專利名稱：治療偏頭痛的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療偏頭痛的藥物，具體說是以中草藥為原料制備的中成藥。
2.背景技術(shù)偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作的臨床常見疾病，偏頭痛患病率較高，約為985.2/10萬/年，8％的男子和25％的女子在其一生中會(huì)患此病。我國的流行病學(xué)調(diào)查雖然未發(fā)現(xiàn)有死亡率，但其頻繁的發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的身心健康、日常生活和工作學(xué)習(xí)。
目前國內(nèi)外對偏頭痛的治療主要存在一下問題(1)西醫(yī)治療本病多為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、止吐等對癥處理，大多采用麥角胺制劑、曲普坦類藥物，這些藥物往往有頭暈、惡心、嗜睡、胃腸道刺激癥狀、感覺異常等副反應(yīng)，長期或經(jīng)常服用止痛劑尚可引起止痛劑腎病。
(2)中醫(yī)藥治療本病有一定優(yōu)勢，但多認(rèn)為偏頭痛的病機(jī)不外肝陽上亢、痰濁瘀血、氣血虧虛，而治法多以熄風(fēng)化痰、益氣活血為主。而臨床上患者大多以風(fēng)邪為患、血行不暢為病機(jī)之本，故熄風(fēng)化痰、益氣活血不能完全切中偏頭痛病機(jī)之根本。
(3)各種藥物多采取傳統(tǒng)的口服給藥方法，藥物在胃腸道吸收緩慢，加之肝臟的首過作用和血腦屏障的阻礙作用，有效成分到達(dá)腦中病變部位的速度很慢，量也極少，從而影響了臨床療效，起效也慢，達(dá)不到迅速緩解偏頭痛癥狀的作用。
3.發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了克服以上不足，針對偏頭痛風(fēng)邪為患、血行不暢病機(jī)之根本，提供了一種療效確切、能迅速緩解偏頭痛癥狀、以中草藥為原料的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供該偏頭痛治療藥物的制備方法。
本發(fā)明的解決方案是基于祖國醫(yī)學(xué)對偏頭痛發(fā)病機(jī)理及治療原則的認(rèn)識(shí)，通過多年的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)偏頭痛是風(fēng)邪為患作祟，因風(fēng)性善行，故上下兼癥百出，風(fēng)性數(shù)變，故休作無時(shí)；且患者多反復(fù)發(fā)作，日久必瘀，故而風(fēng)邪為患、血行不暢為其基本病機(jī)。其治療當(dāng)切中病機(jī)，治風(fēng)之外，尚應(yīng)注意活血，取血行風(fēng)自滅之意，擬定祛風(fēng)活血定痛為其治法。在查閱了古今大量文獻(xiàn)，并總結(jié)長期的臨床工作經(jīng)驗(yàn)，參考現(xiàn)代藥理研究成就，運(yùn)用logistic回歸分析、聚類分析、主成分分析、因子分析等多種方法，篩選出具有祛風(fēng)活血定痛的作用的藥物，按照中醫(yī)組方配伍原則，優(yōu)選而得，發(fā)揮其正本清源、鎮(zhèn)痛救急的作用。
本發(fā)明的藥物是由下列組分制成的(用量為重量份)徐長卿10～25份白芷5～20份羌活5～20份制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選重量配比范圍是徐長卿12～20份白芷8～15份羌活8～15份本發(fā)明藥物的最佳重量配比是徐長卿15份白芷10份 羌活10份將上述各組分制成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法是(1)先取徐長卿、白芷、羌活干燥粉碎至120目細(xì)粉；(2)將細(xì)粉混合加30％氯化鈉溶液，蒸餾回收得餾出液；(3)將餾出液濃縮定容，加增溶劑，滅菌裝瓶。
本發(fā)明主要有以下幾個(gè)重要特點(diǎn)(1)本發(fā)明中三味藥物均含有豐富的揮發(fā)油成分，如徐長卿含有丹皮酚，白芷含有白芷素，羌活含有多種香豆素，由于這些物質(zhì)脂溶性都很強(qiáng)，容易透過生物膜，易被人體吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，有更好的生物利用度。
