，1.3253-1.3585(m，2H)，1.3891(s，3H)，1.4482(s，3H)，1.5970-1.6057(m，1H)，1.6887-1.7306(m，2H)，1.8828-1.9233(m，2H)，3.0094(dd，J1＝14.08Hz，J2＝6.88Hz，1H)，3.1347(dd，J1＝14.08Hz，J2＝5.56Hz，1H)，3.7810-3.8610(m，1H)，4.1849(q，J＝7.20Hz，2H)，4.4151(d，J＝6.40Hz，1H)，4.5726(d，J＝6.40Hz，1H)，4.8284-4.8464(m，1H)，6.6846(d，J＝8.24Hz，1H)，6.7435(d，J＝8.52Hz，2H)，6.9980(d，J＝8.52Hz，2H)，7.4887(d，J＝8.24Hz，1H)；MS(EI)m/z462.1(M+)，389.1，356.1，271.0，226.0，213.0，192.0，170.0，147.0，136.0，107.0，83.0，71.0；HRMSC24H34N2O7，計(jì)算值462.2366；實(shí)測(cè)值462.2369。
實(shí)施例16L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與天冬氨酸二乙酯鹽酸鹽(0.378g，1.68mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.32g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率48.2％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.11451-1.4202(m，11H)，1.5079(s，3H)，1.5471(s，3H)，1.5930-1.6225(m，1H)，1.6913-1.7239(m，2H)，1.8900-1.9206(m，2H)，2.8096-3.0894(m，2H)，3.8250-3.8469(m，1H)，4.1582(q，J＝7.20Hz，2H)，4.2233(q，J＝7.20Hz，2H)，4.6124(d，J＝6.36Hz，1H)，4.6473(d，J＝6.12Hz，1H)，4.8536-4.8974(m，1H)，6.7288(d，J＝7.96Hz，1H)，7.8836(d，J＝8.48Hz，1H)；MS(EI)m/z442.0(M+)，427.0，397.0，369.0，316.0，257.9，226.0，211.9，185.9，168.0，156.0，116.0，101.0，83.0，70.9；HRMS C21H34N2O8，計(jì)算值442.2315；實(shí)測(cè)值442.2321。
實(shí)施例17L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽(0.386g，1.69mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.48g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率72.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.1360-1.2045(m，3H)，1.2370(t，J＝7.16Hz，3H)，1.3320-1.3633(m，2H)，1.3885(s，3H)，1.4563(s，3H)，1.5889-1.6404(m，1H)，1.6909-1.7427(m，2H)，1.8736-1.9234(m，2H)，3.0849-3.2232(m，2H)，3.7813-3.8551(m，1H)，4.1734(q，J＝7.16Hz，2H)，4.3800(d，J＝6.40Hz，1H)，4.5677(d，J＝6.64Hz，1H)，4.8498-4.9016(m，1H)，6.6542(d，J＝8.24Hz，1H)，7.1482-7.3077(m，5H)，7.4841(d，J＝8.24Hz，1H)；MS(EI)m/z446.3(M+)，431.3，373.3，355.3，321.3，304.3，262.2，226.3，206.2，192.2，176.2，146.2，131.1，120.2，101.1，83.1，71.1；HRMS C24H34N2O6，計(jì)算值446.2417；實(shí)測(cè)值446.2427。
實(shí)施例18L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯將化合物6b(0.407g，1.5mmo l)與蛋氨酸乙酯鹽酸鹽(0.354g，1.66mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.61g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率94.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.1479-1.4489(m，8H)，1.5007(s，3H)，1.5300(s，3H)，1.6036-1.6349(m，1H)，1.7007-1.7340(m，2H)，1.9054-1.9293(m，2H)，1.9997-2.0742(m，1H)，2.1054(s，3H)，2.1625-2.2489(m，1H)，2.5028-2.5785(m，2H)，3.7885-3.8816(m，1H)，4.2195(q，J＝7.20Hz，2H)，4.5543(d，J＝6.64Hz，1H)，4.6328(d，J＝6.68Hz，1H)，4.7095-4.7607(m，1H)，6.7023(d，J＝7.96Hz，1H)，7.7060(d，J＝8.24Hz，1H)；MS(EI)m/z430.2(M+)，415.2，369.3，356.3，298.2，246.2，226.2，197.2，173.1，127.1，102.1，83.1，71.1；HRMS C20H34N2O6S，計(jì)算值430.2138；實(shí)測(cè)值430.2134。
實(shí)施例19L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-纈氨酸乙酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與纈氨酸乙酯(0.29g，1.60mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.34g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率57.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.9501(d，J＝6.92Hz，3H)，0.9802(d，J＝6.92Hz，3H)，1.1454-1.2438(m，3H)，1.2843(t，J＝7.16Hz，3H)，1.3323-1.4252(m，2H)，1.5082(s，3H)，1.5255(s，3H)，1.5986-1.6305(m，1H)，1.6969-1.7302(m，2H)，1.8983-1.9282(m，2H)，2.2206-2.2671(m，1H)，3.8299-3.8519(m，1H)，4.2047(q，J＝7.16Hz，2H)，4.5423(d，J＝4.76Hz，1H)，4.5565(d，J＝6.64Hz，1H)，4.6389(d，J＝6.64Hz，2H)，6.7457(d，J＝7.96Hz，1H)，7.5314(d，J＝8.80Hz，1H)；MS(EI)m/z398.1(M+)，383.1，355.1，340.1，325.1，273.1，256.1，236.1，226.1，214.1，168.1，158.0，142.0，112.1，98.0，83.1，72.1；HRMS C20H34N2O6，計(jì)算值398.2417；實(shí)測(cè)值398.2418。
