專利名稱：一種抗高血壓藥洛沙坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗高血壓藥洛沙坦的簡單、環(huán)保的制備方法。
背景技術(shù)：
洛沙坦具有下式 洛沙坦能夠抑制angiotensin II的活性，因此能夠有效緩解由血管緊張素導(dǎo)致的高血壓。此外，由于洛沙坦能夠降低總膽固醇量，因而對(duì)于治療高膽固醇癥也有一定的作用。目前洛沙坦的藥用形式多為其鉀鹽。
目前已公開的合成洛沙坦的方法中，大多數(shù)都是經(jīng)過對(duì)關(guān)鍵中間體式(I)的化合物進(jìn)行脫三苯甲基保護(hù)基的反應(yīng)，制備成洛沙坦，然后視需要，制備成鉀鹽。式(I)的化合物如權(quán)利要求中所示。已經(jīng)公開的式(I)的化合物經(jīng)脫三苯甲基反應(yīng)制備洛沙坦的方法主要有如下2種方法一用堿的醇溶液脫三苯甲基制備洛沙坦的方法見于專利WO02/094816和WO01/81336，該方法包括a)2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2｀-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑的醇溶液在如氫氧化鉀等堿性物質(zhì)的存在下加熱回流反應(yīng)；b)濃縮反應(yīng)液，丙酮洗滌，得到洛沙坦的鉀鹽。
方法二用酸脫三苯甲基制備洛沙坦的方法見于專利WO95/17396。該方法包括a)2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2｀-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑在0.75M硫酸-乙腈溶液中，在20-25℃條件下反應(yīng)；b)濃堿調(diào)節(jié)pH值，加入晶種析出洛沙坦。在專利EP0470794中也描述了用酸進(jìn)行脫三苯甲基保護(hù)的方法，該方法包括a)2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2｀-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑在7.5M鹽酸二氧六環(huán)溶液中室溫反應(yīng)；b)調(diào)節(jié)pH值，萃取濃縮得洛沙坦。
在上述制備洛沙坦的兩種方法中，用堿的醇溶液脫三苯甲基的方法得到的產(chǎn)物中含雜質(zhì)較多，不能很好地達(dá)到產(chǎn)品的純度要求，且反應(yīng)過程中往往需要加入過量的堿，后處理復(fù)雜，在工業(yè)化生產(chǎn)中不利于環(huán)境保護(hù)。用酸溶液脫三苯甲基的方法收率較低，只有約50％，而且對(duì)反應(yīng)釜有較強(qiáng)的腐蝕作用，增加了工業(yè)化生產(chǎn)成本，且由于后處理較復(fù)雜，同樣會(huì)產(chǎn)生環(huán)保問題。因此有必要尋找一條更加經(jīng)濟(jì)、高效且有利于環(huán)保的制備方法。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟(jì)、高效且有利于環(huán)保的洛沙坦的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的洛沙坦制備方法包括在磷酸二氫鹽水溶液與水溶性有機(jī)溶劑的混溶液中，將式(I)所示化合物進(jìn)行脫三苯甲基保護(hù)的反應(yīng)，得到洛沙坦。
本發(fā)明的特征是，由于采用了酸式鹽水溶液和水溶性有機(jī)溶劑的混合液作為反應(yīng)媒介，體系pH值較為適中，避免了使用強(qiáng)酸或強(qiáng)堿進(jìn)行反應(yīng)，進(jìn)而避免了后處理過程中采用強(qiáng)酸強(qiáng)堿的中和反應(yīng)，在工業(yè)化生產(chǎn)中有利于環(huán)保需要，且反應(yīng)收率較高，得到的產(chǎn)品含雜質(zhì)較少，易于純化精制。
本發(fā)明的詳細(xì)公開在磷酸二氫鹽水溶液與水溶性有機(jī)溶劑的混合液中，將式(I)所示化合物進(jìn)行脫三苯甲基保護(hù)的反應(yīng)，得到洛沙坦。其中，磷酸二氫鹽水溶液的pH值為0-5，優(yōu)選為3.0；磷酸二氫鹽可選用磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉，優(yōu)選磷酸二氫鉀；水溶性有機(jī)溶劑可選用乙腈、丙酮、四氫呋喃及醇類等，優(yōu)選乙腈；水溶性有機(jī)溶劑與磷酸二氫鹽溶液的比例為0-80％(體積比)，優(yōu)選40％(體積比)；反應(yīng)溫度為40℃～回流溫度，優(yōu)選為回流溫度。如有必要，將依照上述方法得到的洛沙坦制備成鉀鹽等鹽的形式。
以下的實(shí)施例僅在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1向500毫升三口瓶中加入10.0克2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2｀-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑、80毫升0.05M磷酸二氫鉀水溶液(pH值為3.0)和120毫升乙腈，加熱回流3.5小時(shí)。冷卻至8～10℃，析出白色沉淀，過濾除去白色沉淀。向?yàn)V液中加入二氯甲烷，攪拌，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，向殘余物中加入乙醚，析出白色固體，過濾，得11.6克洛沙坦，收率91.4％。
實(shí)施例2向500毫升三口瓶中加入10.0克2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2｀-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑、80毫升0.05M磷酸二氫鉀水溶液(pH3.0)和120毫升丙酮，加熱回流反應(yīng)3.5小時(shí)。冷卻至8～10℃，析出白色沉淀，過濾除去白色沉淀。向?yàn)V液中加入二氯甲烷，攪拌，分液。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮溶劑，向殘余物中加入乙醚得到白色固體，過濾，得10.6克洛沙坦，收率83.5％。
