專利名稱：一種益腎固沖調(diào)經(jīng)止血藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種益腎固沖調(diào)經(jīng)止血藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為原料制成的益腎固沖調(diào)經(jīng)止血用于因肝腎不足，沖任失調(diào)所致的月經(jīng)過多，經(jīng)期腹痛，青春期功能失調(diào)性子宮出血，上環(huán)后子宮出血者的藥物及其制劑。
背景技術：
目前，已公開的關于益腎固沖調(diào)經(jīng)止血藥物及其制劑有申請日1998年6月4日，公開號1203805“一種防治女子月經(jīng)病證的保健飲料”是由二十九味中藥制成；申請日1998年6月10日，公開號1206611“安神婦康沖劑”是由二十味中藥制成，藥味多，造成成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是用精心選擇的藥物及最佳配比制備出益腎固沖調(diào)經(jīng)止血用于因肝腎不足，沖任失調(diào)所致的月經(jīng)過多，經(jīng)期腹痛，青春期功能失調(diào)性子宮出血，上環(huán)后子宮出血者的藥物及其制劑。
本發(fā)明的解決方案是基于祖國醫(yī)學對月經(jīng)過多，經(jīng)期腹痛病發(fā)病機理的認識和治療原則，篩選止血，止痛及補血植物藥，按中醫(yī)理論組方，提取精華，使其發(fā)揮益腎固沖調(diào)經(jīng)止血的作用。
本發(fā)明藥物還可由下列組分制成的(用量為重量份)熟地黃30-120份 車前子12-48份 茯苓15～60份 柴胡10-40份牛膝15～60份 五味子15～60份 肉桂6～24份 澤瀉10～40份三七10-40份附子6～24份 山藥12～48份 黃連3～12份牡丹皮10-40份本發(fā)明藥物的最佳重量配比是熟地黃60份 車前子24份 茯苓30份 柴胡20份 牛膝30份五味子30份(制) 肉桂12份 澤瀉20份 三七20份附子12份 山藥24份 黃連6份 牡丹皮20份將上述各組分制備成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法是以上十三味，附子、三七、柴胡、肉桂、黃連粉碎成細粉，過篩，混勻；其余熟地黃、五味子等八味加水煎煮三次，第一次3小時，6倍量水；第二次2小時，5倍量水；第三次1小時，4倍量水；合并濾液，濃縮成相對密度為1.25～1.30的稠膏，與上述粉末混勻，制成顆粒，干燥，整粒，裝入膠囊，即得。同時，還可制成軟膠囊、片劑、滴丸劑、丸劑、顆粒劑、散劑、煎膏劑、流浸膏劑與浸膏劑。
本發(fā)明的益腎固沖調(diào)經(jīng)止血藥物(亦稱“春血安膠囊”)經(jīng)春血安膠囊藥理作用研究、長期毒性、臨床等試驗證明益腎固沖調(diào)經(jīng)止血藥物具有益腎固沖，調(diào)經(jīng)止血功能?？捎糜谥髦我蚋文I不足，沖任失調(diào)所致的月經(jīng)過多，經(jīng)期腹痛，青春期功能失調(diào)性子宮出血，上環(huán)后子宮出血者的良好藥物，且無毒副作用。詳細試驗如下春血安膠囊藥理作用研究摘要春血安膠囊在臨床中主要用于治療腎虛型青春期功能失調(diào)性子宮出血。藥理實驗研究表明，春血安膠囊灌胃給藥能明顯縮短小鼠凝血時間；在離體兔耳灌流試驗中，春血安膠囊具有明顯的收縮血管作用；在大鼠離體子宮試驗中能增強子宮的興奮性，加強其收縮力。經(jīng)多次灌胃給藥小鼠陰道涂片檢查和病理組織學檢查，發(fā)現(xiàn)春血安膠囊能明顯提高小鼠陰道上皮細胞角化率，使陰道上皮層增厚，基底層細胞及中層細胞增多，上皮角化完全；春血安膠囊多次灌胃給藥明顯增加小鼠子宮重量。病理組織學檢查發(fā)現(xiàn)，使小鼠子宮內(nèi)膜增生，呈現(xiàn)分泌期子宮內(nèi)膜變化。綜上所述，春血安膠囊通過縮短出凝血時間，收縮血管，改善內(nèi)分泌失調(diào)，調(diào)節(jié)激素水平，而達到治療“功血”的目的。
試驗材料藥物春血安膠囊 天津宏仁堂藥業(yè)有限公司提供。將膠囊藥粉經(jīng)兩次30分鐘溫火煮，合并煎劑過濾后配成1∶1溶液(1ml溶液∶1g膠囊藥粉)和1∶2溶液，供試驗用。
動物小鼠昆明種，雌性，體重示試驗而定。
大鼠wistar種，雌性，體重示試驗而定。
家兔大耳白，雌、雄兼用，體重2-3kg。
試驗方法與結果一、血安膠囊對小鼠凝血時間的影響取健康雌性小鼠30只，體重18-22g，隨機分成2組，每組15只。春血安給藥組一日二次灌胃給予1∶1春血安溶液28.8g/kg。對照組給予蒸餾水，參照玻片法[1]剪斷鼠尾，取一滴血，立即記錄凝血時間，結果見表1。
表1春血安膠囊對小鼠凝血時間的影響