實(shí)施例20L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(芐基-甲基-氨基)-乙酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與2-(芐基-甲基-氨基)-乙醇(1.60mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.23g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率39.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.2991-7.2543(m，5H)，6.3765(d，J＝7.88Hz，1H)，4.7735(d，J＝5.04Hz，1H)，4.7154(d，J＝5.04Hz，1H)，4.3553-4.3294(m，2H)，3.8004-3.7787(m，1H)，3.5468(s，2H)，2.7147(t，J＝5.80Hz，2H)，2.2591(s，3H)，1.8969(brs，2H)，1.6903-1.6819(m，3H)，1.4745(s，6H)，1.4121-1.3274(m，2H)，1.2489-1.1515(m，3H)；MS(EI)m/z417.4(M+)，403.3，327.3，234.2，168.2，134.2，120.2，91.1，65.1。
實(shí)施例21L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-苯基-丙基酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與3-苯基-丙基醇(1.60mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.43g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率73.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.3016-7.1748(m，5H)，6.3969(d，J＝8.12Hz，1H)，4.7676(d，J＝5.04Hz，1H)，4.7155(d，J＝5.04Hz，1H)，4.2353(t，J＝6.72Hz，2H)，3.8204-3.7987(m，1H)，2.7263(t，J＝7.84Hz，2H)，2.0466-2.0262(m，4H)，1.9912-1.5169(m，3H)，1.4945(s，6H)，1.4350-1.3271(m，2H)，1.2003-1.1701(m，3H)；MS(EI)m/z389.3(M+)，272.3，226.3，168.2，145.1，118.2，91.2，71.1；HRMS C22H31NO5，計(jì)算值389.2202；實(shí)測(cè)值389.2187。
實(shí)施例22L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與3-(3-吡啶基)-丙基醇(1.60mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.21g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率36.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.4775-8.4712(m，2H)，7.5528-7.5240(m，1H)，7.2473-7.2158(m，1H)，6.4070(d，J＝8.12Hz，1H)，4.7511(d，J＝5.60Hz，1H)，4.7091(d，J＝5.60Hz，1H)，4.2516-4.2355(m，2H)，3.8208-3.7990(m，1H)，2.7447(t，J＝7.88Hz，2H)，2.0553-2.0357(m，2H)，1.9999-1.8984(m，2H)，1.7409-1.5193(m，3H)，1.5004(s，6H)，1.4373-1.3295(m，2H)，1.2552-1.1382(m，3H)；MS(EI)m/z390.4(M+)，375.4，293.3，246.3，207.3，138.3，120.2，106.2，93.2，65.1；HRMS C21H30N2O5，計(jì)算值390.2155；實(shí)測(cè)值390.2166。
實(shí)施例23L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(2-噻吩基)-乙基酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與2-(2-噻吩基)-乙基醇(1.60mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.24g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率42.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.1779-7.1464(m，1H)，6.9678-6.9236(m，1H)，6.9821-6.8718(m，1H)，6.3769(d，J＝8.12Hz，1H)，4.7861(d，J＝5.04Hz，1H)，4.6965(d，J＝5.04Hz，1H)，4.4401-4.4225(m，2H)，3.8782-3.7661(m，1H)，3.2231(t，J＝1.12Hz，2H)，1.9103-1.9011(m，2H)，1.7771-1.6076(m，3H)，1.4822(s，3H)，1.4507(s，3H)，1.4346-1.3246(m，2H)，1.2545-1.1347(m，3H)；MS(EI)m/z382.5(M++1)，366.4，226.4，168.4，111.3，97.2，83.3；HRMSC19H27NO5S，計(jì)算值381.1610；實(shí)測(cè)值381.1647。