(2)現(xiàn)代藥理研究顯示，本發(fā)明中三味藥物均可明顯提高熱板法實(shí)驗(yàn)小鼠的痛閾，減少小鼠醋酸扭體反應(yīng)次數(shù)，有較好鎮(zhèn)痛作用，而且通過我們的實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察發(fā)現(xiàn)，它們具有十分顯著的協(xié)同作用，能夠迅速緩解偏頭痛引起伴隨癥狀。
(3)本發(fā)明的藥物可以通過鼻腔給藥，經(jīng)鼻粘膜吸收入腦主要有3條通路嗅神經(jīng)通路、嗅粘膜上皮通路和血液循環(huán)通路。前兩條通路均與藥物直接吸收入腦有關(guān)。藥物分子可經(jīng)粘膜上皮嗅神經(jīng)元受體細(xì)胞以外的其他區(qū)域借助胞飲或擴(kuò)散作用進(jìn)入支持細(xì)胞和腺細(xì)胞。也可穿過細(xì)胞間隙進(jìn)入細(xì)胞間液。如果藥物分子穿過基膜進(jìn)入固有層，就會(huì)進(jìn)入嗅神經(jīng)束周圍間隙、從而轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦脊液。如果轉(zhuǎn)運(yùn)至基膜的藥物分子緊靠固有層中的軸突，藥物分子就會(huì)在神經(jīng)元周圍細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至腦脊液。多數(shù)小分子是通過嗅粘膜上皮通路吸收入腦，此條通路一般較通過嗅神經(jīng)通路的吸收迅速，這已經(jīng)被Frey等人證實(shí)。因此可以認(rèn)為，此給藥途徑起效快，生物利用度高，且患者依從性好，是偏頭痛臨床給藥途徑的理想選擇。另外，《素問·繆刺論篇》指出“夫邪客大絡(luò)者，左注右，右注左”，“邪客于經(jīng)，左盛則右病，右盛則左病”；風(fēng)之為病，客于頭之左側(cè)經(jīng)絡(luò)，則頭之左側(cè)經(jīng)絡(luò)氣血壅滯不行，是為左盛則右病，當(dāng)治之在右，故左側(cè)偏頭痛鼻腔給藥時(shí)當(dāng)從右側(cè)鼻腔給藥；同理，右側(cè)偏頭痛鼻腔給藥時(shí)當(dāng)從左側(cè)鼻腔給藥。而且Frey等對I-NGF的鼻腔吸收證明，給藥后放射性在嗅球、大腦、腦于區(qū)迅速出現(xiàn)，說明放射性是經(jīng)嗅粘膜上皮細(xì)胞間隙吸收后，沿嗅神經(jīng)元通路經(jīng)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入嗅球和腦脊液，證明嗅神經(jīng)元通路是鼻腔給藥藥物經(jīng)鼻粘膜吸收入腦主要通路之一，而嗅神經(jīng)入腦后是交叉的，故偏頭痛時(shí)從對側(cè)鼻腔給藥具有現(xiàn)代神經(jīng)解剖學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)的理論依據(jù)。我們的臨床經(jīng)驗(yàn)也正是這種給藥方法是科學(xué)有效的。
(4)本發(fā)明提供藥物藥味少，制作簡便，價(jià)格低廉，療效確切，起效快速。
一、下面為本發(fā)明的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)1分組取雄性Wistar大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只模型組、本發(fā)明的藥物灌胃給藥組、本發(fā)明的藥物鼻腔給藥組、太極通天口服液鼻腔給藥陽性對照組及空白組。
2配制藥液將本發(fā)明的藥物、太極通天口服液配成藥液。
3鼻腔隔離術(shù)將本發(fā)明的藥物灌胃給藥組、太極通天口服液鼻腔給藥陽性對照組ip戊巴比妥鈉麻醉作氣管插管維持呼吸，在暴露的食管上開一小口。將一聚乙烯管直通至鼻腔后部。用膠粘劑將鼻腭通道封死，以防給藥后藥液從鼻腔流失。
4造?？瞻捉M不給予任何處理因素；模型組、本發(fā)明的藥物灌胃給藥組、本發(fā)明的藥物鼻腔給藥組、太極通天口服液鼻腔給藥陽性對照組根據(jù)Cristina Tassorelli等人的報(bào)道，給大鼠皮下注射硝酸甘油注射劑10mg/kg注射劑，復(fù)制實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動(dòng)物模型，30分鐘后出現(xiàn)雙耳發(fā)紅，前肢頻繁搔頭，爬籠次數(shù)增多等提示模型動(dòng)物頭部不適的癥狀為造模成功的指標(biāo)。