**P＜0.01(與對照組比較)表1結果表明，春血安膠囊一日二次給藥能明顯縮短小鼠凝血時間。
二、春血安膠囊對離體兔耳灌流的影響試驗選用家兔6只，雌雄兼用。每只家兔選用一側耳緣靜脈，制作6個標本。將家兔戊巴比妥鈉(40mg/kg)耳靜脈麻醉。腹位固定于手術臺上，剪去右耳根部的毛，于兔耳凸面正中，透光可見有較粗血管通過。喉血管走向切開皮膚2-3cm，分離皮下組織，即可見兔耳靜脈(中央靜脈)，與靜脈平行部位較深處分離兔耳動脈。仔細分離兔耳動脈約2cm長，于其下穿兩根絲線，結扎近端，再結扎遠側作一“V”形切口。將充滿洛氏液的注射器并連接橡皮管的鈍針頭迅速插入動脈，結扎后剪斷靜脈，向動脈內(nèi)推注洛氏液沖洗血管中存留的血液，直到流出的液體無色為止。在耳根周圍注射普魯卡因麻醉，剪下兔耳，將兔耳固定于五角玻板上，以45°角將該板傾斜固定于鐵支架上，兔耳動脈插管經(jīng)橡皮管與盛洛氏液的灌流瓶相連。灌流液在恒溫水浴中至37℃并通以混合氣體。調(diào)節(jié)橡皮管螺旋夾，使兔耳靜脈流出的灌流液經(jīng)玻板角流下，流速控制在30滴/分左右，用秒表記錄滴數(shù)。待流速恒定后連續(xù)記錄3分鐘，其平均值為給藥前對照值，然后從插管上方緩慢注入1∶2春血安溶液1ml，記錄3分鐘流速取其均值與給藥前比較，結果見表2。
表2春血安膠囊對離體兔耳灌流量的影響

**P＜0.01 (給藥前后自身比較)表2結果表明，1∶2的春血安溶液能明顯降低兔耳灌流量，具有明顯的收縮血管作用。
三.春血安膠囊對大鼠離體子宮的影響[3]試驗選用未孕雌性大鼠8只，體重180-230g。試驗前1天，皮下注射已烯雌酚0.1mg/kg，次日處死大鼠。立即取出子宮浸于營養(yǎng)液中，營養(yǎng)液采用Geneu改良臺氏液。[2]選取子宮角制成16個標本，恒溫水浴溫度為37±0.5℃，營養(yǎng)液每次用15ml，通入O2。然后將子宮標本連接于杠桿上，調(diào)節(jié)張力。待子宮標本收縮平穩(wěn)后加入1∶1春血安溶液0.2ml，描記子宮標本收縮運動，結果見表3。
表3春血安膠囊對大鼠離體子宮平滑肌收縮活動的影響 “+”表示增加小于50％，“++”表示增加50-100％，“+++”增加大于100％。
表3結果表明，加入1∶1春血安溶液0.2ml能使大鼠離體子宮平滑肌興奮性增強，張力增加，幅度加大。但對頻率沒有明顯影響。
四、春血安膠囊對陰道上皮細胞的影響[4]選取健康雌性小鼠，體重18-22g。均摘除卵巢，作陰道涂片檢查，選取連續(xù)5天內(nèi)呈間情期小鼠60只。隨機分為給藥組40只和對照組20只。給藥組灌胃給予28.8g/kg 1∶1的春血安溶液，對照組給予蒸餾水，連續(xù)給藥15天。自給藥后第5天至第15天均作陰道涂片檢查。觀察小鼠陰道上皮細胞角化率及病理組織學變化。結果見表4。
表4春血安膠囊對小鼠陰道上皮細胞角化率的影響

表4結果可見，經(jīng)小鼠陰道涂片觀察，給藥后第8天開始出現(xiàn)變化，陰道涂片上皮細胞角化率明顯提高，高于60％的(高度角化)有10只，低于60％的(中度角化)有13只，低于30％的(低度角化)有13只，給藥8-10天之間，小鼠陰道上皮細胞角化率明顯增高，雌激素處于中等水平以上。第8天中度角化率以上水平占36只中有23只占63.9％，第9天占61％，第10天占50％，之后小鼠陰道上皮細胞角化率逐漸降低，到第15天低度角化的占78.6％。而對照組一直呈間情期改變，不顯周期變化。
經(jīng)病理組織學檢查發(fā)現(xiàn)，給藥后第10天處死8只小鼠，鏡檢發(fā)現(xiàn)，陰道上皮層增厚，基底莖細胞及中層細胞增多，上皮角化完全或比較完全。部分切片可見細胞絲裂現(xiàn)象。而對照組小鼠陰道上皮層較薄，表層細胞角化不全，中層細胞較大，間質(zhì)伴大量白細胞。給藥后第15天處死全部小鼠，鏡檢發(fā)現(xiàn)，除6只小鼠陰道上皮細胞角化完全外，其余多呈現(xiàn)陰道上皮組織增生，但成熟程度較低。中層細胞較厚，上皮表層細胞核較大，呈未完全分化。表面的角化層少見，間質(zhì)可見一些白細胞。對照組的鏡檢結果與第10天相一致。
五、春血安膠囊對子宮重量的影響試驗選用摘除卵巢的雌性小鼠，18-22g，隨機分為三組，給藥組15只按28.8g/kg灌胃給予1∶1春血安溶液，對照組15只給予蒸餾水，連續(xù)給藥15天。黃體酮組9只，每日肌肉注射0.2mg/只，連續(xù)給藥5天。均于末次給藥后處死小鼠，摘取子宮，稱體重和子宮濕重，求出子宮濕重(mg)/10g體重的比值，結果見表5。
表5春血安膠囊對小鼠子宮重量的影響

