專利名稱：一種治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療產(chǎn)后缺乳的藥物，尤其是一種以中草藥為原料制成的顆粒劑，本發(fā)明還涉及該顆粒劑的制備方法。
背景技術(shù)：
缺乳始見于隋·《諸病源侯論》，稱“產(chǎn)后乳無汁侯”，謂“婦人手太陽少陰之脈，下為月水，上為乳汁”。缺乳乃為“既產(chǎn)則血水俱下津液暴竭，經(jīng)血不足之故”。其后唐·《經(jīng)效產(chǎn)寶》則認為“氣血虛弱，經(jīng)絡(luò)不調(diào)”為缺乳的原因。南宋·《三因極——病證方論》論缺乳之因有二，“有血氣盛而雍閉不行者，有血少氣弱澀而不行者”，其治“虛當(dāng)補之，盛當(dāng)疏之”?！秼D人良方》提出乳未通以涌泉散治療?！陡登嘀髋啤烦珜?dǎo)以補為通，養(yǎng)血培脾以解郁結(jié)，方用通乳丹及通肝生乳湯。
產(chǎn)后缺乳的治驗臨床報道較多，如《中藥通乳藥治療100例乳汁缺乏癥療效觀察》，對100例缺乳的產(chǎn)婦用當(dāng)歸、王不留行、通草、木通、漏蘆、熟地、生芪組方名為“通乳藥”，治療有效率72％。(《中華婦產(chǎn)科雜志》4314，1956)；《王不留行，穿山甲治療乳汁分泌過少》報道用此二藥各15g，水煎，日一劑，輔以睡前吃燉豬蹄湯，血虛加用四物湯治療缺乳而收效(《赤腳醫(yī)學(xué)雜志》826，1975)?！吨兴庁i蹄湯治療產(chǎn)后缺乳130例報告》介紹對130例患者辯證分為氣血虛弱型，氣結(jié)血滯型，混合型施治，結(jié)果有效率達98.5％，其中服2-3劑獲效者80例(《赤腳醫(yī)學(xué)雜志》12993，1975)，另外還有較多有關(guān)治療缺乳的處方，但都為臨時煎用。
本方以治療缺乳的傳統(tǒng)中醫(yī)藥文獻和現(xiàn)代研究的最新成果為依據(jù)。如《婦人良方》之涌泉散，明·《產(chǎn)鑒》之漏蘆散，羅氏涌泉散；清·《濟陰綱目》之通草散，漏蘆散，秘傳涌泉散，通乳湯；《傅青主女科》之通乳丹，以及近代《中華婦產(chǎn)科雜志》、《中醫(yī)雜志》、《赤腳醫(yī)學(xué)雜志》、《上海中醫(yī)藥雜志》等多種雜志的有關(guān)報道，以及長期治療缺乳病的經(jīng)驗進行組方配伍，組方緊扣病因病機，使藥物符合本病治療原則。又據(jù)近代對組方藥成分研究確定提取制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種效果顯著、無任何毒副作用、服用方便的治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑及其制備方法。
本發(fā)明治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑是由下列組分組成，用量為重量份黃芪10-20份 穿山甲6-15份王不留行10-20份通草1-8份 熟地黃10-20份 當(dāng)歸6-15份桔梗1-8份 人參4-12份 麥冬0-15份天花粉0-15份漏蘆0-12份 柴胡0-12份枳殼0-15份。
本發(fā)明優(yōu)選如下組份，用量為重量份一黃芪12-15份穿山甲9-12份王不留行12-15份通草3-6份 熟地黃12-15份 當(dāng)歸9-12份桔梗3-6份 人參6-9份 麥冬12-15份天花粉12-15份 漏蘆6-9份。
二黃芪12-15份穿山甲9-12份王不留行12-15份通草3-6份 熟地黃12-15份 當(dāng)歸9-12份桔梗3-6份 人參6-9份 麥冬12-15份。
三黃芪12-15份穿山甲9-12份王不留行12-15份通草3-6份 熟地黃12-15份 當(dāng)歸9-12份桔梗3-6份 人參3-6份 天花粉12-15份漏蘆6-9份 柴胡6-9份 枳殼12-15份。
本發(fā)明治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑及其制備方法如下A、人參經(jīng)醇提，回收乙醇得浸膏；B、穿山甲磨成細粉；C、其余中藥原料煎2次，每次2h，分別加10倍和8倍重量水，過濾，二次煎液合并濃縮，乙醇沉淀，冷沉濾過回收乙醇得浸膏；D、將A和C浸膏合并，加入B穿山甲細粉，攪拌成清膏，加入輔料蔗糖和糊精，混勻，烘干粉碎，過濾，然后制粒，干燥，分裝，滅菌。
具體操作如下A.按組分量取人參，加入10倍量75％乙醇回流提取2h，濾過再分別加75％乙醇回流2次，1.5h/次，濾過，回收乙醇濃縮至相對密度1.30-1.35的浸膏。
B.穿山甲磨成細粉；C.除山甲和人參外的9味藥物，加10倍量水煎2h，第二次加8倍量水煎2h，濾過合并二次煎液，濃縮至相對密度1.08-1.12，攪拌下緩加1.5倍量95％乙醇，4℃下靜止48h，濾過，回收乙醇濃縮成膏。