5給藥模型組、空白組不給藥；本發(fā)明的藥物灌胃給藥組灌服本發(fā)明的藥物藥液2ml；本發(fā)明的藥物鼻腔給藥組通過鼻腔給2ml本發(fā)明的藥物藥液；太極通天口服液鼻腔給藥陽性對照組通過鼻腔太極通天口服液。
6免疫組化方法測定c-fos將大鼠俯臥于手術(shù)固定板上，維持正常體溫。在距前囟6.5mm，中線左側(cè)1.5mm處打一孔(穿透硬腦膜，不得傷害腦組織)，直徑約1.2mm。
按參考文獻(xiàn)(DG Herrera，HA Robertson.Application of potassium chloride to thebrain surface induces the c-fos proto-oncogenereversal by MK-801.Brain Res，1990，510(1)166-170)進(jìn)行。
7c-fos免疫陽性細(xì)胞的計(jì)數(shù)c-fos免疫陽性細(xì)胞的計(jì)數(shù)根據(jù)大鼠腦立體定位圖譜鏡下雙側(cè)計(jì)數(shù)，取前囟后約3.5mm處，冠狀切面FrPaC，N，P區(qū)同時(shí)存在的切片染色。觀察范圍為雙側(cè)FrPaC，N，P區(qū)，每區(qū)計(jì)數(shù)3個(gè)不同的視野，視野范圍為0.2mm2，每只動(dòng)物計(jì)數(shù)2～3張切片，取平均數(shù)。
8統(tǒng)計(jì)分析所有數(shù)據(jù)均輸入IBM/PC微機(jī)，用dBASE數(shù)據(jù)庫管理，數(shù)據(jù)分析用SAS 6.12版軟件，分類資料用X2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用Ridit分析，所有計(jì)量資料均采用t檢驗(yàn)(用X±S表示)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1本發(fā)明藥物對大鼠行為學(xué)的影響動(dòng)物 造模后1分鐘內(nèi)前肢 給藥后30分鐘內(nèi)前肢給藥劑組別只數(shù) 撓頭次數(shù)(單位次/ 撓頭次數(shù)(單位次/量(n) 分鐘) 分鐘)空白對照組 10 -0 0偏頭痛模型組 10 - 40.60±1.90 38.90±1.52生理鹽水滴鼻組 10 等容積NS40.40±2.00 39.10±1.66▲☆太極通天口服液灌胃1.7ml/k10 40.70±1.77 17.50±1.96組g3.33ul/本發(fā)明藥物灌胃組 10 40.80±1.55 8.80±1.32*kg3.33ul/本發(fā)明藥物滴鼻組 10 40.30±1.64 0.60±0.70**★kg結(jié)果生理鹽水組與空白對照組比較▲P＜0.05，與偏頭痛模型組比較☆P＞0.05；本發(fā)明藥物灌胃組與太極通天口服液灌胃組比較*P＜0.05；本發(fā)明藥物滴鼻組與太極通天口服液灌胃組比較**P＜0.01；本發(fā)明藥物滴鼻組組與本發(fā)明藥物灌胃組比較★P＜0.01。
表2 本發(fā)明藥物對偏頭痛動(dòng)物模型c-Fos基因表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)的影響(X±s)動(dòng)物只 陽性細(xì)胞數(shù)組別給藥劑量數(shù)(n) 腦干 下丘腦空白對照組10 - 62.81±59.31 87.63±67.34偏頭痛模型組 10 - 335.25±189.62*371.87±291.52*生理鹽水滴鼻組10等容積NS 329.15±190.32367.77±289.41太極通天口服液灌胃組 101.7ml/kg 153.93±93.68 183.26±124.17本發(fā)明藥物灌胃組 103.33ul/kg132.19±90.02★151.35±126.58★本發(fā)明藥物滴鼻組 103.33ul/kg68.15±57.73**95.56±64.18**c-Fos基因表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)的變化 偏頭痛模型組實(shí)驗(yàn)大鼠的腦干、下丘腦c-Fos基因表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)明顯增多，與空白對照組比較有極顯著性差異(*P＜0.01)；偏頭痛模型組實(shí)驗(yàn)大鼠的腦干、下丘腦c-Fos基因表達(dá)與生理鹽水滴鼻組比較無顯著性差異(*P＞0.05)；本發(fā)明藥物灌胃組、太極通天口服液和本發(fā)明藥物滴鼻組均與空白對照組及偏頭痛模型組有顯著性差異；本發(fā)明藥物滴鼻組大鼠的腦干、下丘腦c-fos基因的表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)與本發(fā)明藥物灌胃組和太極通天口服液灌胃組比較有顯著性差異(**P＜0.01)。