**P＜0.01(與對照組比較)△△P＜0.01(黃體酮與春血安組比較)表5結果表明，春血安和黃體酮給藥組與對照組比較均能明顯增加摘除卵巢小鼠的子宮濕重，而黃體酮組優(yōu)于春血安給藥組。
六、春血安對子宮內(nèi)膜的影響上述試驗結束后，將子宮固定在10％福爾馬林溶液中，石蠟切片，H.E染色，在顯微鏡下觀察子宮內(nèi)膜的變化。給藥后第10天處死春血安組8只小鼠，鏡檢發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生，上皮呈高柱狀，細胞核居基底部，間質(zhì)細胞密集排列。給藥后第15天處死全部小鼠，春血安組子宮內(nèi)膜呈分泌期改變，腺上皮為矮柱狀，基底細胞出現(xiàn)核下空泡，核向中間部位移動，腺體增長，呈短螺旋狀彎曲，部分腺腔可見分泌物。間質(zhì)較疏松，細胞稍大，胞漿較豐富；黃體酮組，內(nèi)膜增生明顯，腺上皮呈矮柱狀，腺管增生，腺體呈長螺旋狀。比春血安組更為明顯的是，腺腔擴張，分泌活動旺盛，間質(zhì)疏松，細胞增大，胞漿豐富而透明；而對照組子宮內(nèi)膜變薄，腺上皮立方狀腺體排列緊密，間質(zhì)細胞小，排列密集。從子宮變化可見，春血安給藥早期可呈現(xiàn)增殖期內(nèi)膜表現(xiàn)，給藥后期第15天出現(xiàn)了與黃體酮作用相似的分泌期子宮內(nèi)膜變化。
試驗結論以上藥理試驗證明，春血安膠囊灌胃給藥明顯縮短小鼠凝血時間；在離體兔耳灌流試驗中春血安具有明顯的收縮血管作用；在大鼠離體子宮試驗中能增強子宮的興奮性，加強子宮收縮力；經(jīng)多次灌胃給藥小鼠陰道涂片檢查和病理組織學檢查，發(fā)現(xiàn)春血安能明顯提高小鼠陰道上皮細胞角化率。使陰道上皮層增厚，基底層細胞及中層細胞增多，上皮角化完全；春血安膠囊多次灌胃給藥明顯增加小鼠子宮濕重，并對子宮進行病理組織學檢查，發(fā)現(xiàn)春血安可使小鼠子宮內(nèi)膜增生呈現(xiàn)分泌期子宮內(nèi)膜變化，該變化與黃體酮作用相似。
春雪安膠囊長期毒性實驗摘要 受天津市第五中藥廠委托，觀察春雪安膠囊對大鼠連續(xù)口服給藥90長期毒性試驗。結果表明各組試驗動物的體重、生化指標、血液學指標及病理觀察。均未出現(xiàn)毒性反應。高劑量組為人臨床治療量的100倍。為臨床用藥的安全性及擬定人用安全劑量提供參考。
實驗材料一、動物Wistar大鼠、6周齡，體重90±10g，雌雄各半共80只。購自中國醫(yī)學科學院動物飼養(yǎng)中心。合格證醫(yī)動字第01-3008號飼養(yǎng)條件每籠5只，雌雄分養(yǎng)。室溫20℃-24℃。所用飼料購自中國醫(yī)學科學院動物飼養(yǎng)中心。飲用水為自來水。
二、藥物春雪安膠囊由天津宏仁堂藥業(yè)有限公司提供。批號000301三、儀器東芝TBA-30FR生化儀，日本血球計數(shù)儀F-800。
實驗方法(一)劑量和分組將Wistar大鼠隨機分四組，每組20只，雌雄各半。即1、對照組等容量的蒸餾水2、高劑量組12g/kg3、中劑量組6g/kg4、低劑量組3g/kg(二)給藥途徑及方法用蒸餾水配制成混懸液用于灌胃給藥。容積2ml/100g，每日給藥一次，每天上午8:30-10:00，每周七次，連續(xù)給藥3個月(90天)。
(三) 觀察及檢測項目1、一般觀察進食量、體重、行為活動、外觀體征、糞便性狀等變化。給藥前側體重，給藥后每周定期稱重及調(diào)整給藥量(根據(jù)體重變化)。
2、血液學指標紅細胞(RBC)計數(shù)、白細胞(WBC)總數(shù)和分類、血紅蛋白(Hb)、血小板(Pit)凝血時間(CT)測定。
3、血液生化指標天門冬氨基轉移酶(GOT)、丙氨酸氨基轉移酶(GPT)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)，總蛋白(TP)白蛋白(ALB)血糖(GLU)、總膽紅素(T-BTL)、肌酐(Grea)、總膽固醇(T-CHO)4、系統(tǒng)尸解和病理組織學檢查所用大屬尸解檢查后，取下列組織器官作組織學檢查心、肝、脾、肺、腎、胃、十二指腸、小腸、結腸、腎上腺、胸腺、甲狀腺、胰腺、腦、垂體、胸骨、膀胱、淋巴結、睪丸、(連附睪)前列腺、子宮、卵巢，其中心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、睪丸、(連附睪)、子宮、(卵巢)、腦稱重并計算臟器系數(shù)。
5、各指標測定時間在實驗第90天，乙醚麻醉各組動物。腹主A取血(約2/3即12只；停藥觀察14天(約1/3即8只)全面檢測上述各項指標。
實驗結果1、一般觀察大鼠活動、進食量正常、糞便正常，各組體重無明顯差異。(P＞0.05)如表62、血液學檢查與對照組比較，各給藥組各項指標均無明顯差異(P＞0.05)，如表7、83、血生化檢查各組各項血生化指標均無明顯差異(P＞0.05)如表9、104、臟器檢查各組各項臟器系統(tǒng)均正常，且無明顯差異(P＞0.05)如表11、125、病理組織學檢查(1)肉眼觀察對照組及高、中、低三劑量組各大鼠被毛、皮膚正常、肛周未見分泌物，胸、腹腔未見積氣、積液、漿膜光滑，未見出血點，各臟器位置如常。肉眼觀察未見著變，剪開顱骨，腦膜及腦未見著變。
(2)組織學檢查對照組及高、中、低三個劑量組大鼠受檢臟器及腺體心、肝、脾、肺、腎、胃、腦、回腸、結腸、膀胱、子宮、卵巢、睪丸、前列腺、胸腺、垂體、腎上腺、甲狀腺等均未見著變。部分動物肺、腎有輕度炎癥性病變，均為一般病理改變，未見有特異性病理改變。各組之間病變無明顯程度差異。(附病理照片1-22#為對照組；23-44#維高劑量組)結論春血安膠囊3個月大鼠長期毒性試驗。結果表明大鼠給藥劑量(高劑量組)為人臨床治療劑量的100倍，連續(xù)給藥90天未見動物出現(xiàn)明顯毒副反應。提示了臨床應用的安全性。
實驗單位天津醫(yī)藥科學研究所藥理二室實驗負責人李萌實驗者李萌、王巖、聶衛(wèi)、王理、關景芳、鮑懷茹表6春學安膠囊對大鼠體重的影響(X±SD，n＝12或n＝8)