D.A和B二浸膏混合，加入山甲細粉，攪拌成清膏，按清膏∶蔗糖∶糊精＝1∶0.8∶0.6重量比加入輔料混勻，70-80℃烘干，過篩制成藥粉，加乙醇造粒，干燥，分裝，滅菌。
本發(fā)明的顆粒劑其功能主治為補氣養(yǎng)血、養(yǎng)陰生津、通經(jīng)下乳，用于產(chǎn)后乳汁不下或少乳。
缺乳病機與治則婦人經(jīng)血與乳，俱由脾胃所生，其溢瀉與排出的正常，均有賴于肝氣條達，疏泄有度，若氣血虛弱則生乳不足；或肝氣郁結(jié)則乳水雍塞，可致無乳可下，乳不得下或下亦甚少。
婦人素體虛弱，又因產(chǎn)時失血耗氣，脾氣更虛，致使氣血與津液生化不足，乳汁無源可化；或婦人素體抑郁，加之產(chǎn)時失血致肝氣更郁或因產(chǎn)時不順，抑郁恚怒傷肝，肝失調(diào)達不能行其疏泄之職，乳脈不通或乳汁運行不暢而無乳可下或所下甚少。
依據(jù)病機本病論治應(yīng)以調(diào)理氣血，通脈下乳為治療原則。氣血虛弱者補氣益血，通脈增乳；肝郁氣滯者疏肝解郁，通絡(luò)下乳。本方集氣血虛弱與肝郁氣滯為一體，組成處方，既能補氣養(yǎng)血，又能通絡(luò)下乳，適合于臨床常見各型缺乳癥，為減少水煎之麻煩，制成顆粒劑。
按君、臣、佐、使組方原則分析處方配伍穿山甲味咸，性微寒，善于走竄，性專行散，能通經(jīng)絡(luò)而達病所，通經(jīng)脈，下乳汁，為通經(jīng)下乳之要藥；黃芪味甘，性微溫，能補脾肺之氣，且有升舉陽氣之功，與生津藥合用有養(yǎng)陰之作用，與穿山甲共為本方之君藥。人參大補元氣，補脾生血，益氣生津；王不留行苦平能走血分，乃陽明沖任之藥，性行而不住也，功擅活血通經(jīng)下乳，俗有“穿山甲、王不留、婦人服了乳長流”之語；通草甘淡微寒，入明胃經(jīng)，通氣上達而下乳汁，功效清熱利水通乳，柴胡、苦、辛、微寒，入肝經(jīng)，功效疏肝解郁。枳殼歸脾胃經(jīng)與柴胡一開一降，相互協(xié)同，增加療效。與穿山甲、王不留同用功效更佳，本藥與人參、王不留行一起共為本方之臣藥。天花粉苦微甘寒，清熱生津；熟地黃微溫，養(yǎng)血滋陰，補精益髓；當(dāng)歸甘辛溫，補血活血；漏蘆苦寒，清熱解毒，下乳汁、與花粉、熟地、當(dāng)歸共為佐藥。麥冬養(yǎng)陰生津；桔梗載藥上行均為使藥。綜觀全方補氣養(yǎng)血，養(yǎng)陰生津，通經(jīng)脈，下乳汁，共達乳豐奶涌之功效。
原料(藥材)標(biāo)準(zhǔn) 所含主要成分及其理化性質(zhì)簡述1、黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membrana cues(Fish.)Bge.Uar.Mongholicus(Bge.)Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceueus(Fisch.)Bge.的干燥根。
本品應(yīng)符合中國藥典5版一部(下同)271頁黃芪下有關(guān)規(guī)定，含黃芪甲甙不得少于0.06％。
黃芪中含有皂甙類成分，其中黃芪甲甙為其主要成分之一，另外含有多糖類、黃酮類及氨基酸、微量元素、β-甾醇等成分。
穿山甲(制)(Squama manitis)本品為鯪鯉科動物穿山甲Manis pentadactylaLinnaeus的鱗甲。應(yīng)符合236頁穿山甲項下有關(guān)規(guī)定。且按照其[炮制]項下進行炮制。含有多種氨基酸及微量元素，炮制后質(zhì)地疏松，易于粉碎。
人參(Radix ginseng)本品為五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey的干燥根。應(yīng)符合4頁人參項下有關(guān)規(guī)定。
人參的多種成分研究較深入，其中主要有效成分為多種人參皂甙，依次為人參皂甙Ro、Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、20-glc-Rf、Rg、Rg2、Rg3、Rh1、Rh2等。僅Ro，甙元為齊墩果酸，系五環(huán)三萜，屬于齊墩果烷系皂甙；其余的甙元為四環(huán)三萜，屬于達瑪烷系皂甙，這其中又分為二組，一組甙元為20(S)—原人參二醇，習(xí)稱人參二醇；另一組甙元為20(S)—原人參三醇，習(xí)稱人參三醇。連接的糖類有葡萄醛酸、葡萄糖、阿拉伯糖，還有木糖、鼠李糖。近年的研究表明，受加工過程的影響，某些微量皂甙的變化較為復(fù)雜，如人參皂甙Rh2，僅在紅參中含有，而且Rh1、Rh2和Rh3，在紅參中比白參中也有所增加。人參二醇及人參三醇。人參多糖也是人參主要有效成分之一，已得到數(shù)十種。有的對實驗性腫瘤呈明顯抑制作用。此外，人參多肽類也被視為較有前途的活性成分。
王不留行(炒)(Semen vaccariae)本品為石竹科植物麥藍菜Vaccaria segetalis(Neck)Garcke的干燥成熟種子。應(yīng)符合50頁王不留行項下關(guān)規(guī)定。且按照[炮制]項下炒王不留行進行炮制。