二、下面為本發(fā)明的臨床實(shí)驗(yàn)為表明本發(fā)明藥物對偏頭痛的治療效果，進(jìn)行了系統(tǒng)臨床觀察。本研究遵循循證醫(yī)學(xué)臨床研究的基本原則，擬采用隨機(jī)分組、雙盲對照的試驗(yàn)方法進(jìn)行臨床研究。
1病例選擇1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)1.1.1中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1992年國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《頭風(fēng)診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》(1)主癥反復(fù)發(fā)作性頭痛，病程6個(gè)月以上或至少有5次發(fā)作。
①疼病部位多在頭部一側(cè)額顳、前額、顳頂，或左或右輾轉(zhuǎn)發(fā)作或呈全頭痛。
②疼痛的性質(zhì)多為跳痛、刺痛、脹痛、昏痛、隱痛，或頭痛如裂等。
③頭痛每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)、數(shù)天，也有持續(xù)數(shù)周者，可自行緩解。
(2)急性或亞急性起病，起止無常。
(3)病發(fā)可有誘因，末發(fā)前常有先兆癥狀。
(4)經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查及理化、CT、MRI、DSA檢查可以除外顱外傷與腦內(nèi)器質(zhì)性病變引起者。
1.1.2西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際頭面痛協(xié)會(huì)1988年擬定的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。
無先兆的(普通型)(1)發(fā)作至少5次以上；(2)如果不治療，每次發(fā)作持續(xù)4～72小時(shí)；(3)具有以下特征，至少2項(xiàng)①單側(cè)性；②搏動(dòng)性；③程度為中或重度(日常生活受限或停止)；④因上樓梯或其他類似日常軀體活動(dòng)而頭痛加重。
(4)發(fā)作期間至少有下列之一①惡心和/或嘔吐；②畏光和畏聲(5)具有以下特征一項(xiàng)①病史和體格檢查不提示有器質(zhì)性疾病依據(jù)；②病史和體格檢查提示有器質(zhì)性疾病依據(jù)，但經(jīng)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查已排除；③雖然有某種器質(zhì)性疾病，但偏頭痛的初次發(fā)作與該疾病無密切關(guān)系。
有先兆(典型)偏頭痛(1)符合下述2項(xiàng)，發(fā)作至少2次。
(2)符合下述特征，至少3項(xiàng)①有局限性皮質(zhì)或(和)腦干功能障礙的1個(gè)或1個(gè)以上的先兆癥狀；②至少有1個(gè)先兆癥狀，逐漸發(fā)展，持續(xù)4分鐘以上，或有相繼發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上的癥狀；③先兆癥狀持續(xù)時(shí)間＜60分鐘；④先兆癥狀與頭痛發(fā)作無間歇期。
(3)具有以下特征1項(xiàng)①病史和體格檢查不提示有器質(zhì)性疾病依據(jù)；②病史和體格檢查提示有器質(zhì)性疾病依據(jù)，但經(jīng)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查已排除；③雖然有某種器質(zhì)性疾病，但偏頭痛的初次發(fā)作與該疾病無密切關(guān)系。