與對照組相較無顯著差異(P＞0.05)
表7春學安膠囊連續(xù)灌胃給藥90天后對大鼠各項血液學指標的影響(X±SD，n＝12只)

與對照組相較無顯著差異(P＞0.05)表8春雪安膠囊停藥14天后對大鼠各項血液學指標的影響(X±SD，n＝8只)

與對照組相較無顯著差異(P＞0.05)
表9春雪安膠囊連續(xù)灌胃給藥90天對大鼠各項指標生化的影響(X±SD，n＝12只)

與對照組相較無顯著差異(p＞0.05)表10春雪安膠囊停藥14天后對大鼠各項生化指標的影響(X±SD，n＝8只)

與對照組相較無顯著差異(p＞0.05)
表11春雪安膠囊連續(xù)灌胃給藥90天后對大鼠臟器稀疏的影響(X±SD，n＝12只)

與對照組相較無顯著差異(p＞0.05)
表12春雪安膠囊停藥14天后對大鼠臟器稀疏的影響(X±SD，n＝8只)

與對照組相較無顯著差異(p＞0.05)
對春血安膠囊治療功能性子宮出血等癥的臨床報告摘要試驗目的春血安膠囊治療功能性子宮出血及月經(jīng)不調(diào)等癥的臨床療效及安全性考察。試驗方法采用將門診住院病人隨機分為治療組和對照組，進行對比觀察。試驗結果春血安膠囊治療220例病患者，對其癥狀的改善比對照組有明顯的療效。并且對血色素的升高有一定的作用。本試驗均做了安全性指標檢測，證明對肝腎功能無任何影響，無其它副作用。
關鍵詞春血安膠囊 功能性子宮出血 月經(jīng)不調(diào) 臨床研究1.病例選擇標準1.1診斷標準1.1.1西醫(yī)診斷標準(1)無排卵型功血由于排卵障礙，無黃體形成，子宮內(nèi)膜增生過多，臨床表現(xiàn)不規(guī)則子宮出血，經(jīng)期長短不一，出血量時多時少，甚至大量出血。婦科檢查出血時宮頸充血、較軟、宮口松、子宮較軟，有的伴有一側或雙側卵巢囊性增大?；A體溫單相性，陰道脫落細胞涂片無排卵周期性改變，出血前1-2天宮頸粘液呈現(xiàn)羊齒植物葉狀結晶，內(nèi)膜病理檢查可見增生期變化或增生過長，無分泌期變化。
(2)排卵型功血①黃體不健經(jīng)前子宮內(nèi)膜分泌功能不良；臨床表現(xiàn)月經(jīng)周期縮短，經(jīng)量多少不一，經(jīng)期延長；陰道涂片有時可見角化細胞指數(shù)偏高，細胞堆積，皺褶不佳；基礎體溫雙相型，黃體期縮短，在10天以下，或呈梯形上升或下降。②黃體萎縮不全，經(jīng)第5天子宮內(nèi)膜活檢呈分泌期改變；臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期正常，經(jīng)期延長，經(jīng)量多少不一；基礎體溫呈不典型雙相型，下降延遲或逐漸下降。
1.1.2中醫(yī)診斷標準1.1.2.1中醫(yī)辨證腎陽虛型(參照《中藥新藥臨床指導原則》)(1)突然出血，量多或淋漓不盡，色淡或暗紅，質(zhì)清稀。
(2)經(jīng)期腹痛，小腹寒冷或空墜不適。
(3)精神萎靡。
(4)眩暈，腹痛。
(5)面色萎黃。
(6)小便清長，大便溏薄。
(7)舌質(zhì)胖淡、苔薄白。
(8)脈沉細無力。
以上(1)、(2)必須具備，兼具其余4項即可診斷。
1.1.2.2癥狀輕重分級標準 見表13表13

