專利名稱：含丹參的藥物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體地說，本發(fā)明涉及一種藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應用。
背景技術：
阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，是一種有效的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，其作用機制是抑制前列腺素的合成，該藥物最常見的副作用是胃腸道反應，如食欲不振、潰瘍，甚至穿孔；過敏反應；還有急性腎功能衰竭、慢性間質性腎炎等。隨著對阿司匹林研究的深入，阿司匹林的適應證也由治療發(fā)熱、輕度至中等度的頭痛、牙痛、神經痛、關節(jié)痛、肌肉痛及痛經、風濕病等拓展到腦動脈硬化、冠心病、心肌梗死的治療和二級預防。目前，阿司匹林被廣泛的應用于心腦血管疾病的治療，其作用機理是阿司匹林在體內可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，TXA2可促進血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，但研究發(fā)現(xiàn)，部分人服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對心腦血管系統(tǒng)的保護作用，這種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗。對大多數(shù)患者來說，阿司匹林能使心血管危險降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應用阿司匹林治療心腦血管疾病，不僅不能預防心血管事件的發(fā)生，反而會增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。目前對阿司匹林抵抗的研究，多采用免疫酶標法測定患者提供用藥前尿樣本，用來分析11-脫氫血栓素B2(TXB2)，11-脫氫血栓素B2是血栓素A2代謝產物，尿中高水平的11-脫氫TXB2能鑒別患者是否存在阿司匹林抵抗，以及藥物是否具有減輕阿司匹林抵抗作用，本發(fā)明正是在此基礎上完成的。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫(yī)家所常用的藥物，本類藥物具有活血調經、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學證實，理血藥具有擴展冠狀動脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制血栓形成，增強纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統(tǒng)，改善微循環(huán)，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展，以理血藥為主的中藥組方的研究也日益深入。
經過長期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)認為冠心病的病因病理多由于“陰陽失調、氣機逆亂導致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”?！端貑枴け哉撈分^“心痹者，脈不通”，據(jù)此可見，氣滯血瘀是冠心病的主要中醫(yī)病理基礎，由于氣和血是人體生命活動能的源泉，凡疾病的病理變化無不涉及到氣血問題，氣與血之間相互影響又相互依存，故有“氣行則血行，氣滯則血瘀”，“氣為血帥，血之運行須依賴氣之推動”，因而益氣活血、通絡止痛當是中醫(yī)治療胸痹、心痛的基本法則。根據(jù)上述原則，有人選取了丹參、赤芍、川芎、紅花、降香制成的藥物制劑。試驗與臨床證明其具有行氣活血，化瘀通脈的功效。目前主要用于氣滯血瘀，胸痹，心痛，舌赤瘀斑，脈弦；冠心病，心絞痛，心肌梗塞屬上述證候者。本發(fā)明的研究也主要集中在冠心病、心絞痛的治療上，但有關該藥物組合物是否具有抗阿司匹林抵抗作用以及用于阿司匹林抵抗患者的治療尚未見報道，本發(fā)明正是在此基礎上進行研究所得到的。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提一種藥物組合物在制備治療抗阿司匹林抵抗的藥物中的新用途。
本發(fā)明所說的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對心腦血管系統(tǒng)的保護作用，這種現(xiàn)象被稱之為阿司匹林抵抗。對大多數(shù)患者來說，阿司匹林能使心血管危險降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應用阿司匹林治療心血管疾病，不能預防心血管事件的發(fā)生，反而會增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發(fā)明當中稱之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。本發(fā)明將對阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱之為抗阿司匹林抵抗作用。
在目前心血管疾病發(fā)病率居高不下的情況下，如何能更有效的治療和預防心腦血管疾病，是非常重要的事情，臨床常用的阿司匹林在治療和預防心腦血管疾病的過程中，出現(xiàn)了阿司匹林抵抗現(xiàn)象，本發(fā)明人正是在此前提條件下，對目前常用的用于治療心腦血管疾病的藥物，特別是中藥或組合物進行篩選，發(fā)現(xiàn)一種用于抗阿司匹林抵抗的藥物。本發(fā)明藥物組合物經臨床觀察在一定劑量下單獨或聯(lián)合阿司匹林一起使用，可以明顯改善“阿司匹林抵抗”患者的癥狀。結果表明，原用于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血的本發(fā)明藥物組合物具有抗“阿司匹林抵抗”的作用。