實(shí)施例3向500毫升三口瓶中加入10.0克2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2｀-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑、100毫升0.05M磷酸二氫鉀水溶液(pH值為3.0)水溶液和100毫升乙腈，加熱回流反應(yīng)3.5小時(shí)。冷卻至8～10℃，析出白色沉淀，過濾除去白色沉淀，向?yàn)V液中加入二氯甲烷，攪拌，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮溶劑，向殘余物中加入乙醚，析出白色固體，過濾，得11.4克洛沙坦，收率89.8％。
實(shí)施例4向500毫升三口瓶中加入10.0克2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2｀-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑、120毫升0.05M磷酸二氫鉀水溶液(pH值為3.0)和80毫升四氫呋喃，加熱回流反應(yīng)3.5小時(shí)。冷卻至8～10℃，析出白色沉淀，過濾除去白色沉淀，向?yàn)V液中加入二氯甲烷，攪拌，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，向殘余物中加入乙醚，析出白色固體，過濾，得10.4克洛沙坦，收率81.9％。
文獻(xiàn)參考例WO02/094816實(shí)施例1將100克(0.152mol)2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2｀-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑(三苯基洛沙坦)懸浮于650毫升甲醇中，加入10克(0.152mol)85％氫氧化鉀水溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)近6小時(shí)。反應(yīng)液冷至8～10℃，過濾除去三苯甲醇副產(chǎn)物，再用50毫升冷甲醇洗滌。濾液用1克活性炭處理，45～50℃下濃縮除去大部分甲醇。加入200毫升丙酮，減壓濃縮至約120毫升。冷卻至室溫，過濾得白色結(jié)晶，丙酮洗滌，減壓干燥得到60克洛沙坦的鉀鹽，收率86.58％。
WO95/17396實(shí)施例4將1.0克2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2｀-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑加入到7.5M氯化氫二氧六環(huán)溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)。減壓除去易揮發(fā)性物質(zhì)，加入碳酸鈉溶液，20毫升×2次乙醚洗滌。水層用2M鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3，二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鎂干燥。過濾，濃縮溶劑。向殘留白色泡沫中加入乙醚，過濾，得到0.37克洛沙坦，m.p.179～180℃，收率58.2％。
權(quán)利要求
1.一種抗高血壓藥洛沙坦的制備方法。該方法的特征為將式(I)化合物 式(I)在磷酸二氫鹽的溶液中進(jìn)行脫三苯甲基的反應(yīng)得到洛沙坦。如需要，將其制備成鉀鹽或其它鹽的形式。
2.權(quán)力要求1所述的方法，其中脫三苯甲基的反應(yīng)溶劑為磷酸二氫鹽水溶液-水溶性有機(jī)溶劑的混合溶液；
3.權(quán)力要求2所述的方法，其中脫三苯甲基所用的磷酸二氫鹽水溶液為磷酸二氫鉀水溶液或磷酸二氫鈉水溶液，優(yōu)選磷酸二氫鉀水溶液；
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中脫三苯甲基的反應(yīng)溶劑磷酸二氫鉀水溶液的pH值為0～5，優(yōu)選3.0；
5.權(quán)利要求2所述的方法，其中脫三苯甲基的反應(yīng)溶劑中加入的水溶性有機(jī)溶劑為乙腈、丙酮、四氫呋喃等水溶性有機(jī)溶劑；
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中脫三苯甲基的反應(yīng)溶劑中加入的水溶性有機(jī)溶劑為乙腈；
7.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的脫三苯甲基的磷酸二氫鹽水溶液-水溶性有機(jī)溶劑的混合溶液中，水溶性有機(jī)溶劑與磷酸二氫鹽溶液的比例為0-80％(體積比)；
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中水溶性有機(jī)溶劑與磷酸二氫鹽溶液的比例為40％(體積比)；
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中脫三苯甲基的反應(yīng)溫度為40℃～回流溫度；
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中脫三苯甲基的反應(yīng)溫度為回流溫度。
全文摘要
一種抗高血壓藥洛沙坦的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/4178GK1676523SQ200410030750
公開日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日
發(fā)明者康彥龍, 曲峰 申請(qǐng)人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司