含有多種皂甙，其中王不留行皂甙由棉根皂甙元，葡萄糖醛酸、葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、巖藻糖、鼠李糖組成。此外含淀粉5.3％、脂肪4.32％、蛋白質(zhì)9.34％、灰分4.28％。經(jīng)炒后，其有效成分容易煎出。
通草(Medulla tetrapanacis)本品為五加科植物通脫木Tetrapanax Papyriferus(Hook)k.koch的干燥莖骨髓。應(yīng)符合268頁通草項下有關(guān)規(guī)定。含灰分5.95％、脂肪1.07％、蛋白質(zhì)1.11％、粗纖維48.73％、戊聚糖5.83％。尚含糖醛酸28.04％，其中一部分存在于聚β-D-半乳糖醛酸等。
天花粉(Radix trichosanthis)本品為葫蘆科植物栝樓Trichosanthes Kirilowii Maxim.或雙邊枯樓Trichosanthes rosthornii Herm的干燥根。應(yīng)符合43頁天花粉項下有關(guān)規(guī)定。含有多量淀粉及皂甙，并含有數(shù)種蛋白質(zhì)，還含有多糖類。多種氨基酸，如瓜氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸及少量絲氨酸、甘氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸。另外含有α-菠菜甾醇等。
熟地黃(Hadix rehmanniae preparata)本品為生地黃的炮制加工品，應(yīng)符合101頁熟地黃項下的有關(guān)規(guī)定。地黃(Radix rehmanniae)為玄參科植物地黃Rehmannia glutinosaLibosch.的新鮮或干燥塊莖。應(yīng)符合100頁地黃項下的有關(guān)規(guī)定。地黃的主要成分是環(huán)烯醚萜、單萜及其甙類，它們是梓醇、二氫梓醇、單密力特甙、乙酰梓醇、桃葉珊瑚甙等；還含有其它甙類胡蘿卜甙，1-乙基-β-D半乳糖甙；糖類如水蘇糖、棉子糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露三糖等；含有多種氨基酸、微量元素；有機酸類苯甲酸、辛酸、苯乙酸、壬酸、癸酸等；其它成分有β-谷甾醇，少量的豆甾醇、菜油甾醇、D-甘露醇等。炮制成熟地后認為熟地黃的水或醇提取物較生地黃多，另外還認為干地黃中含有特有的環(huán)烯醚萜及環(huán)烯醚萜甙，而熟地中幾乎沒有。熟地中的糖類及酚性糖甙的構(gòu)成及含量等也有明顯變化。另外有認為地黃炮制后部分多糖轉(zhuǎn)化為單糖。
當(dāng)歸(Radix angelicae sinensis)本品為傘形科植物當(dāng)歸Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。應(yīng)符合109頁當(dāng)歸項下的有關(guān)規(guī)定。主要為揮發(fā)油和水溶性成分。水溶性成分中有阿魏酸、丁二酸、煙酸、尿嘧啶、腺嘧啶、蔗糖與10余種氨基酸等，其中阿魏酸有抑制血小板聚集作用。
漏蘆(Radix rhapontici)本品為菊科植物祁州漏蘆Rhaponticum uniflorum(L.)DC.的干燥根。含有蛻皮甾酮及少量揮發(fā)油，現(xiàn)代藥理實驗證明漏蘆中提取的蛻皮甾酮具有提高小鼠細胞免疫活性的作用。漏蘆根及地上部分的水煎物具有抗氧化作用等。
麥冬(Radix ophiopogonis)本品為百合科植物麥冬Ophiopogon japonicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥塊根。含有麥冬皂甙A、B、B’、C、C’、D、D’，其中皂甙A含量最高，皂甙B次之，另含麥冬黃酮A、B，甲基麥冬黃酮A、B，二氫麥冬黃酮A、B，甲基二氫麥冬黃酮A、B。此外，含β-谷甾醇及其葡萄甙、葡萄糖、果糖、蔗糖等。
桔梗(Radix Platycodi)本品為桔?？浦参锝酃latycodon grandiflorum(Jacq.)A.Dck.的干燥根。含有皂甙、遠志酸、桔梗皂甙元；還含有菠菜甾醇、α-菠菜甾醇-β-D葡萄糖甙、白樺脂醇，并含菊糖、桔梗聚糖，桔梗酸A、B、C。
枳殼本品為芳香科小喬木植物酸橙Citrus aurantiam L.或香櫞Citrus wilsoniiTanaka.和枳Poncirus trifoliata(L.)Raf.的未成熟果實。
苦、辛、微酸、微溫、歸脾、胃經(jīng)，其作用和緩，以行氣寬中除脹為主。含N-甲基酸胺、對羥福林，揮發(fā)油、黃酮甙等。
