專利名稱：司他夫定緩釋片及制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種司他夫定緩釋片及制備工藝。
背景技術(shù)：
司他夫定(stavudino)化學(xué)名為3’-脫氧胸苷-2’-烯(3’-脫氧-2’，3’-二脫氫胸苷，己被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的患者。該化合物是一種核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，美國專利4,978,655中公開了制備方法。司他夫定對治療逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的感染是有效的，例如鼠白血病病毒和人免疫缺陷病毒，即HIV。在治療HIV感染中，普通的治療方法是患者要服用組合藥物。因此患者通常每天要承受很大的藥物負(fù)擔(dān)，因此減少藥物負(fù)擔(dān)對這些患者來說可能就會(huì)受到極大歡迎。并可以增加患者對HIV治療方案的依存性，對于日服一次的制劑，由于它可以增加患者服藥的自覺性、方便性，同時(shí)降低血藥濃度峰谷波動(dòng)，從而降低毒副作用，因此患者愿意接受。在γ閃爍顯像研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)司他夫定在直腸中具有好的吸收，在結(jié)腸中的吸收大約是在小腸中的二分之一。最佳的藥劑應(yīng)被設(shè)計(jì)成4小時(shí)內(nèi)釋放大約40％司他夫定，其余在后面的12-20小時(shí)內(nèi)釋放。因此100毫克司他夫定緩釋制劑應(yīng)被設(shè)計(jì)成與商品化40毫克的一日服兩次的瞬時(shí)釋放膠囊具有相同的生物利用度。因此人們重視開發(fā)出適當(dāng)?shù)木忈屩苿?br> 目前國外已制備了含有司他夫定的緩釋微球，并將這種微球裝入硬明膠膠囊，可以在24h內(nèi)提供有效血藥濃度，但制備小丸包衣及膠囊需要特殊設(shè)備，工藝難度大，工業(yè)化生產(chǎn)有困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，設(shè)計(jì)一種宜于工業(yè)化生產(chǎn)的司他夫定緩釋片。
本發(fā)明提供一種司他夫定緩釋片，該緩釋片包括司他夫定與緩釋骨架基質(zhì)、潤滑劑和水溶性物質(zhì)組成。所述緩釋骨架基質(zhì)選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、山榆酸甘油酯、十六醇、十八醇、巴西棕櫚蠟、聚乙烯醇或甲殼素殼多糖之-或任選兩種或兩種以上物質(zhì)組成，其中司他夫定與緩釋骨架基質(zhì)的重量比例為11-9。所述水溶性物質(zhì)選自乳糖、蔗糖或甘露醇之一或任選兩種或兩種以上組成，其中司他夫定與水溶性物質(zhì)的重量比例為1∶0.1-2。所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
本發(fā)明的原理是采用親水性或疏水性的骨架材料調(diào)控藥物釋放速率，使制備的緩釋片達(dá)到了很好的緩釋效果，同時(shí)加入水溶性物質(zhì)更好的調(diào)控藥物釋放速率。本發(fā)明為骨架型緩釋片，藥物與可溶性輔料溶出后，仍可保持完整骨架，其中骨架材料優(yōu)選粘附性水凝膠輔料，能更好的保證制劑在消化道24h持續(xù)釋放。
為了延長片劑在消化道中的停留時(shí)間，達(dá)到理想的緩釋效果，緩釋骨架材料優(yōu)選生物粘附性材料，如羥丙甲纖維素、甲基纖維素。當(dāng)骨架片遇水，首先在片劑表面潤濕，形成水凝膠層，使表面藥物釋出，水凝膠層繼續(xù)水化，骨架膨脹，水凝膠層增厚，延緩了藥物的釋放，片劑骨架繼續(xù)水化并溶蝕，最后藥物完全釋放。乙基纖維素、羥乙基纖維素、山榆酸甘油酯、十六醇、十八醇、巴西棕櫚蠟、聚乙烯醇、甲殼素殼多糖作為水凝膠骨架片的阻滯劑，合用可很好的調(diào)控藥物的釋放速率。乳糖、蔗糖、甘露醇等水溶性物質(zhì)作為水凝膠骨架片的致孔劑，可用來調(diào)控藥物的釋放速率。
本發(fā)明的另一目的是提供了司他夫定緩釋片的制備工藝，該工藝在0.5-500Mpa壓力條件下，將司他夫定與緩釋骨架基質(zhì)混合均勻后，采用滾筒壓緊或壓制法壓緊，然后粉碎成顆粒，加入潤滑劑混勻壓片即成。
本發(fā)明提供的司他夫定緩釋片的制片工藝為干法制粒壓片。司他夫定原料流動(dòng)性不佳，直接粉末壓片存在困難。采用濕法制粒，無論采用乙醇還是水作為潤濕劑，制備的片劑在影響因素試驗(yàn)考察中均比采用干法制粒制備的片劑降解嚴(yán)重。
本發(fā)明的制劑釋放度好，能達(dá)到理想的釋放效果，為臨床治療愛滋病有較大的應(yīng)用價(jià)值。