1.1.3辨證標(biāo)準(zhǔn)參照參照1992年國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《頭風(fēng)診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》風(fēng)瘀候診斷標(biāo)準(zhǔn)。
風(fēng)瘀候頭痛日久，反復(fù)發(fā)作，痛如針刺刀割，或跳痛，痛處固定不移，失眠多夢，婦女月經(jīng)不調(diào)或有血塊伴有腹痛，舌質(zhì)紫暗或帶瘀斑、瘀點(diǎn)，舌下脈絡(luò)青紫，脈沉澀或弦。
1.1.4頭痛強(qiáng)度分級(jí)參照1988年國際頭痛協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。
I級(jí)不痛。
II級(jí)輕度痛，但不影響活動(dòng)。
III級(jí)中度痛，但不停止活動(dòng)。
IV級(jí)中度痛，不能參加活動(dòng)。
1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)患者志愿參加并簽署知情同意書者；
(2)符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)具有下列一項(xiàng)發(fā)作頻率至少每月3次、疼痛程度嚴(yán)重，影響工作和學(xué)習(xí)、以往止痛藥物治療無效或不良反應(yīng)嚴(yán)重；(4)符合風(fēng)瘀證標(biāo)準(zhǔn)(有兩位副主任中醫(yī)師或以上職稱人員共同認(rèn)可)；(5)年齡在18-70歲。
1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)其他疾病引起的頭痛；(2)嚴(yán)重心、肝、腎疾病，妊娠或哺乳期婦女；(3)過敏體質(zhì)或(和)有藥物過敏史者；(4)不愿意接受研究措施或其他原因不能合作者；(5)偏頭痛的特殊類型，如眼肌麻痹型偏頭痛、偏癱型偏頭痛等；(6)年齡在18歲以下或70歲以上。
1.4受試者退出試驗(yàn)的條件1.4.1研究者決定的退出(1)在臨床試驗(yàn)過程中，受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；(2)受試者依從性差，影響有效性和安全性判斷者；(3)在雙盲試驗(yàn)中，破盲或緊急揭盲的情況。
1.4.2受試者自行退出試驗(yàn)根據(jù)知情同意書的規(guī)定，受試者有權(quán)中途退出試驗(yàn)，或受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，卻不再接受用藥以及檢測而失訪，這些情況也應(yīng)計(jì)入退出或脫落病例。應(yīng)盡可能了解其退出的原因，可分為自覺療效不佳、對不良反應(yīng)難以忍受、經(jīng)濟(jì)問題、其他原因不能繼續(xù)接受試驗(yàn)、未說明原因等，并加以記錄。
2病例來源病例來源于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院等3所三級(jí)甲等中醫(yī)院的門診及住院病人。
3分組方法采用多中心、分層隨機(jī)、雙盲對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法。選擇偏頭痛患者150例，分為治療組、安慰劑組，進(jìn)行臨床觀察。采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑的方法，雙盲隨機(jī)表由專人設(shè)計(jì)和控制，并進(jìn)行終末揭盲和統(tǒng)計(jì)。對入選患者的年齡、性別、家族史、外傷史、用藥史、合并先兆癥狀等情況進(jìn)行分層、均衡管理。
3.1樣本含量估計(jì)采用“對兩個(gè)樣本率的差別，作統(tǒng)計(jì)意義檢驗(yàn)所需樣本量的大小表”作樣本量估算，并預(yù)計(jì)病例脫失率為20％，本試驗(yàn)約需病例150例。
3.2隨機(jī)方法采用完全隨機(jī)對照的研究方法，隨機(jī)數(shù)字表用SAS8.0軟件編程產(chǎn)生，按照產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表以及病例納入順序?qū)⒒颊叻謩e分入對照組和治療組中。