柴胡為傘形科多年的草本植物柴胡(北柴胡)Bupleurum chinense DC.狹葉柴胡(南柴胡)Bupleurum Scorzoneraefolfium Willd.的根?？唷⑿?、微寒。歸心包絡(luò)、肝、三焦、膽經(jīng)。為治肝氣郁結(jié)而見胸脅脹痛的主藥。含三萜皂甙、芳香甙、脂肪油等，所含皂甙有抗肝損傷、降低轉(zhuǎn)氨酶及利膽作用，煎劑有解熱作用，抗脂肪肝作用等。
根據(jù)組分藥物所含有效成分和主要成分的理化性質(zhì)，參考相同藥物在其它現(xiàn)代制劑中工藝條件和傳統(tǒng)的制備方法，并以黃芪甲甙和人參皂甙的煎出量、浸膏得量及其它有關(guān)成分的鑒別為指標(biāo)，進行了較系統(tǒng)的工藝篩選研究，確定了本顆粒劑的制備工藝。對處方中的君藥黃芪及其它主要含水溶性成分或有效成分尚不明確的王不留行、通草、天花粉、熟地黃、當(dāng)歸、漏蘆、麥冬、桔梗、柴胡、枳殼等11味藥物，根據(jù)“混煎增溶”的原理，采用現(xiàn)代中藥制劑工藝中最常用的“水煎醇沉法”提取各藥物的有效物質(zhì)。對具有重要補益作用的人參采用對脂溶性成分及人參皂甙都具有良好溶解度的乙醇單獨加熱回流提取，以充分提取人參的各類有效成分；對較貴重的藥物穿山甲，為充分保留該藥物的有效成分，采用粉碎后直接加入。在確定工藝時，既保證充分提取各藥物的有效成分，確保藥物的質(zhì)量及臨床療效，又盡量簡化工藝，節(jié)約工時，降低成本，以有利于工業(yè)化生產(chǎn)。通過對數(shù)批產(chǎn)品的鑒別和含量測定及其它有關(guān)指標(biāo)的檢驗，結(jié)果表明各批顆粒劑的質(zhì)量均符合所附質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及衛(wèi)生部藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)規(guī)定，產(chǎn)品質(zhì)量合格。在臨床和主要藥效學(xué)研究中都獲得很好的催乳效果，這表明本生產(chǎn)工藝是科學(xué)合理的。
藥物的鑒別及成分的含量測定證明了工藝的合理性對制備的產(chǎn)品，采用顯微鑒別法鑒別了處方中的穿山甲，采用薄層層析法分別以對照品、藥材為對照，對處方中穿山甲、人參、通草、熟地黃、當(dāng)歸、桔梗進行鑒別，結(jié)果非常明顯。采用薄層掃描法測定了制劑中的黃芪甲甙含量，結(jié)果三批樣品中黃芪甲甙的測定范圍為0.161mg/g-0.181mg/g，與投料黃芪中黃芪甲甙含量相比(0.07018％)，其提取率在60％以上，這表明采用本提取工藝能充分提取和保留處方各藥物的有效成分和主要成分，充分保證了藥物的質(zhì)量及臨床療效。
催乳有關(guān)的主要藥效學(xué)研究選懷孕SD大鼠，分娩后每窩保留10只仔鼠，第3天起對乳母鼠灌胃給藥，二個低高給藥組劑量分別為6.9g/kg和12g/kg，(相當(dāng)于生藥量10.44g/kg和20.88g/kg)，陽性對照組下乳涌泉散8g/kg。另設(shè)水對照組，每日8時稱仔鼠重，觀察仔鼠體重增長的情況。每日11時和吮吸以后的體重差，得各組乳母鼠排乳量，連續(xù)10天。結(jié)果顆粒劑能使仔鼠體重的增長速度明顯高于水對照組(P＜0.01)，且優(yōu)于陽性對照組；顆粒劑低高組對母鼠泌乳量的增加和仔鼠體重增重均具有極顯著的促進作用，與對照組比較(P＜0.01)，且高劑量組明顯優(yōu)于陽性對照組(P＜0.05)。給藥10天后，動物饑餓12h取血，顆粒劑高低劑量組均能使母鼠血清中催乳素的水平顯著提高(與水對照組比較P＜0.01)，并能明顯降低乳母大鼠血清中雌二醇(E2)水平(與水對照組比較P＜0.01)，其泌乳效果高劑量組明顯優(yōu)于下乳涌泉散組。表明本顆粒劑是通過降低血清中E2解除泌乳抑制，升高血清中催乳素水平促進泌乳的。
毒性實驗結(jié)果1、急性毒性試驗——最大耐受量測定10只昆明種小鼠，♀♂兼用，顆粒劑灌胃藥液配成0.68g/ml(相當(dāng)于含生藥量1.183g/ml)，按0.8ml/20g體重給藥。結(jié)果小鼠無一死亡，按《新藥審批協(xié)法》有關(guān)中藥的補充規(guī)定和說明，采用最大耐受量法，觀察藥物的急性毒性，對照組和給藥組♀♂各半，每組20只斷食4h，給予上述顆粒劑，混懸液0.8ml/20g·ig，24h給藥4次，對照組給予等容量的水。給藥量達108.8g/kg(相當(dāng)生藥為189.3g)，約為臨床用藥的145.1倍，(人服顆粒劑45g/d，相當(dāng)于生藥78.3g，按60kg計，其劑量為0.75g/kg，相當(dāng)生藥量為1.305g/kg)，連續(xù)觀察7天，40只小鼠的進食、活動、皮毛，各種反射均未見異常，無一死亡。第7天再稱體重，結(jié)果藥物對小鼠體重增長無影響(P＞0.05)。