實(shí)施例24L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-苯丙烯基酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與3-苯丙烯基醇(1.60mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.36g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率61.4％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.3967-7.2622(m，5H)，6.7049(d，J＝15.96Hz，1H)，6.3910(d，J＝8.16Hz，1H)，6.3444-6.2722(m，1H)，4.9180-4.8319(m，2H)，4.8168(d，J＝5.32Hz，1H)，4.7625(d，J＝5.04Hz，1H)，3.8160-3.7943(m，1H)，1.9090-1.8999(m，2H)，1.8999-1.6029(m，3H)，1.4915(s，6H)，1.4670-1.3212(m，2H)，1.2533-1.1251(m，3H)；MS(EI)m/z387.6(M+)，358.5，227.5，197.4，169.4，133.3，117.3，99.3，83.3，71.2；HRMS C22H29NO5，計(jì)算值387.2046；實(shí)測(cè)值387.2041。
實(shí)施例25L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(乙基-間甲苯基-氨基)-乙酯將化合物6b(0.407g，1.5mmol)與2-(乙基-間甲苯基-氨基)-乙醇(1.60mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.12g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率19.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.1081-7.1039(m，1H)，6.5512-6.5371(m，3H)，6.3690(d，J＝8.40Hz，1H)，4.7724(d，J＝5.04Hz，1H)，4.6722(d，J＝5.04Hz，1H)，4.3899-4.3296(m，2H)，3.8140-3.7923(m，1H)，3.5884(t，J＝6.72Hz，2H)，3.4055-3.3880(m，2H)，2.3028(s，3H)，1.9119-1.8916(m，2H)，1.7073-1.6219(m，3H)，1.4782(s，6H)，1.4376-1.3283(m，2H)，1.2541-1.1385(m，6H)；MS(EI)m/z432.3(M+)，417.2，161.1，148.1，134.1，120.0，91.0；HRMS C24H36N2O5，計(jì)算值432.2624；實(shí)測(cè)值432.2637。
實(shí)施例26L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(芐基-甲基-氨基)-乙酯將化合物6a(0.407g，1.5mmol)與2-(芐基-甲基-氨基)-乙醇(1.60mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.22g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率34.3％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.3635-7.2199(m，10H)，6.8422(brs，1H)，4.7853(s，2H)，4.4841(t，J＝6.16Hz，2H)，4.4463-4.3699(m，1H)，4.3419-4.2837(m，1H)，3.5425(s，2H)，2.7130(t，J＝5.88Hz，2H)，2.2520(s，3H)，1.4527(s，6H)；MS(EI)m/z426.2(M+)，411.2，335.1，234.1，176.1，147.1，134.1，120.1，91.0，65.0；HRMS C24H30N2O5，計(jì)算值426.2155；實(shí)測(cè)值426.2160。
實(shí)施例27L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-苯基-丙基酯將化合物6a(0.407g，1.5mmol)與3-苯基-丙醇(1.60mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.26g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率43.5％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.1780-7.3742(m，10H)，6.8172(brs，1H)，4.8020(d，J＝5.61Hz，1H)，4.7757(d，J＝5.61Hz，1H)，4.990(t，J＝5.89Hz，2H)，4.2482(m，2H)，2.7230(t，J＝6.94Hz，2H)，2.0329(m，2H)，1.4704(s，3H)，1.4571(s，3H)；MS(EI)m/z397.2(M+)，382.2，339.2，280.2，252.2，234.1，176.1，119.1，91.1，85.0，77.0，65.0；HRMS C23H28NO5，計(jì)算值397.1889；實(shí)測(cè)值397.1890。
實(shí)施例28L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯將化合物6a(0.407g，1.5mmol)與3-(3-吡啶基)-丙基醇(1.60mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.38g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率63.3％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.4840(s，2H)，7.5490(d，J＝7.83Hz，1H)，7.2230-7.3778(m，6H)，6.8418(brs，1H)，4.7975(d，J＝5.62Hz，1H)，4.7635(d，J＝5.62Hz，1H)，4.5026(t，J＝6.44，2H)，4.2613(m，2H)，2.7525(t，J＝7.56Hz，2H)，2.0386(m，2H)，1.4789(s，3H)，1.4614(s，3H)；MS(EI)m/z398.3(M+)，383.3，340.2，264.2，246.2，207.2，138.1，120.1，106.1，91.1，65.0；HRMS C22H26N2O5，計(jì)算值398.1842；實(shí)測(cè)值398.1852。