下述的本發(fā)明藥物組分組成、用量都有較好的抗阿司匹林低抗的療效組合物成分包括丹參、赤芍、川芎、紅花、降香，其用量配比為丹參17.65～52.94％、赤芍8.25～26.48％、川芎8.25～26.48％、紅花8.25～26.48％、降香5.88～17.64％；優(yōu)選的各組分用量配比為丹參28.75～45.34％、赤芍12.25～20.75％、川芎12.25～20.75％、紅花12.25～20.75％、降香8.55～14.45％；最佳的各組分用量配比為丹參35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、紅花17.65％、降香11.76％。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑常規(guī)方法制備。本發(fā)明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護范圍。
本發(fā)明藥物的制備方法如下取丹參456g、赤芍228g、川芎228g、紅花228g、降香152g備用；以上五味，除紅花外，其余丹參等四味加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合并濾液；紅花加水適量，80℃溫浸二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，與上述濾液合并，濃縮至稠膏狀，在80℃干燥，粉碎成細粉，加入蔗糖和糊精適量，混勻，制成顆粒，干燥，制成1300g，即得。
本發(fā)明藥物的另一制備方法如下取丹參375g、赤芍187.5g、川芎187.5g、紅花187.5g、降香125g備用；以上五味，降香提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；其余赤芍等四味用85％乙醇加熱回流二次，第一次3小時，第二次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，與上述水溶液合并，減壓濃縮至相對密度為1.35～1.40(50℃)，加輔料適量，制成顆粒，干燥，加入降香揮發(fā)油，混勻，壓制成1000片，包糖衣，即得。
本發(fā)明藥物可以制成滴丸劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液、顆粒制劑形式。
以上組成在生產時可按照相應的比例增大或減少，如大規(guī)模生產可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
以上各組成中的單味中藥，尤其是佐藥、使藥或佐藥與使藥，可以單獨或同時被適當?shù)木哂邢嗤幮浴⒐πУ闹兴幪鎿Q，替換后中藥制劑及其藥物作用不變。
本發(fā)明的藥物在使用時可根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日1-3次，每日各生藥用量以國家藥典用藥量為準，不超過藥典規(guī)定量。
為了更好地理解本發(fā)明的實質，下面通過臨床觀察本藥物組合物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗結果，說明其在制藥領域中的新用途。
本發(fā)明采用目前常用的對阿司匹林抵抗的研究方法，應用免疫酶標法測定患者提供尿樣本，用來分析11-脫氫血栓素B2(TXB2)水平的變化，11-脫氫血栓素B2是血栓素A2代謝產物，尿中高水平的11-脫氫TXB2能鑒別患者是否存在阿司匹林抵抗，以及藥物是否具有減輕阿司匹林抵抗作用，以判斷患者在服用本發(fā)明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發(fā)明通過臨床研究，證明了本發(fā)明藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應用，具有抗阿司匹林抵抗的作用。
本研究采用回顧性方法正常值參照澳大利亞關于阿司匹林抵抗研究結果一般資料本組178例病人全部來自總后第一干休所、八分部干休所離退休人員。其中男性140人，女性38人。年齡70歲～87歲，平均年齡77.1歲。隨機選出170人進行標本檢測，數(shù)據(jù)可接受范圍150人(IC20～IC80)。記入統(tǒng)計人員中，服阿司匹林者50人；服用本發(fā)明藥物50人；合用者50人(全部病人至采樣之日，至少已連續(xù)服藥半年以上)，其中91人合并有高血壓史，25人有高血脂，32人有糖尿病，139人有冠心病，57人有腦血管疾病。
材料與方法所采尿樣為第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低溫冰箱中備用。應用免疫酶標法檢測11-脫氫TXB2，試劑盒采用Cayman Chemical公司產品，全部實驗在天士力研究院生物所完成，病人分組狀況對實驗室人員及后期數(shù)據(jù)統(tǒng)計人員實行雙盲。
結果對組間均值進行t-檢驗，對組間抵抗者頻數(shù)進行x2檢驗。
表1.各組病人尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)


結論通過上述實驗觀察，發(fā)現(xiàn)將本發(fā)明藥物與阿司匹林合用時，與阿司匹林單獨使用進行比較，兩組組間尿中TXB2排泄量之間有明顯統(tǒng)計學差異，p＜0.05；單獨使用本發(fā)明藥物組與阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間也有明顯統(tǒng)計學差異，p＜0.05；本發(fā)明藥物組與本發(fā)明藥物合用阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間無明顯統(tǒng)計學差異，p＞0.05。
該實驗結果證明，本發(fā)明藥物可使尿中的TXB2排泄量減少，即在體內可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，減少血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，結果說明本發(fā)明藥物具有抗阿司匹林抵抗作用，對阿司匹林無效的心血管病患者，本發(fā)明藥物依然有改善生命指標的作用。