150例病人按1∶1∶1的比例分配至三個(gè)中心后，各中心選擇1名局外人員保管密碼信封與隨機(jī)分配卡，當(dāng)合格受試者進(jìn)入研究時(shí)，按其順序拆開序號(hào)相同的信封，根據(jù)其中卡片規(guī)定分組進(jìn)行治療，不得作任何更改。
3.3對照方法因?yàn)槟壳叭狈δ苎杆倨鹦У闹兴幹苿?，所以本研究采用空白對照?br> 3.4盲法采用雙盲法，本研究試驗(yàn)組和對照組的藥液顏色、包裝相同，藥量相等，而且給藥途徑、方法、次數(shù)、用量一致。隨機(jī)密碼信封由保密員管理，打開信封決定分組后，保密員協(xié)同藥品監(jiān)控人員把藥物在保密的情況下交給臨床觀察人員使用。各中心設(shè)一名監(jiān)察員(非課題組的局外專業(yè)人員)，監(jiān)察員監(jiān)督設(shè)盲過程和盲法的實(shí)施管理，并不直接參加臨床研究的觀測與數(shù)據(jù)收集。各中心設(shè)由具有統(tǒng)計(jì)學(xué)理論知識(shí)的專業(yè)技術(shù)人員擔(dān)任的專職療效評定人員(非課題研究人員)，負(fù)責(zé)評定療效。臨床研究結(jié)束并完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析后，由隨機(jī)密碼保管人員進(jìn)行揭盲。揭盲過程應(yīng)該有課題設(shè)計(jì)人、研究者、監(jiān)察員、療效評定者及材料管理負(fù)責(zé)人在場。
4治療方法4.1藥物治療組 本發(fā)明藥物，由山東中醫(yī)藥大學(xué)制藥廠生產(chǎn)，每ml藥液含生藥4.5g；對照組 空白對照，采用與本發(fā)明藥物同樣外包裝、同樣質(zhì)地、同樣劑量的安慰劑，由山東中醫(yī)藥大學(xué)制藥廠生產(chǎn)。
4.2用藥方法兩組病例均采用鼻腔給藥方式給藥，將藥液滴在脫脂棉球上塞鼻，左側(cè)頭痛塞右鼻，右側(cè)頭痛塞左鼻，全頭痛左右鼻交替使用，每次30min，共用藥30天。頭痛發(fā)作時(shí)分別臨時(shí)給與藥物，并記錄起效時(shí)間以及頭痛消失時(shí)間。治療期間禁止使用其他治療藥物，如鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)靜劑、鈣離子拮抗劑、麥角胺制劑等。
5觀察指標(biāo)5.1安全性觀察(1)一般體檢項(xiàng)目；(2)血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)及肝、腎功能檢查，治療前后各1次；(3)不良反應(yīng)。
5.2療效性觀測(1)頭痛指數(shù)；(2)血小板聚集率(3)經(jīng)顱多譜勒(TCD)觀察腦血流；(4)頭痛發(fā)作次數(shù)、程度、持續(xù)時(shí)間、給藥后頭痛緩解的時(shí)間；6療效判斷6.1療效評定采用計(jì)分法(參照衛(wèi)生部《中藥新藥治療偏頭痛臨床研究指導(dǎo)原則》偏頭痛計(jì)分方法)重點(diǎn)觀察頭痛發(fā)作次數(shù)、程度、持續(xù)時(shí)間、同時(shí)觀察伴隨癥狀。
(1)頭痛發(fā)作次數(shù)以月計(jì)算，每月發(fā)作5次以上為6分，3次-5次為4分，少于2次為2分。
(2)頭痛程度發(fā)作時(shí)需臥床為6分，發(fā)作時(shí)影響工作為4分，發(fā)作時(shí)不影響工作為2分。
(3)頭痛持續(xù)時(shí)間持續(xù)2天以上為6分，持續(xù)12-48小時(shí)為4分，持續(xù)時(shí)間少于12小時(shí)為2分。
6.2總療效評定標(biāo)準(zhǔn)(參照衛(wèi)生部《中藥新藥治療偏頭痛臨床研究指導(dǎo)原則》偏頭痛計(jì)分方法)采用尼莫地平法[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100％(1)臨床痊愈療程結(jié)束無發(fā)作性偏頭痛癥狀，停藥1個(gè)月不復(fù)發(fā)。
(2)顯效治療后積分減少50％以上。
(3)有效治療后積分減少21％-50％。
(4)無效治療后積分減少20％以下。
7統(tǒng)計(jì)分析所有數(shù)據(jù)均輸入IBM/PC微機(jī)，用dBASE數(shù)據(jù)庫管理，數(shù)據(jù)分析用SAS 6.12版軟件，分類資料用X2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用Ridit分析，所有計(jì)量資料均采用t檢驗(yàn)(用X±S表示)。