1.2納入病例標準符合中、西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證分型標準的以及上環(huán)后宮血增多者，均可納入試驗病例。
1.3排除病例標準(1)經(jīng)檢查證實由妊娠，腫瘤，外傷或全身數(shù)學性疾病引起者。
(2)年齡在14歲以下或50歲以上者，或哺乳期婦女，對本藥過敏者。
(3)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。
(4)不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
2.觀測指標2.1安全性觀測指標2.1.1一般體檢項目2.2療效性觀測指標2.2.1治療組與對照組癥狀改善對比情況3.試驗設計3.1藥品治療組春血安膠囊對照組益母調(diào)經(jīng)丸
3.2用法治療組口服，一次4粒，一日3次。
治療組口服，一次4粒，一日3次。
對照組口服，一次10丸，一日1-3次。
3.3療程四周為一療程，連續(xù)觀察兩療程。
3.4治療要求用藥期間不加用止血，止痛及補血藥品，以免分析療效時影響判斷。
3.5觀察記錄、總結要求按臨床研究設計要求，統(tǒng)一表格，作出詳細記錄，認真寫好病歷，應注意觀察不良反應，并追蹤觀察。試驗結束后，不能任意涂改病歷，各種數(shù)據(jù)必須做統(tǒng)計學處理。
4.療效判定標準4.1中醫(yī)癥候療效判定標準4.1.1臨床痊愈控制出血后，連續(xù)3個月經(jīng)周期、經(jīng)期、血量均正常，自覺癥狀消失，血色素在10g以上，能恢復正常排卵，黃體期不少于12天。
4.1.2顯效控制出血后，月經(jīng)周期、血量基本正常，但經(jīng)期仍在7-10天，自覺癥狀基本消失，血色素在10g以上者。
4.1.3有效月經(jīng)周期、經(jīng)期、部分自覺癥狀得到明顯改善，血量減少，血色素在8g以上者。
4.1.4無效以上各項均無改善。
4.2安全性評價標準一級安全，無任何不良反應。
二級比較安全，如有不良反應，不需做任何處理，可繼續(xù)給藥。
三級有安全問題，有中等程度的不良反應，做處理后可繼續(xù)給藥。
四級因不良反應中止試驗。
5.統(tǒng)計學處理計量資料采用t檢驗6.臨床一般資料6.1病例來源選擇我院專科門診患者300例，其中治療組220例，對照組80例。
6.2婚否、年齡分布，見表14
表14 兩組患者婚否、年齡構成分布表

兩組患者婚否、年齡比較，經(jīng)X2檢驗P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
6.3病種兩組患者治療前臨床癥狀比較，見表15表15 兩組患者病種分布比較

兩組患者治療前臨床癥狀比較，經(jīng)X2檢驗P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
7.結果分析7.結果分析7.1兩組患者臨床癥狀療效比較，見表16。
7.2治療組治療前后安全性指標檢測，見表17。
表16 兩組患者臨床癥狀療效比較出血量多 經(jīng)期腹痛 精神萎靡 眩暈面色萎黃痊愈 64 5936 3749治 顯效 72 6534 4264療 有效 69 7242 4557組 無效 15 2412 2718有效率(％)93.18 89.1 90.3 82.12 90.4痊愈 21 2015 1320對 顯效 21 1914 1516照 有效 24 2413 1619組 無效 14 178149有效率(％)82.5 78.75 84.0 75.86 85.94兩組患者臨床癥狀療效，經(jīng)X2檢驗P＜0.01，差異有顯著性。
表17治療組治療前后安全性指標檢測

治療組治療前后對所有患者做血、尿、便常規(guī)檢測及心電圖肝、腎功能檢測，結果未發(fā)現(xiàn)對上述指標有明顯影響。
8.不良反應本試驗360例患者中無任何不良反應，安全性評價標準為一級。
9.剔除病例本試驗無剔除病例。
10.隨訪對顯效以上病例進行三個月的隨訪統(tǒng)計，見表18。
表18 隨訪結果

11、討論、小結天津宏仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的春血安膠囊具有益腎固沖，調(diào)經(jīng)止血的功效。主要用于因肝腎不足，沖任失調(diào)所致的月經(jīng)過多，經(jīng)期腹痛，青春期功能失調(diào)性子宮出血，上環(huán)后子宮出血者。我院經(jīng)過對以上病癥220例患者的臨床觀察，證明本產(chǎn)品對改善功能性子宮出血及經(jīng)期腹痛等癥均有較明顯的療效，治療組與對照組經(jīng)統(tǒng)計學處理P＜0.05有顯著差異，而且通過臨床證明其安全性可靠，對人體無毒副作用，應廣泛推廣使用。
春血安膠囊治療功能性子宮出血的臨床觀察摘要試驗目的春血安膠囊治療功能性子宮出血的臨床療效及安全性考察。試驗方法采用將門診住院病人隨機分為治療組和對照組，進行對比觀察。試驗結果春血安膠囊治療功能性子宮出血180例，對其癥狀的改善比對照組有明顯的療效，其中治療組臨床總有效率達97.78％。并且對血色素的升高有一定的作用。本試驗均做了安全性指標檢測，證明對肝腎功能無任何影響，無其它副作用。
關鍵詞春血安膠囊 功能性子宮出血 臨床研究7.病例選擇標準1.1診斷標準1.1.1西醫(yī)診斷標準(3)無排卵型功血由于排卵障礙，無黃體形成，子宮內(nèi)膜增生過多，臨床表現(xiàn)不規(guī)則子宮出血，經(jīng)期長短不一，出血量時多時少，甚至大量出血。婦科檢查出血時宮頸充血、較軟、宮口松、子宮較軟，有的伴有一側或雙側卵巢囊性增大?；A體溫單相性，陰道脫落細胞涂片無排卵周期性改變，出血前1-2天宮頸粘液呈現(xiàn)羊齒植物葉狀結晶，內(nèi)膜病理檢查可見增生期變化或增生過長，無分泌期變化。
(4)排卵型功血①黃體不健經(jīng)前子宮內(nèi)膜分泌功能不良；臨床表現(xiàn)月經(jīng)周期縮短，經(jīng)量多少不一，經(jīng)期延長；陰道涂片有時可見角化細胞指數(shù)偏高，細胞堆積，皺褶不佳；基礎體溫雙相型，黃體期縮短，在10天以下，或呈梯形上升或下降。②黃體萎縮不全，經(jīng)第5天子宮內(nèi)膜活檢呈分泌期改變；臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期正常，經(jīng)期延長，經(jīng)量多少不一；基礎體溫呈不典型雙相型，下降延遲或逐漸下降。
1.1.2中醫(yī)診斷標準1.1.2.1中醫(yī)辨證腎陽虛型(參照《中藥新藥臨床指導原則》)(9)突然出血，量多或淋漓不盡，色淡或暗紅，質(zhì)清稀。
(10)經(jīng)期腹痛，小腹寒冷或空墜不適。
(11)精神萎靡。
(12)眩暈，腹痛。
(13)面色萎黃。
(14)小便清長，大便溏薄。
(15)舌質(zhì)胖淡、苔薄白。
(16)脈沉細無力。
以上(1)、(2)必須具備，兼具其余4項即可診斷。
1.1.2.2癥狀輕重分級標準見表19表19