實(shí)施例29L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(乙基-間甲苯基-氨基)-乙酯將化合物6a(0.407g，1.5mmol)與2-(乙基-間甲苯基-氨基)-乙醇(1.60mmol)按照合成化合物7a的方法反應(yīng)，得到0.34g標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物，收率51.5％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.2556-7.3747(m，5H)，7.1036(t，J＝8.60Hz，1H)，6.7841(brs，1H)，6.5046-6.5389(m，3H)，4.7860(d，J＝5.61H，1H)，4.7485(d，J＝5.61H，1H)，4.4904(t，J＝6.93Hz，1H)，4.3720(m，1H)，3.5943(t，J＝6.42Hz)，4.3950(q，J＝7.0Hz，2H)，2.3011(s，3H)，1.4443(s，6H)，1.1570(t，7.0Hz，3H)；MS(EI)m/z440.3(M+)，425.3，161.2，148.1，133.1，120.1，91.1；HRMS C25H32N2O5，計(jì)算值440.2311；實(shí)測(cè)值440.2315。
實(shí)施例30本發(fā)明化合物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性可在多種體外生物模型上體現(xiàn)，如雞胚背根神經(jīng)節(jié)體外無(wú)血清培養(yǎng)模型。取孵育8天的雞胚，無(wú)菌環(huán)境中，在解剖鏡下暴露其脊柱及兩側(cè)神經(jīng)節(jié)，用尖鑷逐個(gè)摘取背根神經(jīng)節(jié)，接種于鋪有鼠尾膠原的培養(yǎng)瓶中，每瓶接種5-6個(gè)，每劑量2瓶。置于37℃、5％CO2培養(yǎng)箱內(nèi)貼壁1h后，加入含NGF(0.15ng/mL)的無(wú)血清培養(yǎng)基DMEM及本發(fā)明化合物，對(duì)照組只加培養(yǎng)基和相同劑量的NGF。如上培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h后，倒置相差顯微鏡下觀察背根神經(jīng)節(jié)周圍突起生長(zhǎng)情況，依突起的長(zhǎng)短及疏密打分0不長(zhǎng)突起；1長(zhǎng)稀少突起；2突起較長(zhǎng)或較密；3突起長(zhǎng)且密。表1所示為實(shí)施例16化合物在不同劑量下促雞胚背根神經(jīng)節(jié)突起生長(zhǎng)分值情況，該分值為5個(gè)神經(jīng)節(jié)平均分值。
表1

圖1所示為雞胚背根神經(jīng)節(jié)在不同劑量實(shí)施例16化合物作用下神經(jīng)節(jié)周圍的突起生長(zhǎng)情況。A表示雞胚背根神經(jīng)節(jié)在單獨(dú)NGF(0.15ng/mL)作用下，只引起少量稀少突起。B表示實(shí)施例16化合物(1pM)增強(qiáng)了單獨(dú)NGF(0.15ng/mL)的促神經(jīng)生長(zhǎng)作用。C表示實(shí)施例16化合物在100pM濃度下促神經(jīng)生長(zhǎng)作用強(qiáng)于該化合物在1pM濃度下的作用。
實(shí)施例31H2O2損傷NG108細(xì)胞的保護(hù)效果(％)取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的NG108-15細(xì)胞，以細(xì)胞濃度1×105/ml接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，5％CO2孵箱，37℃貼壁24hr，加入待測(cè)化合物，5％CO2孵箱37℃繼續(xù)培養(yǎng)24hr，換液，每孔加含H2O2(300μmol/L)培養(yǎng)液100μL，繼續(xù)培養(yǎng)24hr后以MTT法測(cè)定存活細(xì)胞。圖2所示的是實(shí)施例10化合物在不同濃度下的結(jié)果。從圖2可以看到，實(shí)施例10化合物對(duì)H2O2損傷的NG108細(xì)胞具有明顯的保護(hù)效果。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物 其中Y是O或S；Z是CH2，O或NR5，其中R5是氫或C1～C6烷基；R1是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基鏈上未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2。R2是C1～C10直鏈或支鏈烷基，C2～C10直鏈或支鏈烯基，其中的烷基或烯基鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代。Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-6個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目為單環(huán)、所述的芳香碳環(huán)或雜雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1～6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)未被取代，或被1～3個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基；取代基-C(＝Y(jié))ZR1和-C(＝Y(jié))ZR2處于反式構(gòu)型；R3和R4可以相同或不同，獨(dú)立選自氫，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式(II) 其中Z是CH2，O或NR5，其中R5是氫或C1～C6烷基；R1是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基鏈上未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2。R2是C1～C10直鏈或支鏈烷基，C2～C10直鏈或支鏈烯基，其中的烷基或烯基鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代。Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-6個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1～6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；所述的芳香碳環(huán)或雜環(huán)未被取代，或被1～3個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基；取代基-C(＝Y(jié))ZR1和-C(＝Y(jié))ZR2處于反式構(gòu)型；R3和R4可以相同或不同，獨(dú)立選自氫，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其選自L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-異亮氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蘇氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