專利名稱：含有琥乙紅霉素的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于含有琥乙紅霉素藥物劑型的改進(jìn)，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
琥乙紅霉素(Erythromycin Ethylsuccinate)化學(xué)名紅霉素2‘-琥珀酸乙酯；分子式C43H75NO16，分子量862.07，屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是新一代廣譜性抗菌消炎藥，已經(jīng)被美國(guó)藥典、歐洲藥典和中國(guó)藥典(2000版)收錄。其最大的特點(diǎn)是抗菌譜廣，用藥面寬，適用于各種炎癥，尤其適用于青霉素類和頭孢類過(guò)敏及耐藥患者。琥乙紅霉素療效確切，作用迅速，特別是對(duì)于由軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等非典型病原體引起的上呼吸道感染效果非常顯著。該藥有片劑、膠囊、顆粒劑等腸道給藥劑型。而該藥腸道給藥的最大副作用是對(duì)腸胃的刺激，患者服用后多有食欲不振，惡心甚至嘔吐，且因吸收相對(duì)較慢，影響療效。由于琥乙紅霉素幾乎不溶于水，因此，難以開發(fā)出具有儲(chǔ)存期足夠長(zhǎng)、速溶于水的可用于注射給藥的劑型。這些問(wèn)題對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類化合物尤為嚴(yán)重，這意味著一般無(wú)法通過(guò)常規(guī)方式(如油、表面活性劑或水可混溶助劑)將此化合物溶解。
羥丙基倍他環(huán)糊精是倍他環(huán)糊精的羥烷基化化合物，該化合物的特點(diǎn)是能作為固溶劑和包絡(luò)劑改變被包絡(luò)物質(zhì)的物理特性，如溶解度、穩(wěn)定性等，對(duì)不同的包絡(luò)對(duì)象和目的經(jīng)過(guò)不同的工藝手段方能達(dá)到較理想的效果。
迄今為止尚未見有琥乙紅霉素非腸道給藥劑型開發(fā)成功的相關(guān)文獻(xiàn)和產(chǎn)品的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能夠速溶于水的含有琥乙紅霉素的藥物制劑及其制備方法，使其適用于非腸道給藥(如靜脈給藥或肌肉給藥)，并具有制備簡(jiǎn)單、性能穩(wěn)定、安全性高、副作用低、適用面廣的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明所提出的含有琥乙紅霉素的藥物制劑的組成有琥乙紅霉素和式I所示環(huán)糊精衍生物，式I為 其中Ra1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7獨(dú)立地代表H或-[CH2-CH(CH3)-O]n-H，n≥1。
本發(fā)明所述每個(gè)式I分子的-[CH2-CH(CH3)-O]n-H的平均數(shù)優(yōu)選為2.8-10.5(例如5.5)，可增強(qiáng)分子包絡(luò)作用，從而提高琥乙紅霉素的溶解度，這種作用是無(wú)法預(yù)測(cè)的，因?yàn)樵黾尤〈潭仁弓h(huán)糊精空腔周圍的位阻加大，從而降低了復(fù)合的效率。
本發(fā)明所述的制劑中，琥乙紅霉素的含量為10-300mg/g(優(yōu)選50mg/g-100mg/g)；式I的環(huán)糊精衍生物將以1∶1-1∶50的琥乙紅霉素環(huán)糊精衍生物重量比存在，優(yōu)選1∶5-1∶17，最佳1∶10-1∶11。
本發(fā)明所述的制劑是以可水溶性粉劑形式存在。該制劑適用于非腸道給藥，例如靜脈給藥或肌肉給藥。