8受試者權(quán)益保護(hù)本研究遵循赫爾辛基宣言(2000年10月愛丁堡版)和我國有關(guān)臨床研究試驗(yàn)規(guī)范、法規(guī)執(zhí)行。臨床研究方案經(jīng)試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。
每一受試者入選前，研究者必須向受試者完整、全面的介紹研究的目的、程度和可能的風(fēng)險(xiǎn)。讓受試者知道他隨時(shí)有權(quán)退出試驗(yàn)而不被報(bào)復(fù)。入選前請每位受試者簽署一份知情同意書。
9質(zhì)量控制與保證在研究前進(jìn)行培訓(xùn)，是參與研究人員對研究方案及各項(xiàng)指標(biāo)內(nèi)容充分理解和認(rèn)識(shí)，對于規(guī)定的各項(xiàng)指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)按照方案規(guī)定的時(shí)間和方法進(jìn)行檢查，應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)或未預(yù)料到的意外情況。定期檢查各中心工作，確認(rèn)各種指標(biāo)的執(zhí)行情況、確認(rèn)方案實(shí)施達(dá)到考核標(biāo)準(zhǔn)，檢查記錄的真實(shí)性和完整性，并檢查受試者權(quán)益保護(hù)情況。
10結(jié)果表3 本發(fā)明藥物組與安慰劑組治療前后頭痛指數(shù)的變化(X±s)頭痛指數(shù)組別 例數(shù)治療前 治療后本發(fā)明藥物組 75132.87±9.15 40.12±3.68*★安慰劑組 75130.02±9.52 128.37±4.13注與安慰劑組比較*P＜0.01，與治療前比較★P＜0.01。
表 4治療前后每個(gè)月頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間(X±s，單位h)項(xiàng)目 本發(fā)明藥物組(n＝75) 安慰劑組(n＝75)治療前 30.21±3.17 29.83±3.52治療后 18.96±3.35*★27.74±3.43注與治療前比較★P＜0.05；與安慰劑組比較*P＜0.05。
表5 治療前后頭痛每月發(fā)作次數(shù)(X±s)項(xiàng)目 本發(fā)明藥物組(n＝75) 安慰劑組(n＝75)治療前 5.65±0.58 5.58±0.49治療后 2.13±0.37★*5.16±0.42注與治療前比較★P＜0.01；與安慰劑組比較*P＜0.01。
表6 給藥后頭痛緩解的時(shí)間(X±s，單位h)項(xiàng)目 本發(fā)明藥物組(n＝75) 安慰劑組(n＝75)
治療前 19.75±25.34 17.98±26.15治療后 5.48±16.26 15.76±19.83注與治療前比較★P＜0.01；與安慰劑組比較*P＜0.01。
表7 血小板聚集率治療前后的觀察(X±s)項(xiàng)目 本發(fā)明藥物組(n＝75) 安慰劑組(n＝75)治療前 74.13±2.45 75.98±2.63治療后 57.78±3.26 73.56±2.94注與治療前比較★P＜0.01；與安慰劑組比較*P＜0.01。
表8 TCD治療前后的檢查結(jié)果(X±s，單位cm/s)項(xiàng)血流速度(cm/s)目LMAC RMAC LACA RACA LPCA RPCA本發(fā)明藥物組 153.11±142.01 118.61± 136.27 78.24± 87.18±治(n＝18) 14.23±15.67 16.42 ±13.12 13.7516.78療安慰劑組 156.24 147.89 116.85±137.61 80.07± 84.62±前(n＝15) ±15.18 ±13.37 14.76 ±13.59 12.3914.83102.51本發(fā)明藥物組 98.36± 97.34± 98.81± 75.34± 81.79±治±13.62(n＝18)★*14.41★*15.07★*10.54★*11.06*11.58*療后安慰劑組154.17 144.76 114.82±132.52 79.16± 83.14±(n＝15) ±14.33 ±15.01 13.34 ±13.75 12.6413.20注與治療前比較★P＜0.01；與安慰劑組比較*P＜0.01。