本發(fā)明藥物是通過以下實施例制備而成，以下具體實施例是對本發(fā)明的解釋，并不能限制本發(fā)明。
具體實施例方式
實施例1取丹參456g、赤芍228g、川芎228g、紅花228g、降香152g備用；以上五味，除紅花外，其余丹參等四味加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合并濾液；紅花加水適量，80℃溫浸二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，與上述濾液合并，濃縮至稠膏狀，在80℃干燥，粉碎成細粉，加入蔗糖和糊精適量，混勻，制成顆粒，干燥，制成1300g，即得實施例2取丹參375g、赤芍187.5g、川芎187.5g、紅花187.5g、降香125g備用；以上五味，降香提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；其余赤芍等四味用85％乙醇加熱回流二次，第一次3小時，第二次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，與上述水溶液合并，減壓濃縮至相對密度為1.35～1.40(50℃)，加輔料適量，制成顆粒，干燥，加入降香揮發(fā)油，混勻，壓制成1000片，包糖衣，即得。
實施例31.取丹參350.8g，赤芍175.4g，川芎175.4g，紅花175.4g，降香116.9g，蔗糖841g，糊精105g備用；2.以上五味藥材，除紅花外，其余丹參四味加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合并濾液；紅花加水適量，80℃溫浸二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，與上述濾液合并，濃縮至稠膏狀，在80℃干燥，粉碎成細粉，加入蔗糖、糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
實施例4
1.取丹參375g，赤芍187.5g，川芎187.5g，紅花187.5g，降香187.5g，淀粉12g，硬脂酸鎂5g備用；2.以上五味藥材，降香提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；其余丹參等四味用85％乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，與上述水溶液合并，減壓濃縮成相對密度為1.35-1.40(50℃)稠膏，加入淀粉，以5#淀粉漿為黏合劑制成顆粒，干燥，加入降香揮發(fā)油，混勻，加硬脂酸鎂，壓片，包糖衣或薄膜衣，即得。
實施例51.取丹參200g，赤芍150g，川芎150g，紅花150g，降香150g，淀粉12g，硬脂酸鎂5g備用；2.以上五味藥材，降香提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；其余丹參等四味用85％乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，與上述水溶液合并，減壓濃縮成相對密度為1.35-1.40(50℃)稠膏，加入淀粉，以5#淀粉漿為黏合劑制成顆粒，干燥，加入降香揮發(fā)油，混勻，加硬脂酸鎂，壓片，包糖衣或薄膜衣，即得。
實施例61.取丹參600g，赤芍250g，川芎300g，紅花300g，降香300g，淀粉12g，硬脂酸鎂5g備用；2.以上五味藥材，降香提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；其余丹參等四味用85％乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，與上述水溶液合并，減壓濃縮成相對密度為1.35-1.40(50℃)稠膏，加入淀粉，以5#淀粉漿為黏合劑制成顆粒，干燥，加入降香揮發(fā)油，混勻，加硬脂酸鎂，壓片，包糖衣或薄膜衣，即得。
權利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應用，其特征在于該組合物的組成包括丹參、赤芍、川芎、紅花、降香。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于該組合物組分的用量配比是丹參17.65～52.94％、赤芍8.25～26.48％、川芎8.25～26.48％、紅花8.25～26.48％、降香5.88～17.64％。
3.如權利要求1所述的應用，其特征在于該組合物組分的用量配比是丹參28.75～45.34％、赤芍12.25～20.75％、川芎12.25～20.75％、紅花12.25～20.75％、降香8.55～14.45％。
4.如權利要求3所述的應用，其特征在于該組合物組分的用量配比是丹參35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、紅花17.65％、降香11.76％。
5.如權利要求1～4中任何一項所述的應用，其特征在于所述的組合物為注射液、口服制劑形式。
6.如權利要求1～4中任何一項所述的應用，其特征在于所述的組合物為滴丸劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液、顆粒制劑形式的一種。
7.如權利要求1～4中任何一項所述的應用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應用。
8.如權利要求7所述的應用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
9.如權利要求8所述的應用，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由丹參、赤芍、川芎、紅花、降香等組成，通過臨床試驗證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質量。
文檔編號A61P9/10GK1714829SQ200410019849
公開日2006年1月4日 申請日期2004年6月30日 優(yōu)先權日2004年6月30日
發(fā)明者吳廼峰, 郭治昕, 李永強, 鄭永峰, 李旭, 鄭軍 申請人:天津天士力制藥股份有限公司