2、長期毒性實驗對顆粒劑分別以推薦臨床用量20和50倍(給藥量相當(dāng)于15g/kg和37.5g/kg，分別相當(dāng)生藥量26.1g/kg和66.25g/kg)進行長期毒性實驗，連續(xù)給藥60天，再觀察14天，結(jié)果(1)大鼠一般狀況，如進食、活動，各種生理反射均無明顯影響，給藥組和對照組均無死亡，皮毛光亮，進食正常，大便正常，組間比較無明顯差異(P＜0.05)。
(2)血液學(xué)尿液指標(biāo)檢查給藥60天，停藥24h，取血，檢查，血液學(xué)各項指標(biāo)(RBC，HB，WBC，N％，L％，網(wǎng)絡(luò)紅細胞計數(shù)％，血小板計數(shù)×1011L)與水對照組比未見明顯差異(P＞0.05)，血液生化指標(biāo)(AST、ALT、ALP、BUN、Grea)組間無明顯差異(P＞0.05)。尿液指標(biāo)檢查(尿量、PH值、蛋白、尿糖、隱血、尿膽元、尿膽素、鏡檢)組間無明顯差異(P＞0.05)。
(3)大體尸體和病理組織學(xué)檢查將各組大鼠♂♀各6只，處死，解剖檢查各鼠腹腔、胸腔未見腔內(nèi)有積液、出血、瘀血和炎性粘連，其主要臟器，心、肝、脾、肺、腎、胃、腦、腎上腺、胰腺、十二指腸、回腸、結(jié)腸、前列腺、胸腺、淋巴結(jié)、膀胱、子宮、卵巢、睪丸。附睪等主要臟器大小形狀，色澤和質(zhì)感檢查均未見異常。按病理檢查常規(guī)，一般組織10％甲醛固定，腺體Bwein氏液固定。HE染色，光鏡檢查，心、肝、脾、胃、腎、肺、子宮、卵巢、胸腺未見異常，臟器指數(shù)組間無明顯差異。說明藥物對大鼠主要內(nèi)臟器官的形態(tài)學(xué)，組織病理學(xué)均未見明顯影響，表明本藥物無明顯臟器毒性作用。
可逆性觀察各組余下動物2周后，再行血液學(xué)、血液生化、尿液及尸體和病理學(xué)解剖、給藥和對照組均未見明顯差異。急毒及長毒實驗表明本藥物無明顯長期毒性反應(yīng)，故臨床用量及擬定療程為安全范圍。
本發(fā)明的顆粒劑治療產(chǎn)后缺乳62例臨床療效臨床資料一、一般資料(一)年齡分布在選擇的病例中，年齡最小的22歲，最大的31歲，22-25歲41人；26-28歲35人，29-31歲16人，治療組平均年齡26.4歲，對照組平均年齡25.8歲，兩組年齡無顯著性差異P＞0.05，兩組病例年齡分布情況見表1。
表1 兩組年齡分布情況22-25歲26-28歲29-31歲組別 例數(shù)X+SD例 ％ 例％ 例％治療組62 28 45.16 23 37.10 11 17.7426.4±4.5對照組30 13 43.33 12 40.0 516.6725.8±4.6(二)病程情況按產(chǎn)后缺乳的病程分治療組時間最短的4天，最長的28天，平均時間為11.6天，對照組時間最短4天，最長的26天，平均時間為10.8天，兩組病程情況詳見表2。
表2 兩組病程分布情況4-10天 11-20天20天以上組別 例數(shù)X+SD例％ 例％ 例％治療組62 35 56.45 23 37.10 46.45 11.6±3.5對照組30 16 53.33 12 40.0 26.67 10.8±4.3兩組病程比較無顯著性差異P＞0.05(三)兩組間病情分析治療組產(chǎn)后乳房無脹感，乳汁全無者10例，對照組5例，產(chǎn)后乳房有脹感，擠壓后出黃稀乳汁者28例，對照組13例，產(chǎn)后乳房有脹感，但乳汁不能滿足嬰兒者24例，對照組12例，詳見表3。
表3 兩組病情分布情況全 無 稀 少 不 足組別 例數(shù)例 ％ 例 ％ 例 ％治療組62 10 16.13 28 45.16 24 38.71對照組30 516.67 13 43.33 12 40.00兩組病情分布比較無明顯差異P＞0.05二、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(一)中醫(yī)癥候診斷分類1、氣血虧虛產(chǎn)后乳少甚至全無，乳汁清稀，乳房柔軟，無脹感伴面色少華、神疲食少，舌淡、少苔、脈虛細。
2、肝氣郁滯產(chǎn)后乳汁甚少或全無，乳汁稠，而乳房脹硬而痛，情志抑郁不樂，胸肋脹痛，食欲減退，或有微熱，舌質(zhì)暗紅或尖邊紅，苔薄黃、脈弦細或弦數(shù)。
(二)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)凡產(chǎn)婦在哺乳期乳汁甚少或全無者均稱產(chǎn)后缺乳，包括非剖腹產(chǎn)和剖腹產(chǎn)各種患者，凡符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一者均可診斷為產(chǎn)后缺乳或少乳。
1、產(chǎn)后排出的乳汁量少，甚或全無，不夠喂養(yǎng)嬰兒。
2、乳房檢查松軟，不脹不痛，擠壓乳汁點滴而出，質(zhì)稀，或乳房豐滿、乳腺成塊，擠壓乳汁疼痛難出，質(zhì)稠。
3、嬰幼兒哭鬧不止，喂乳間隔短于2h。
(三)主要指征評分標(biāo)準(zhǔn)乳汁量治療前無乳，1分；乳少，2分；乳中等量3分；乳汁多，4分。
乳房脹感乳房無脹感1分；稍脹2分；脹3分。