表9 臨床總療效比較(例數(shù))例數(shù) 基本恢 總有效療效 顯效 有效 無效 P值復(fù) 率75 71(94.67) ＜本發(fā)明藥物組 5(6.67) 46(61.33) 20(26.67) 4(5.33)0.001安慰劑組 75 0(0) 2(2.67)9(12.00) 64(85.33) 11(14.67)綜上以所述，本發(fā)明的藥物具有藥味少，制作簡便，價(jià)格低廉，療效確切，起效快速。本發(fā)明的藥物的生產(chǎn)方法具有有效成分損失少，純度高，操作簡單。
4.具體實(shí)施方式
實(shí)施例1按下述配比稱取原料徐長卿1500g白芷1000g羌活1000g
生產(chǎn)方法如下取徐長卿、白芷、羌活烘干粉碎至120目細(xì)粉，加30％氯化鈉溶液75000ml，蒸餾回收得餾出液3500ml，濃縮定容至4.5g生藥/ml，加增溶劑，滅菌裝瓶備用。
用法與用量采用鼻腔給藥方式給藥，將藥液滴在脫脂棉球上塞鼻，左側(cè)頭痛塞右鼻，右側(cè)頭痛塞左鼻，全頭痛左右鼻交替使用，每次30min。每天四次，每次0.25ml。30天為一療程。頭痛發(fā)作時(shí)可臨時(shí)給藥物。
實(shí)施例2按下述配比稱取原料徐長卿2200g白芷800g羌活700g取徐長卿、白芷、羌活烘干粉碎至120目細(xì)粉，加30％氯化鈉溶液75000ml，蒸餾回收得餾出液3500ml，濃縮定容至3.7g生藥/ml，加增溶劑，滅菌裝瓶備用。
用法與用量采用鼻腔給藥方式給藥，將藥液滴在脫脂棉球上塞鼻，左側(cè)頭痛塞右鼻，右側(cè)頭痛塞左鼻，全頭痛左右鼻交替使用，每次30min。每天四次，每次0.25ml。30天為一療程。頭痛發(fā)作時(shí)可臨時(shí)給藥物。
實(shí)施例3按下述配比稱取原料徐長卿1000g白芷500g羌活500g取徐長卿、白芷、羌活烘干粉碎至120目細(xì)粉，加適量糊精和輔料，制成2100g顆粒劑，裝袋，7g/袋。
用法與用量口服，每次一袋，每日三次。
實(shí)施例4按下述配比稱取原料徐長卿2500g白芷2000g羌活2000g取徐長卿、白芷、羌活烘干粉碎至120目細(xì)粉，加30％氯化鈉溶液100000ml，蒸餾回收得餾出液50000ml，濃縮后加適量淀粉和輔料，壓片，制成1500片，0.4g/片。
用法與用量口服，每次3-5片，每日三次。
權(quán)利要求
1.一種治療偏頭痛的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑徐長卿10～25份 白芷5～20份羌活5～20份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療偏頭痛的藥物，其特征在于所述原料的重量配比是徐長卿12～20份 白芷8～15份羌活8～15份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療偏頭痛的藥物，其特征在于所述原料的的重量配比是徐長卿15份 白芷10份 羌活10份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的治療偏頭痛的藥物，其特征在于所說的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療偏頭痛的藥物，其特征在于所說的藥劑是滴鼻液。
6.一種權(quán)利要求5所述治療偏頭痛的藥物的制備方法，其特征在于取徐長卿、白芷、羌活粉碎，加30％氯化鈉溶液，蒸餾回收得餾出液，濃縮定容加增溶劑，滅菌裝瓶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的治療偏頭痛的藥物，為一種中草藥藥物。本發(fā)明的藥物是由下列組分制成的(用量為重量份)徐長卿10～25份、白芷5～20份、羌活5～20份。本發(fā)明配方獨(dú)特，能迅速緩解偏頭痛癥狀，具有藥味少，制作簡便，價(jià)格低廉，療效確切，起效快速。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1559591SQ20041002373
公開日2005年1月5日 申請日期2004年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月10日
發(fā)明者王新陸 申請人:山東中醫(yī)藥大學(xué)