1.1.2.3 病情分級標準輕度癥候積分值總和8-18分中度癥候積分值總和19-36分重度癥候積分值總和≥37分1.2納入病例標準符合中、西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證分型標準的以及上環(huán)后宮血增多者，均可納入試驗病例。
1.3排除病例標準(1)經(jīng)檢查證實由妊娠，腫瘤，外傷或全身數(shù)學性疾病引起者。
(2)年齡在14歲以下或50歲以上者，或哺乳期婦女，對本藥過敏者。
(3)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。
(4)不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
8.觀測指標2.1安全性觀測指標2.1.1一般體檢項目2.2療效性觀測指標
2.2.1治療組與對照組癥狀改善對比情況9.試驗設計3.1藥品治療組春血安膠囊對照組益母調(diào)經(jīng)丸3.5用法治療組口服，一次4粒，一日3次。
對照組口服，一次10丸，一日1-3次。
3.6療程四周為一療程，連續(xù)觀察兩療程。
3.7治療要求用藥期間不加用止血，止痛及補血藥品，以免分析療效時影響判斷。
3.5觀察記錄、總結要求按臨床研究設計要求，統(tǒng)一表格，作出詳細記錄，認真寫好病歷，應注意觀察不良反應，并追蹤觀察。試驗結束后，不能任意涂改病歷，各種數(shù)據(jù)必須做統(tǒng)計學處理。
10.療效判定標準4.2中醫(yī)癥候療效判定標準4.1.1臨床痊愈控制出血后，連續(xù)3個月經(jīng)周期、經(jīng)期、血量均正常，自覺癥狀消失，血色素在10g以上，能恢復正常排卵，黃體期不少于12天。
4.1.2顯效控制出血后，月經(jīng)周期、血量基本正常，但經(jīng)期仍在7-10天，自覺癥狀基本消失，血色素在10g以上者。
4.1.3有效月經(jīng)周期、經(jīng)期、部分自覺癥狀得到明顯改善，血量減少，血色素在8g以上者。
4.1.4無效以上各項均無改善。
4.2安全性評價標準一級安全，無任何不良反應。
二級比較安全，如有不良反應，不需做任何處理，可繼續(xù)給藥。
三級有安全問題，有中等程度的不良反應，做處理后可繼續(xù)給藥。
四級因不良反應中止試驗。
11.統(tǒng)計學處理計量資料采用t檢驗12.臨床一般資料
6.1病例來源選擇我院?？崎T診患者360例，其中治療組180例，對照組180例。
6.3婚否、年齡分布見表20表20 兩組患者婚否、年齡構成分布表例數(shù)已婚未婚20歲以下 20歲- 30歲- 40歲-治療組180 85 95 8353 22 22對照組180 84 96 8054 23 23兩組患者婚否、年齡比較，經(jīng)X2檢驗P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
6.3 兩組患者治療前癥狀積分分布，見表21。
表21 兩組治療前臨床癥狀積分情況(X±SD)治療組 對照組P值例數(shù) 積分 例數(shù)積分積分180 4.21±1.12180 4.28±1.17＞0.05出血量多180 5.41±2.05180 5.38±2.24＞0.05經(jīng)期腹痛180 3.31±1.65180 3.40±1.25＞0.05精神萎靡102 4.05±1.24112 4.13±1.14＞0.05眩暈124 3.35±2.01131 3.42±2.11＞0.05面色萎黃154 4.21±1.15143 4.35±1.07＞0.05兩組治療前臨床癥狀積分情況比較，經(jīng)X2檢驗P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
7.結果分析7.1 兩組療效分析，見表22表22 兩組患者臨床療效比較

兩組患者臨床癥狀療效，經(jīng)X2檢驗P＜0.01，差異有顯著性。
7.3兩組患者治療后癥狀積分比較，見表23。
表23 兩組患者治療后癥狀積分比較 (X±SD)