加服牛乳量加服牛乳每日多于2次，1分；加服每日1次，2分；不加服，3分。
喂奶間隔大于2h，1分，小于2h，0分。
嬰兒哭否嬰兒哭，0分；嬰兒不哭1分。
痊愈總積分升高6分以上。
顯效；總積分升高5-3分。
無效總積分升高2分以下。
(四)納入及剔除病例標(biāo)準(zhǔn)1、納入病例標(biāo)準(zhǔn)凡中醫(yī)辨證為氣血不足，不能生乳，或肝郁氣滯，乳腺壅塞，導(dǎo)致產(chǎn)婦在哺乳期乳汁甚少或全無者均可納入本驗證病例。
2、剔除和排除病例標(biāo)準(zhǔn)(1)排除因乳頭凹陷和乳頭皸裂造成的乳汁壅積不能哺乳。
(2)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
三、臨床治療方法(一)分組選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例92例，隨機分為治療組和對照組，治療組62例，對照組30例。
(二)給藥方法及療程1、治療組(顆粒劑)每日3次，每次1袋，15g/袋，7天為一療程，可連服2-3個療程。
2、對照組(下乳涌泉散)，每日水煎1袋(30g/袋)，分2次服，7天為一療程，可連服2-3個療程。
(三)觀察指標(biāo)1、安全性指標(biāo)檢測(1)血、尿常規(guī)化驗(2)肝、腎功能檢查(3)觀察藥物其它不良反應(yīng)2、療效性指標(biāo)觀察(1)觀察藥物對產(chǎn)后缺乳及少乳的治療效果。
(2)觀察顆粒劑對產(chǎn)后缺乳、少乳癥狀的改善情況。
(四)觀察方法
1、各觀察者的項目必需在就診時進行觀察并作好記錄及評分。
2、觀察中不能使用任何其它催乳藥物。
3、療程結(jié)束后進行療效和安全性綜合評價。
四、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)按國家中醫(yī)藥管理局1994年統(tǒng)一制訂的全國中醫(yī)藥診斷治療產(chǎn)后缺乳療效評定標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合臨床進行綜合打分。
(一)痊愈乳汁分泌正常，能正常哺乳。臨床治療后比治療前總積分升高6分以上。
(二)顯效乳汁分泌量增多或乳汁分泌基本正常，但量少不能夠喂養(yǎng)嬰兒，臨床上治療后比治療前總積分升高5-3分。
(三)無效乳汁分泌無改變，臨床上治療后比治療前總積分升高2分以下。
五、臨床治療結(jié)果(一)綜合療效分析按照以上療效制定標(biāo)準(zhǔn)，對顆粒劑治療組及下乳涌泉散對照組進行綜合療效分析，結(jié)果見表4。
表4 治療組及對照組的綜合療效比較痊 愈 顯 效 無 效 總有效率組別 例數(shù)例 ％ 例 ％ 例 ％％治療組 62 50 80.65 11 17.74 1 1.61 98.37對照組 30 18 60.00 723.33 5 16.67 83.33從表上可知，顆粒劑治療組對產(chǎn)后缺乳的痊愈率和總有效率均優(yōu)于對照藥物下乳涌泉散組，前者P＜0.01，后者P＜0.05。
(二)治療前后總積分的比較對62例顆粒劑治療組和30例下乳涌泉散對照組治療前后的總積分進行了統(tǒng)計，結(jié)果表明治療組和對照組治療后的總積分均高于治療前(P＜0.01)，且治療組優(yōu)于對照組P＜0.05，見表5。
表5 治療前后總積分的比較治療前積分治療后積分組別 例數(shù)X±S X±S治療組 62 2.35±1.2 5.86±1.86對照組 30 2.45±1.4 4.35±1.67(三)藥物對非剖腹產(chǎn)和剖腹產(chǎn)的療效比較顆粒劑及對照藥物下乳涌泉散對產(chǎn)后缺乳中非剖腹產(chǎn)及剖腹產(chǎn)的療效情況進行統(tǒng)計比較，結(jié)果表明對非剖腹產(chǎn)的痊愈率為82.61％，總有效率為100％，對剖腹產(chǎn)的痊愈率為75.00％，總有效率為93.75％，下乳涌泉對非剖腹產(chǎn)的痊愈率為58.82％，總有效率為82.35％，對剖腹產(chǎn)的痊愈率為61.54％，總有效率為84.62％，分別見表6和表7。
表6 顆粒劑對剖腹產(chǎn)和非剖腹產(chǎn)的療效比較痊 愈 顯 效 無 效 總有效率療效 例數(shù)例 ％ 例 ％ 例 ％ ％非剖產(chǎn)婦 46 38 82.618 17.390 0 100剖產(chǎn)婦16 12 75.003 18.751 6.2593.75表7 下乳涌泉散對剖腹產(chǎn)和非剖腹產(chǎn)的療效比較痊 愈 顯 效 無 效 總有效率療效 例數(shù)例 ％ 例 ％ 例 ％ ％非剖產(chǎn)婦 17 10 58.824 23.533 17.65 82.35剖產(chǎn)婦13 861.543 23.082 15.38 84.62(四)藥物對不同年齡段缺乳患者療效的比較分別對22-25歲、26-28歲和29-31歲三個年齡段的缺乳產(chǎn)婦療效進行統(tǒng)計，結(jié)果表明顆粒劑對22-25歲缺乳產(chǎn)婦的痊愈率為96.43％，總有效率為100％，對26-28歲的痊愈率為73.91％，總有效率為100％，對29-31歲的痊愈率為54.55％，總有效率為90.91％，詳見表8。