本發(fā)明所述的含有琥乙紅霉素的藥物制劑的制備方法為，先將式I所示環(huán)糊精衍生物加入到藥用乙醇水溶液中攪拌溶解，再加入琥乙紅霉素?cái)嚢柚寥芙?，?jīng)滅菌后冷凍干燥，即可封裝；所述乙醇水溶液中乙醇含量為0％-100％(V/V)。優(yōu)選為80％-100％，最佳為100％。所述的制備方法中，在加入琥乙紅霉素?cái)嚢枞芙夂?，需采用能使化合物分子間產(chǎn)生碰撞的物理方法進(jìn)行處理，例如超聲波或微波處理。這樣能使兩種化合物的分子充分碰撞，達(dá)到更好的包絡(luò)目的。
本發(fā)明式I所示的環(huán)糊精衍生物，通常統(tǒng)稱為羥丙基倍他環(huán)糊精，由于羥丙基或/和羥丙基聚合體的數(shù)量及取代位的不確定性，難以用準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)名稱表述，故特列式I表達(dá)。
本發(fā)明所述新劑型的制備機(jī)理是利用式I所示環(huán)糊精衍生物的良好水溶性和卓越包絡(luò)作用使琥乙紅霉素溶于水。并利用冷凍干燥(凍干)可以進(jìn)一步提高琥乙紅霉素-環(huán)糊精衍生物復(fù)合物在水中的穩(wěn)定性。適用于本發(fā)明所述制劑的環(huán)糊精衍生物可確保最終的凍干產(chǎn)物含有高水平水分(高達(dá)2.5％)，但對(duì)其穩(wěn)定性無(wú)不利影響。此外，利用上述環(huán)糊精衍生物可控制并且減少琥乙紅霉素的分解。
本發(fā)明選用的式I所示環(huán)糊精衍生物，經(jīng)毒性試驗(yàn)顯示相當(dāng)于葡萄糖，無(wú)致畸、致突變，無(wú)長(zhǎng)期和急性毒性；琥乙紅霉素本身已作為藥用多年，因此本發(fā)明所述制劑是安全的。
本發(fā)明所述制劑可使琥乙紅霉素含量達(dá)到10-300mg/g，且保質(zhì)期不低于一年。也能明顯看出，本發(fā)明具有制備簡(jiǎn)單、性能穩(wěn)定、安全性高、副作用低、療效迅速、適用面廣的優(yōu)點(diǎn)；解決了目前含有琥乙紅霉素藥物只能單一地由腸道給藥的弊端。
具體實(shí)施例方式
在下列實(shí)例中，羥丙基倍他環(huán)糊精的每個(gè)環(huán)糊精分子的平均羥丙基取代度為5.5。所制備的藥劑均為琥乙紅霉素的靜脈內(nèi)給藥或肌肉內(nèi)給藥的可水溶性粉劑。
實(shí)施例1組分 規(guī)格mg琥乙紅霉素利君集團(tuán)10羥丙基倍他環(huán)糊精 陜西省微生物研究所 500葡萄糖中國(guó)藥典2000版 490總量1000在攪拌條件下將羥丙基倍他環(huán)糊精加入到5ml水中，繼續(xù)攪拌至完全溶解；加入琥乙紅霉素?cái)嚢柚镣耆芙猓槐≈形⒉ㄌ幚?分鐘；所得溶液經(jīng)滅菌的0.2mm尼龍濾膜過(guò)濾；加入藥用葡萄糖粉劑，攪拌至溶解；經(jīng)冷凍干燥后，即可封裝使用。
實(shí)施例2組分規(guī)格 mg琥乙紅霉素 利君集團(tuán) 50羥丙基倍他環(huán)糊精陜西省微生物研究所500總量 550在攪拌條件下將羥丙基倍他環(huán)糊精加入到藥用無(wú)水乙醇5ml中，繼續(xù)攪拌至完全溶解；加入琥乙紅霉素?cái)嚢柚镣耆芙?；所得溶液?jīng)濾膜過(guò)濾滅菌；再經(jīng)冷凍干燥后，即可封裝使用。
實(shí)施例3組分 規(guī)格 mg琥乙紅霉素 利君集團(tuán) 100羥丙基倍他環(huán)糊精 陜西省微生物研究所 500總量 600在攪拌條件下將羥丙基倍他環(huán)糊精加入到藥用無(wú)水乙醇5ml中，繼續(xù)攪拌至完全溶解；加入琥乙紅霉素?cái)嚢柚镣耆芙?；冰浴中超聲波處?0分鐘；所得溶液經(jīng)滅菌的0.2mm尼龍濾膜過(guò)濾；經(jīng)冷凍干燥后，即可封裝使用。
實(shí)施例4組分 規(guī)格mg琥乙紅霉素 利君集團(tuán)200羥丙基倍他環(huán)糊精 陜西省微生物研究所 1800總量2000
用中國(guó)藥典2000版所錄注射用水配制50％乙醇溶液。在攪拌條件下將羥丙基倍他環(huán)糊精加入到50％的乙醇溶液5ml中，繼續(xù)攪拌至完全溶解；加入琥乙紅霉素?cái)嚢柚镣耆芙?；所得溶液?jīng)滅菌的尼龍濾膜過(guò)濾；再經(jīng)冷凍干燥后，即可封裝使用。