兩組患者治療后癥狀積分比較，經(jīng)過統(tǒng)計學P＜0.05，表明春血安膠囊優(yōu)于益母調(diào)經(jīng)丸，兩組有顯著性差異。
10.不良反應本試驗360例患者中無任何不良反應，安全性評價標準為一級。
11.剔除病例本試驗無剔除病例。
12.討論、小結由天津宏仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的春血安膠囊具有益腎固沖，調(diào)經(jīng)止血的功效。主要用于因肝腎不足，沖任失調(diào)所致的月經(jīng)過多，經(jīng)期腹痛，青春期功能失調(diào)性子宮出血，上環(huán)后子宮出血者。我院經(jīng)過對以上病癥180例患者的臨床觀察，證明本產(chǎn)品對改善功能性子宮出血、促進微循環(huán)等方面有較明顯的療效，治療組與對照組經(jīng)統(tǒng)計學處理P＜0.05，而且通過臨床證明其安全性可靠，對人體無毒副作用，應廣泛推廣使用。
天津中醫(yī)學院二附屬內(nèi)科春血安膠囊治療功能性子宮出血的臨床總結主題詞春血安膠囊 功能性子宮出血 療效觀測 臨床研究摘要試驗目的春血安膠囊治療腎陽虛型的功能性子宮出血的臨床療效及安全性考察。試驗方法采用自身前后對照的方法。試驗結果春血安膠囊治療腎陽虛型功能性子宮出血300例，對其癥狀的改善有明顯的療效，其中臨床痊愈108例，占36％；顯效102例，占34％；有效84例，占28％；無效6例，占2％。經(jīng)統(tǒng)計學處理P＜0.05。并對治療前后的血色素變化情況進行觀察，證明能升高血色素，經(jīng)統(tǒng)計學處理P＜0.01。本試驗300例患者中均做了安全性指標檢測，證明對肝腎功能無任何影響，無其它副作用。
13.病例選擇標準1.1診斷標準
1.1.1西醫(yī)診斷標準(5)無排卵型功血由于排卵障礙，無黃體形成，子宮內(nèi)膜增生過多，臨床表現(xiàn)不規(guī)則子宮出血，經(jīng)期長短不一，出血量時多時少，甚至大量出血。婦科檢查出血時宮頸充血、較軟、宮口松、子宮較軟，有的伴有一側或雙側卵巢囊性增大?；A體溫單相性，陰道脫落細胞涂片無排卵周期性改變，出血前1-2天宮頸粘液呈現(xiàn)羊齒植物葉狀結晶，內(nèi)膜病理檢查可見增生期變化或增生過長，無分泌期變化。
(6)排卵型功血①黃體不健經(jīng)前子宮內(nèi)膜分泌功能不良；臨床表現(xiàn)月經(jīng)周期縮短，經(jīng)量多少不一，經(jīng)期延長；陰道涂片有時可見角化細胞指數(shù)偏高，細胞堆積，皺褶不佳；基礎體溫雙相型，黃體期縮短，在10天以下，或呈梯形上升或下降。②黃體萎縮不全，經(jīng)第5天子宮內(nèi)膜活檢呈分泌期改變；臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期正常，經(jīng)期延長，經(jīng)量多少不一；基礎體溫呈不典型雙相型，下降延遲或逐漸下降。
1.1.2中醫(yī)診斷標準1.1.2.1中醫(yī)辨證腎陽虛型(參照《中藥新藥臨床指導原則》)(17)突然出血，量多或淋漓不盡，色淡或暗紅，質(zhì)清稀。
(18)經(jīng)期腹痛，小腹寒冷或空墜不適。
(19)精神萎靡。
(20)眩暈，腹痛。
(21)面色萎黃。
(22)小便清長，大便溏薄。
(23)舌質(zhì)胖淡、苔薄白。
(24)脈沉細無力。
以上(1)、(2)必須具備，兼具其余4項即可診斷。
1.1.2.2癥狀輕重分級標準見 表24
表24

1.1.2.4病情分級標準輕度癥候積分值總和8-18分中度癥候積分值總和19-36分重度癥候積分值總和≥37分1.2納入病例標準符合中、西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證分型標準的以及上環(huán)后宮血增多者，均可納入試驗病例。
1.3排除病例標準(1)經(jīng)檢查證實由妊娠，腫瘤，外傷或全身數(shù)學性疾病引起者。
(2)年齡在14歲以下或50歲以上者，或哺乳期婦女，對本藥過敏者。
(7)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。
(8)不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
14.觀測指標2.1安全性觀測指標2.1.1一般體檢項目2.1.2血、尿、便常規(guī)化驗2.1.3心、肝、腎功能檢查2.2療效性觀測指標2.2.1癥狀改善情況2.2.2血色素測定2.2.3甲皺微循環(huán)檢查2.2.4基礎體溫測定
2.2.5 B型超聲波檢查1 5.試驗設計3.1藥品試驗藥品為春血安膠囊(由天津宏仁堂藥業(yè)有限公司提供)3.8用法口服，1次4粒，一日3次。
3.9療程四周為一療程，連續(xù)觀察兩療程。
3.10治療要求用藥期間不加用止血，止痛及補血藥品，以免分析療效時影響判斷。
3.5觀察記錄、總結要求按臨床研究設計要求，統(tǒng)一表格，作出詳細記錄，認真寫好病歷，應注意觀察不良反應，并追蹤觀察。試驗結束后，不能任意涂改病歷，各種數(shù)據(jù)必須做統(tǒng)計學處理。
16.療效判定標準4.3中醫(yī)癥候療效判定標準4.1.1臨床痊愈控制出血后，連續(xù)3個月經(jīng)周期、經(jīng)期、血量均正常，自覺癥狀消失，血色素在10g以上，能恢復正常排卵，黃體期不少于12天。
4.1.2顯效控制出血后，月經(jīng)周期、血量基本正常，但經(jīng)期仍在7-10天，自覺癥狀基本消失，血色素在10g以上者。
4.1.3有效月經(jīng)周期、經(jīng)期、部分自覺癥狀得到明顯改善，血量減少，血色素在8g以上者。
4.1.4無效以上各項均無改善。
4.2安全性評價標準一級安全，無任何不良反應。
二級比較安全，如有不良反應，不需做任何處理，可繼續(xù)給藥。
三級有安全問題，有中等程度的不良反應，做處理后可繼續(xù)給藥。
四級因不良反應中止試驗。
17.統(tǒng)計學處理計量資料采用t檢驗18.結果分析6.1療效分析 見表25
表25

6.2 治療前后主要癥狀積分分析 見表26(X±SD)

6.3 治療前后血色素積分分析見表27(X±SD)

6.4 治療前后甲皺微循環(huán)改善情況見表28(X±SD)

6.5治療前后安全性指標檢測 見表29

表6說明春血安膠囊臨床應用后對肝腎功能無任何影響，安全無毒副作用。
19.不良反應本試驗300例患者中無任何不良反應，安全性評價標準為一級。
20.剔除病例本試驗共剔除2例，一例為合并用止血西藥；一例為中斷治療，故予以剔除。
21.隨訪對顯效以上病例進行三個月隨訪統(tǒng)計 見表30

