一種晶習(xí)和粒度可控的琥乙紅霉素的結(jié)晶方法
【專利摘要】本發(fā)明一種晶習(xí)和粒度可控的琥乙紅霉素的結(jié)晶方法，所述方法步驟如下：1)紅霉素或其鹽和琥珀酸單乙酯酰鹵在四氫呋喃溶液中反應(yīng)，反應(yīng)完成后得到包括琥乙紅霉素和四氫呋喃的反應(yīng)混合液；2)在攪拌的條件下，向反應(yīng)混合液中加水，降溫，直到結(jié)晶析出；3)過濾，干燥即得琥乙紅霉素結(jié)晶。其中關(guān)鍵步驟為控制攪拌速率在250～400rpm、采用兩步階梯程序降溫方式使結(jié)晶析出，所得晶體為長(zhǎng)棒狀晶習(xí)，主粒度100～180μm，粒度分布呈現(xiàn)單峰分布。該工藝避免了現(xiàn)有方法致琥乙紅霉素工業(yè)結(jié)晶產(chǎn)品聚結(jié)、粒度分布不均一等問題，質(zhì)量顯著提高。
【專利說明】-種晶習(xí)和粒度可控的琥乙紅霉素的結(jié)晶方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化合物的制備方法，特別涉及一種琥乙紅霉素的結(jié)晶方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 琥乙紅霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。英文名ErythromycinEthylsuccinate，中文別 名：紅霉素琥乙酯、紅霉素琥珀酸酯、琥珀酸乙酯紅霉素、乙琥紅霉素，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種晶習(xí)和粒度可控的琥乙紅霉素結(jié)晶方法，其特征在于，所述方法步驟如下： 1) 紅霉素或其鹽和琥珀酸單乙酯酰鹵在四氫呋喃溶液中反應(yīng)，反應(yīng)完成后得到包括琥 乙紅霉素和四氫呋喃的反應(yīng)混合液； 2) 在攪拌的條件下，向反應(yīng)混合液中加水，降溫，直到結(jié)晶析出； 3) 過濾，干燥即得琥乙紅霉素結(jié)晶； 其中，步驟1)中，反應(yīng)后的反應(yīng)混合液的溫度控制為40°C;其中，步驟2)中，控制攪拌 速率在250?400rpm，通過結(jié)晶器盤管多個(gè)進(jìn)料口流加溶析劑水，水的初始加入體積與琥 乙紅霉素四氫呋喃反應(yīng)混合液的體積之比為1?1. 1:1，隨后采用兩步階梯程序降溫方式 使晶體析出，第一步在繼續(xù)加水溶析的同時(shí)將反應(yīng)液溫度從40°C降到35°C，溶析結(jié)束；第 二步將反應(yīng)液溫度從35°C降溫至20°C，整個(gè)琥乙紅霉素結(jié)晶時(shí)間控制在1?2小時(shí)，整個(gè) 結(jié)晶過程溶析劑水的加入總量與琥乙紅霉素四氫呋喃反應(yīng)混合液的體積之比為2?8 :1 ; 所得晶體為長(zhǎng)棒狀晶習(xí)，主粒度1〇〇?180 μ m，粒度分布呈現(xiàn)單峰分布。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶方法，其特征在于，其中，步驟3)中，所述干燥可采用常 壓干燥，減壓干燥。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶方法，其特征在于， 500L結(jié)晶釜中加入100L琥乙紅霉素四氫呋喃反應(yīng)液中，控制攪拌速率在300rpm，控制 反應(yīng)液溫度40°C下，通過結(jié)晶器盤管多個(gè)進(jìn)料口流加入溶析劑水初始量110L，并采用兩步 階梯程序降溫方式使晶體析出，即第一步繼續(xù)在加水溶析的同時(shí)將反應(yīng)液溫度從40°C降到 35°C，溶析過程加水量為200L，溶析結(jié)束；第二步將反應(yīng)液溫度從35°C降溫至20°C。整個(gè) 琥乙紅霉素結(jié)晶過程時(shí)間控制在2小時(shí)。得到琥乙紅霉素晶體21kg，所得晶體為長(zhǎng)棒狀晶 習(xí)，主粒度162 μ m，粒度分布呈現(xiàn)單峰分布。
4. 一種琥乙紅霉素結(jié)晶，其特征在于，其晶體為長(zhǎng)棒狀晶習(xí)，主粒度100?180 μ m，粒 度分布呈現(xiàn)單峰分布。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的琥乙紅霉素結(jié)晶，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法制 備。
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK104119412SQ201410285908
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2014年6月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月24日
【發(fā)明者】熊曉云, 程曉莉, 齊雁 申請(qǐng)人:西安利君制藥有限責(zé)任公司