實(shí)施例5組分 規(guī)格 mg琥乙紅霉素利君集團(tuán) 300羥丙基倍他環(huán)糊精 陜西省微生物研究所 1700總量 2000用中國(guó)藥典2000版所錄注射用水配制80％乙醇溶液。在攪拌條件下將羥丙基倍他環(huán)糊精加入到80％的乙醇溶液5ml中，攪拌至完全溶解；加入琥乙紅霉素?cái)嚢柚镣耆芙?；冰浴中微波處?分鐘；冰浴中超聲波處理10分鐘；所得溶液經(jīng)滅菌的濾膜過(guò)濾；再經(jīng)冷凍干燥后，即可封裝使用。
權(quán)利要求
1.一種含有琥乙紅霉素的藥物制劑，其特征在于，該制劑的組成有琥乙紅霉素和式I所示環(huán)糊精衍生物；式I為 其中Ra1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7獨(dú)立地代表H或-[CH2-CH(CH3)-O]n-H，n≥1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述每個(gè)式I分子中的-[CH2-CH(CH3)-O]n-H平均數(shù)為2.8-10.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，琥乙紅霉素與式I環(huán)糊精衍生物的重量比為1∶1-1∶50。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于，琥乙紅霉素與式I環(huán)糊精衍生物的重量比為1∶5-1∶17。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的任一種制劑，其特征在于，該制劑為可水溶性粉劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于，該制劑適于非腸道給藥。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求所述藥物制劑的制備方法，其特征在于，先將式I所示環(huán)糊精衍生物加入到藥用乙醇水溶液中攪拌溶解，再加入琥乙紅霉素?cái)嚢柚寥芙猓?jīng)滅菌后冷凍干燥，即可封裝；所述乙醇水溶液中乙醇含量為0％-100％(V/V)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述乙醇水溶液中乙醇含量為80-100％(V/V)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述乙醇水溶液中乙醇含量為100％。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9所述的任一種制備方法，其特征在于，在加入琥乙紅霉素?cái)嚢枞芙夂?，需采用能使化合物分子間產(chǎn)生碰撞的物理方法進(jìn)行處理。
全文摘要
一種含有琥乙紅霉素的藥物制劑，本發(fā)明制劑的組成有琥乙紅霉素和羥丙基倍他環(huán)糊精，其重量比為1∶1－1∶50。該制劑是以水溶性粉劑形式存在，適用于非腸道給藥，如靜脈給藥或肌肉給藥。由于環(huán)糊精衍生物良好水溶性和卓越包絡(luò)作用使琥乙紅霉素溶于水，并利用冷凍干燥可進(jìn)一步提高琥乙紅霉素－環(huán)糊精衍生物復(fù)合物在水中的穩(wěn)定性，控制并減少琥乙紅霉素的分解。本發(fā)明具有制備簡(jiǎn)單、性能穩(wěn)定、安全性高、副作用低、療效迅速、適用面廣的優(yōu)點(diǎn)；解決了目前含有琥乙紅霉素藥物只能單一地由腸道給藥的弊端。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1562063SQ20041002596
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月17日
發(fā)明者楊國(guó)武, 李皎, 汪大敏, 趙蘭云, 劉清利 申請(qǐng)人:陜西省微生物研究所