表8 顆粒劑對不同年齡段缺乳產(chǎn)婦療效的比較年齡段痊 愈 顯 效 無 效 總有效率例數(shù)(歲) 例 ％ 例 ％ 例 ％ ％22--25 28 27 96.431 3.57 0 0 10026--28 23 17 73.916 26.090 0 10029--31 11 6 54.554 36.361 9.0990.91(五)安全性指標(biāo)檢測在臨床觀察中對顆粒劑治療組的30例病人進行了用藥前后血常規(guī)、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查，結(jié)果表明30例缺乳產(chǎn)婦治療前后的各項檢查指標(biāo)均未見異常，見表9。
表9 30例患者安全性指標(biāo)檢測結(jié)果藥前藥后 異常發(fā)生率指標(biāo)正/異 正/異(％)血常規(guī)30/030/0 0尿常規(guī)30/030/0 0肝 功30/030/0 0腎 功30/030/0 0(六)毒副作用和不良反應(yīng)所有患者均在醫(yī)生指導(dǎo)下服藥，并詳細詢問，檢查服顆粒劑后有無毒副作用或不適感覺，結(jié)果所有服藥患者服藥后一切正常，未見任何毒副作用和不良反應(yīng)。
六、典型病例1、鄭XX，女，25歲，1997年11月6日產(chǎn)一嬰兒，嬰兒體重3.2kg，順產(chǎn)，產(chǎn)后3天無一滴浮汁，同時伴有乳房柔軟，無脹感，面色無華，舌淡少苔，開始服用顆粒劑，每次1袋，日服3次，服用后第一天，乳汁出，第二天乳汁量明顯增多，連服4天后，出現(xiàn)溢浮，并能滿足嬰兒食量，產(chǎn)婦精神也大有好轉(zhuǎn)，納食量有所增加，療效判斷為臨床治愈。
2、宋XX，女，28歲，1997年11月23日產(chǎn)一嬰兒，嬰兒體重3.5kg，剖腹產(chǎn)，產(chǎn)后第4天乳量很少，并加服牛乳量60ml，乳房無脹感，服用顆粒劑，連服用2天后乳量增多，第三天并能滿足嬰兒食量，面色紅潤，母嬰精神好，無不適感。療效判斷為臨床治愈。
3、馬XX，女，25歲，1997年10月25日產(chǎn)一女嬰，體重3.4kg，側(cè)切，產(chǎn)后3天無乳汁，乳房柔軟，無脹感，面色少華神疲、舌淡少苔，第4天開始服用顆粒劑，每次1袋(15g/袋)，日服3次，服藥后第2天，乳房有脹感，擠壓有乳汁出，連服3天后，乳汁量逐漸增多，第5天有乳汁溢出，能滿足嬰兒食量，產(chǎn)婦精神大有好轉(zhuǎn)，納食增加，療效判斷為臨床治愈。
4、江XX，女，24歲，1998年6月18日產(chǎn)一男嬰，體重3.6kg，剖腹產(chǎn)，產(chǎn)后4天無乳，第5天檢查，確診為缺乳，當(dāng)天開始服用顆粒劑，每次1袋，日服3次，連服藥2天后，乳房有脹感，且能擠壓出稀乳汁，第3天后乳汁逐漸增多，到服藥后第6天，乳汁量有溢出，能滿足嬰兒食量。產(chǎn)婦納食增加，面色紅潤。療效判定為臨床治愈。
具體實施方式
實施例1組分如下，均為重量份黃芪13份穿山甲10份王不留行13份通草5份熟地黃13份當(dāng)歸10份桔梗5份人參8份麥冬13份天花粉13份漏蘆8份。
一、原料藥的前處理1、藥材粉碎穿山甲粉碎成細粉，過6號篩，備用。人參粉碎成粗顆粒，備用。
2、其它組分均為藥典飲片，除雜后備用。
二、制備方法人參的提取稱取處方量的人參粗顆粒，加入10倍量75％乙醇回流提取2小時，濾過，再加入8倍量75％乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度1.27-1.35(50℃)，為備用浸膏A。
水煎藥物的提取按組分的重量稱取黃芪、王不留行、通草、天花粉、熟地黃、當(dāng)歸、漏蘆、麥冬、桔梗等9味藥物，加入10倍量水，煎煮二次，第一次2小時，第二次再加入8倍量水，煎煮2小時，濾過，合并二次煎液，濃縮至相對密度約1.08-1.12(50℃，1ml相當(dāng)1g生藥)，在充分攪拌下緩緩加入1.5倍量95％乙醇，加完后再繼續(xù)攪拌15分鐘，置0-4℃凈置48小時，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至相對密度1.30--1.35(50℃)，為備用浸膏C。
浸膏的混合及干膏粉制備將備用浸膏A、C合并，加入備用穿山甲細粉，并按清膏∶蔗糖∶糊精＝1∶0.8∶0.6的比例加入輔料，混勻，于70--80℃烘干，粉碎，過6號篩，置干燥處備用。
顆粒制備將以上藥粉，以25％濃度的乙醇制粒，50--80℃干燥，整粒，按每袋15g分裝，滅菌，即得。