圖1體外釋放度比較 普通膠囊 緩釋片
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備司他夫定緩釋片1000片，其配方是司他夫定 100.0g羥丙甲纖維素 200.0g乳糖 95.0g5％乙基纖維素乙醇溶液適量硬脂酸鎂 1％制備工藝為普通片劑的制備工藝。將司他夫定、羥丙甲纖維素、乳糖混合均勻，用乙基纖維素的乙醇溶液14目篩制粒，60度干燥，整粒，與硬脂酸鎂混合均勻，壓片。硬度10kg。
經(jīng)檢測，其主藥含量、釋放度和國家規(guī)定的片劑檢測項(xiàng)下其他檢測項(xiàng)目，均符合要求。將片劑進(jìn)行60度高溫10天影響因素試驗(yàn)，結(jié)果見表一。
實(shí)施例2制備司他夫定緩釋片1000片，其配方是司他夫定100.0g羥丙甲纖維素200.0g
乳糖 95.0g乙基纖維素20.0g硬脂酸鎂 1％制備工藝為普通片的制備工藝。將司他夫定與除硬脂酸鎂外的輔料混合均勻，壓制大片，14目篩粉碎，整粒，與硬脂酸鎂混合均勻，壓片。硬度8kg。
經(jīng)檢測，其主藥含量、釋放度和國家規(guī)定的片劑檢測項(xiàng)下其他檢測項(xiàng)目，均符合要求。將片劑進(jìn)行60度高溫10天影響因素試驗(yàn)，結(jié)果見表一。
表一

注胸腺嘧啶為司他夫定的主要降解產(chǎn)物以下實(shí)施例工藝操作，結(jié)果及質(zhì)量情況均同實(shí)施例2。
實(shí)施例3制備司他夫定緩釋片1000片，其配方是司他夫定100.0g羥丙甲纖維素230.0g乳糖95.0g硬脂酸鎂1％實(shí)施例4制備司他夫定緩釋片1000片，其配方是司他夫定100.0g
乙基纖維素 295.0g乳糖115.0g硬脂酸鎂1％實(shí)施例5制備司他夫定緩釋片1000片，其配方是司他夫定100.0g羥丙甲纖維素150.0g山榆酸甘油酯100.0g乳糖55.0g硬脂酸鎂1％體外釋放度結(jié)果將實(shí)施例3中所得的片劑進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，結(jié)果顯示該處方工藝制得片劑較普通膠囊具有顯著的緩釋效果(見圖1)。即通過每日一次給藥便可在24小時(shí)內(nèi)保持有效的血藥濃度，可以降低服用普通制劑時(shí)血藥濃度峰值過高而可能引起的副作用。同時(shí)減少給藥次數(shù)，可以增加患者服藥的順應(yīng)性，并減少由于少服或漏服藥物造成的病毒耐藥的可能性。因此本發(fā)明所描述的司他夫定每日一次給藥緩釋片具有較高的臨床使用價(jià)值。
權(quán)利要求
1.一種司他夫定緩釋片，其特征在于該緩釋片包括司他夫定與緩釋骨架，基質(zhì)、潤滑劑和水溶性物質(zhì)組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種司他夫定緩釋片，其特征在于其中所述的緩釋骨架基質(zhì)選自(補(bǔ)2)之一或任選其兩種或兩種以上物質(zhì)組成，其中司他夫定與緩釋骨架基質(zhì)的重量比例為1∶1-9。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種司他夫定緩釋片，其特征在于其中所述的水溶性物質(zhì)選自乳糖、蔗糖或甘露醇之一或任選其兩種或兩種以上物質(zhì)組成，其中司他夫定與水溶性物質(zhì)的重量比例為1∶0.1-2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種司他夫定緩釋片，其特征在于其中所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
5.一種司他夫定緩釋片的制備工藝，其特征在于該工藝為在0.5-500Mpa壓力條件下，將司他夫定與緩釋骨架基質(zhì)混合均勻后，采用滾筒壓緊或壓制法壓緊，然后粉碎成顆粒，加入潤滑劑混勻壓片即成。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種司他夫定緩釋片。該緩釋片包括司他夫定與緩釋骨架基質(zhì)、潤滑劑和水溶性物質(zhì)組成。本發(fā)明的制劑釋放度好，能達(dá)到理想的釋放效果，為臨床治療愛滋病有較大的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1712015SQ20041002548
公開日2005年12月28日 申請日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月25日
發(fā)明者李金亮, 盧耀茹, 莫備杰 申請人:上海迪賽諾醫(yī)藥發(fā)展有限公司, 上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司