-纈氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-絲氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-異亮氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蘇氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-L-纈氨酸乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(芐基-甲基-氨基)-乙酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-苯基-丙基酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(2-噻吩基)-乙基酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-苯丙烯基酯；L-(4R，5R)-5-環(huán)己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(乙基-間甲苯基-氨基)-乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(芐基-甲基-氨基)-乙酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-苯基-丙基酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯；L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸-2-(乙基-間甲苯基-氨基)-乙酯，或其可藥用鹽或水合物。
4.式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物的制備方法；其包括以下步驟(i)使化合物1與一種C1-C4低級(jí)脂肪醇ROH反應(yīng)得到化合物2， (ii)使化合物2與通式R3C(＝O)R4酮反應(yīng)得到縮酮化合物3， 其中R3和R4的定義同權(quán)利要求1；(iii)使化合物3選擇性水解得到化合物4， 其中R3和R4的定義同權(quán)利要求1；(iv)使化合物4與胺R1NH2或醇R1OH反應(yīng)得到化合物5， 其中R1和Z的定義同權(quán)利要求1；(v)使化合物5水解得到化合物6， 其中R1和Z的定義同權(quán)利要求1；(vi)使化合物6與胺R2NH2或醇R2OH反應(yīng)得到本發(fā)明式(I)化合物的特例式(II)化合物， 其中R1-R4和Z的定義同權(quán)利要求1。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物用于制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病及由物理?yè)p傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)病變疾病的藥物的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，其中所述的神經(jīng)退行性疾病及由物理?yè)p傷或相關(guān)的疾病引起的神經(jīng)病變疾病選自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化，獲得性免疫缺陷相關(guān)的神經(jīng)病變，腦脊髓多發(fā)性硬化，中風(fēng)或物理刺激相關(guān)的腦損傷，各種影響中樞或神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，小腦-腦干萎縮，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)綜合征，各種形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)行性肌萎縮，進(jìn)行性延髓肌萎縮，中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)物理或外創(chuàng)性損傷，椎間盤(pán)脫出綜合征，頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬，神經(jīng)叢紊亂，胸位臂叢綜合征，各種形式的周圍神經(jīng)病變，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，面神經(jīng)麻痹，可導(dǎo)致中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種自身免疫相關(guān)性疾病，重癥肌無(wú)力，格-巴二氏綜合征，達(dá)普宋壁虱，延髓和延髓后視神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病，延髓后視神經(jīng)炎，聽(tīng)力紊亂或耳鳴。
7.權(quán)利要求5的用途，其中所述的神經(jīng)退行性疾病選自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
8.權(quán)利要求5的用途，其中由物理?yè)p傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)病變選自腦或脊髓部位的物理?yè)p傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)紊亂病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的式(I)取代二氧戊環(huán)衍生物或其可藥用鹽或水合物，式(I)中各基團(tuán)的定義如說(shuō)明書(shū)中所述；包含上述化合物的藥用組合物，以及這些藥用組合物作為FK506結(jié)合蛋白酶活性抑制劑用于制備預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病及其它由神經(jīng)損傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)紊亂病癥方面的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/335GK1683365SQ20041003362
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2004年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月13日
發(fā)明者李松, 聶愛(ài)華, 王莉莉, 肖軍海, 鄭志兵, 劉洪英, 謝云德, 阮承邁, 趙國(guó)明, 胡遠(yuǎn)東, 鐘武, 崔浩, 周辛波, 顧為 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所