實施例2如實施例1所述，所不同的是組分如下，均為重量份黃芪15份穿山甲12份王不留行15份通草6份熟地黃15份當(dāng)歸12份桔梗6份人參9份麥冬15份天花粉15份漏蘆9份。
實施例3如實施例1所述，所不同的是組分如下，均為重量份黃芪14份穿山甲11份王不留行14份通草5份 熟地黃14份當(dāng)歸11份桔梗5份 人參7份 麥冬14份。
實施例4如實施例1所述，所不同的是組分如下，均為重量份黃芪12份穿山甲9份 王不留行12份通草4份 熟地黃12份當(dāng)歸9份桔梗3份 人參6份 麥冬12份。
實施例5如實施例1所述，所不同的是組分如下，均為重量份黃芪14份穿山甲11份王不留行14份通草4份 熟地黃13份當(dāng)歸11份桔梗5份 人參5份 天花粉14份漏蘆7份 柴胡7份 枳殼14份。
實施例5如實施例1所述，所不同的是組分如下，均為重量份黃芪15份穿山甲12份王不留行15份通草6份 熟地黃15份當(dāng)歸12份桔梗6份 人參6份 天花粉15份漏蘆9份 柴胡9份 枳殼15份。
權(quán)利要求
1.一種治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑，其特征在于，由下列組分組成，用量為重量份黃芪10-20份 穿山甲6-15份 王不留行10-20份通草1-8份 熟地黃10-20份當(dāng)歸6-15份桔梗1-8份 人參4-12份 麥冬0-15份天花粉0-15份漏蘆0-12份 柴胡0-12份枳殼0-15份。
2.如權(quán)利要求1所述的一種治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑，其特征在于，由下列組分組成，用量為重量份黃芪12-15份 穿山甲9-12份 王不留行12-15份通草3-6份熟地黃12-15份當(dāng)歸9-12份桔梗3-6份人參6-9份麥冬12-15份天花粉12-15份漏蘆6-9份。
3.如權(quán)利要求1所述的一種治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑，其特征在于，由下列組分組成，用量為重量份黃芪12-15份 穿山甲9-12份 王不留行12-15份通草3-6份 熟地黃12-15份 當(dāng)歸9-12份桔梗3-6份 人參6-9份 麥冬12-15份。
4.如權(quán)利要求1所述的一種治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑，其特征在于，由下列組分組成，用量為重量份黃芪12-15份 穿山甲9-12份 王不留行12-15份通草3-6份 熟地黃12-15份 當(dāng)歸9-12份桔梗3-6份 人參3-6份 天花粉12-15份漏蘆6-9份 柴胡6-9份 枳殼12-15份。
5.權(quán)利要求1所述的一種治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑的制備方法，其特征在于，A、人參經(jīng)醇提，回收乙醇得浸膏；B、穿山甲磨成細粉；C、其余中藥原料煎2次，每次2h，分別加10倍和8倍重量水，過濾，二次煎液合并濃縮，乙醇沉淀，冷沉濾過回收乙醇得浸膏；D、將A和C浸膏合并，加入B穿山甲細粉，攪拌成清膏，加入輔料蔗糖和糊精，混勻，烘干粉碎，過濾，然后制粒，干燥，分裝，滅菌。
6.如權(quán)利要求5所述的一種治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑的制備方法，其特征在于，步驟A具體操作是按組分量取人參，加入10倍量75％乙醇回流提取2h，濾過再分別加75％7醇回流2次，1.5h/次，濾過，回收乙醇濃縮至相對密度1.30-1.35的浸膏。
7.如權(quán)利要求5所述的一種治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑的制備方法，其特征在于，步驟D清膏與輔料的重量比是清膏∶蔗糖∶糊精＝1∶0.8∶0.6。
全文摘要
一種治療產(chǎn)后缺乳的顆粒劑及其制備方法，由下列中草藥原料制成黃芪、王不留行、熟地黃、麥冬、穿山甲、通草、當(dāng)歸、桔梗、人參、天花粉、漏蘆、柴胡、枳殼。制備方法是人參經(jīng)醇提得浸膏，穿山甲磨成細粉，其余中藥原料水煎2次，煎液合并濃縮，乙醇沉淀，冷沉濾過回收乙醇得浸膏；將二浸膏合并，加入穿山甲細粉，攪拌成清膏，加入輔料，混勻，烘干粉碎，過濾，然后制粒，干燥，分裝，滅菌。本發(fā)明的顆粒劑服用方便，具有很好的催乳效果。
文檔編號A61K9/16GK1559590SQ200410023730
公開日2005年1月5日 申請日期2004年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月10日
發(fā)明者劉代成, 任霓, 陶務(wù)端, 賈元印, 朱令仁, 崔文新 申請人:山東師范大學(xué)