22.討論、小結由天津宏仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的春血安膠囊具有益腎固中，調(diào)經(jīng)止血的功效。主要用語因肝腎不足，沖任失調(diào)所致的月經(jīng)過多，經(jīng)期腹痛，青春期功能失調(diào)性子宮出血，上環(huán)后子宮出血者。我院經(jīng)過對以上病癥300例患者的臨床觀察，證明本產(chǎn)品對改善以上的癥狀及增長血色素、促進微循環(huán)等方面有較明顯的療效，治療前后經(jīng)統(tǒng)計學處理P＜0.05，而且通過臨床證明其安全性可靠，對人體無毒副作用，應廣泛推廣使用。
試驗單位天津市中醫(yī)醫(yī)院試驗負責者梁文艷(副主任醫(yī)師)試驗參加者樊瑞紅(副主任醫(yī)師)、馬連珍(主主任醫(yī)師)
具體實施例方式
實施例1膠囊劑按下述重量配比稱取原料熟地黃300g 車前子(鹽制)120g 茯苓150g柴胡100g牛膝150g 五味子(制)150g肉桂60g 澤瀉100g三七100g 附子(制)60g 山藥120g黃連30g牡丹皮100g制備方法1.將附子、三七、柴胡、肉桂、黃連粉碎成細粉，過80目篩，備用；2.將熟地黃、茯苓、澤瀉、車前子、牛膝、五味子、山藥、牡丹皮用水提取三次，第一次加6倍量水，提取3h；第二次加5倍量水，提取2h；第三次加4倍量水，提取1h，合并提取液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.25～1.30(65-70℃熱測)的清膏；3.將上述清膏加入粉碎后的細粉，混勻，干燥，粉碎成細粉，過24目篩，裝入硬膠囊，制成膠囊劑1160粒，每粒膠囊含藥量1.02～1.32g，即得?？诜?，一次4粒，一日3次，或遵醫(yī)囑。
實施例2片劑按下述重量配比稱取原料熟地黃150g 車前子(鹽制)60g 茯苓75g柴胡50g牛膝75g 五味子(制)75g肉桂30g澤瀉50g三七50g 附子(制)30g 山藥60g黃連15g牡丹皮50g 淀粉適量制備方法1.將附子、三七、柴胡、肉桂、黃連粉碎成細粉，過80目篩，備用；2.將熟地黃、茯苓、澤瀉、車前子、牛膝、五味子、山藥、牡丹皮用水提取三次，第一次加6倍量水，提取3h；第二次加5倍量水，提取2h；第三次加4倍量水，提取1h，合并提取液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.25～1.30(65-70℃熱測)的清膏；3.將上述清膏加入粉碎后的細粉，混勻，再加入淀粉適量，混合粉碎成細粉，過100目篩，壓制成690片，每片為1.50g～1.94g的基片，采用聚乙烯醇包薄膜衣，即得?？诜?，一次4片，一日3次。
實施例3顆粒劑按下述重量配比稱取原料熟地黃450g 車前子(鹽制)180g 茯苓225g柴胡150g牛膝225g五味子(制)225g肉桂90g 澤瀉150g三七150g附子(制)90g 山藥180g黃連45g牡丹皮150g制備方法1.將附子、三七、柴胡、肉桂、黃連、熟地黃、茯苓、澤瀉、車前子、牛膝、五味子、山藥、牡丹皮用水提取三次，第一次加8倍量水，提取3h；第二次加6倍量水，提取2h；第三次加6倍量水，提取1h，合并提取液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.25～1.30(65-70℃熱測)的清膏；2.將上述清膏加入乙醇使含醇量達70％，攪勻，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.38～1.41的清膏。
3.取清膏，加等量蔗糖、糊精及乙醇適量，制成顆粒，干燥；或取清膏，加糊精、矯味劑適量，混勻，噴霧干燥，制成無糖顆粒800g，即得?？诜淮?袋，每袋裝10g，一日2次。
權利要求
1.一種益腎固沖調(diào)經(jīng)止血藥物，其特征在于它是由下列重量配比的原料制成的藥劑熟地黃30-120份 車前子12-48份茯苓15～60份 柴胡10-40份牛膝15～60份 五味子15～60份 肉桂6～24份 澤瀉10～40份三七10-40份 附子6～24份 山藥12～48份 黃連3～12份牡丹皮10-40份
2.根據(jù)權利要求1所述的益腎固沖調(diào)經(jīng)止血藥物，其中各原料的最佳重量配比是熟地黃60份車前子24份 茯苓30份柴胡20份 牛膝30份五味子30份(制) 肉桂12份澤瀉20份三七20份 附子12份山藥24份 黃連6份 牡丹皮20份
3.根據(jù)權利要求1所述的益腎固沖調(diào)經(jīng)止血藥物，其特征在于所說的藥劑是任何一種藥劑學上所說的劑型。
4.根據(jù)權利要求3所述的益腎固沖調(diào)經(jīng)止血藥物，其特征在于所說的藥劑是膠囊劑、顆粒劑、片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種益腎固沖調(diào)經(jīng)止血藥物，其包含有熟地黃、三七、茯苓、牛膝、車前子、五味子、柴胡、肉桂、澤瀉、山藥、黃連、牡丹皮、附子原料，根據(jù)每味中藥的不同特性，分別以水提取和粉碎等處理后，按比例配制，制成硬膠囊、片劑、滴丸劑、丸劑、顆粒劑、散劑、煎膏劑、流浸膏劑與浸膏劑，治療效果顯著。
文檔編號A61K9/20GK1593500SQ200410019878
公開日2005年3月16日 申請日期2004年7月5日 優(yōu)先權日2004年7月5日
發(fā)明者張麗榮, 王桂英, 王齊 申請人:天津宏仁堂藥業(yè)有限公司