專利名稱：一種丹參三七制劑在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種藥物制劑在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，是一種有效的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，其作用機(jī)制是抑制前列腺素的合成，該藥物最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，如食欲不振、潰瘍，甚至穿孔；過敏反應(yīng)；還有急性腎功能衰竭、慢性間質(zhì)性腎炎等。隨著對(duì)阿司匹林研究的深入，阿司匹林的適應(yīng)證也由治療發(fā)熱、輕度至中等度的頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛及痛經(jīng)、風(fēng)濕病等拓展到腦動(dòng)脈硬化、冠心病、心肌梗死的治療和二級(jí)預(yù)防。目前，阿司匹林被廣泛的應(yīng)用于心腦血管疾病的治療，其作用機(jī)理是阿司匹林在體內(nèi)可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，TXA2可促進(jìn)血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，但研究發(fā)現(xiàn)，部分人服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對(duì)心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，這種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗。對(duì)大多數(shù)患者來說，阿司匹林能使心血管危險(xiǎn)降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心腦血管疾病，不僅不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會(huì)增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。目前對(duì)阿司匹林抵抗的研究，多采用免疫酶標(biāo)法測(cè)定患者提供用藥前尿樣本，用來分析11-脫氫血栓素B2(TXB2)，11-脫氫血栓素B2是血栓素A2代謝產(chǎn)物，尿中高水平的11-脫氫TXB2能鑒別患者是否存在阿司匹林抵抗，以及藥物是否具有減輕阿司匹林抵抗作用，本發(fā)明正是在此基礎(chǔ)上完成的。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫(yī)家所常用的藥物，本類藥物具有活血調(diào)經(jīng)、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，理血藥具有擴(kuò)展冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制血栓形成，增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統(tǒng)，改善微循環(huán)，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展，特別是丹參的研究尤為突出。
丹參味苦，性微寒，具有活血化瘀，養(yǎng)血安神，涼血排癰和排毒生肌的功效，是中藥活血化瘀的常用藥物。丹參藥材主含脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸類成分，尚含有黃酮類、三萜類、甾醇等其他成分。二萜類成分中屬醌、酮型結(jié)構(gòu)的有丹參酮I、IIA、IIR、V、VI，隱丹參酮，異丹參酮I、II、IIB，二氫丹參酮I等。水溶性的酚酸類成分有丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸、咖啡酸及丹參素與咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的縮酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、G、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹參酮IIA是丹參二萜類活血化瘀的代表成分之一?，F(xiàn)代藥理研究證明丹參具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗心肌缺血、抗凝、抗血栓形成、鎮(zhèn)靜止痛以及降血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。
三七屬于止血類中藥。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其具有散淤止血，消腫定痛的功能，既止血又活血?，F(xiàn)代藥理研究證明三七既有止血作用又有抗凝血作用。止血作用包括縮短出凝血時(shí)間、增加血小板數(shù)量并使其出現(xiàn)伸展偽足、聚集、脫顆粒等現(xiàn)象，還能降低毛細(xì)血管通透性。顯示抗凝血作用的是三七中的部分成分三七根總皂式、三七人參二醇型皂求和三醇型皂式，它們均能抑制人和兔血小板的聚集。三七總皂式可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織型纖溶酶原(t-N)，阻止血栓的形成。
經(jīng)過長期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)認(rèn)為冠心病的病因病理多由于“陰陽失調(diào)、氣機(jī)逆亂導(dǎo)致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”。根據(jù)上述原則，有人選取了丹參、三七為原料制成片劑，用于治療冠心病、心絞痛等疾病。該制劑具有活血化瘀之功效，用于冠心病癥引起的心絞痛癥。由于其療效確切，不良反應(yīng)少，是臨床治療冠心病、胸悶、心絞痛的常用中成藥。目前對(duì)該制劑的研究主要集中在冠心病癥引起的心絞痛癥的研究上，有關(guān)該制劑治療阿司匹林抵抗作用尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物制劑在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所說的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對(duì)心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，這種現(xiàn)象被稱之為阿司匹林抵抗。對(duì)大多數(shù)患者來說，阿司匹林能使心血管危險(xiǎn)降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心血管疾病，不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會(huì)增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發(fā)明當(dāng)中稱之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。本發(fā)明將對(duì)阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱之為抗阿司匹林抵抗作用。
在目前心血管疾病發(fā)病率居高不下的情況下，如何能更有效的治療和預(yù)防心腦血管疾病，是非常重要的事情，臨床常用的阿司匹林在治療和預(yù)防心腦血管疾病的過程中，出現(xiàn)了阿司匹林抵抗現(xiàn)象，本發(fā)明人正是在此前提條件下，對(duì)目前常用的用于治療心腦血管疾病的藥物，特別是中藥或組合物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)一種用于抗阿司匹林抵抗的藥物。本發(fā)明藥物組合物經(jīng)臨床觀察在一定劑量下單獨(dú)或聯(lián)合阿司匹林一起使用，可以明顯改善“阿司匹林抵抗”患者的癥狀。結(jié)果表明，原用于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血的本發(fā)明藥物組合物具有抗“阿司匹林抵抗”的作用。
下述的本發(fā)明藥物組分組成都有較好的抗阿司匹林低抗的療效丹參0.1～99.9％、三七0.1～99.9％；優(yōu)選的各組分用量為丹參25～～75％、三七25～75％；最佳的各組分用量為丹參50％、三七50％。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑常規(guī)方法制備。本發(fā)明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉木混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對(duì)原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明藥物組合物可制成目前常見的劑型；優(yōu)選制成口服制劑形式，所制成的劑型可以是片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸劑；優(yōu)選的是膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液制劑形式。
本發(fā)明藥物片劑可采用下述方法制備丹參150g、三七150g備用；以上二味，三七粉碎成細(xì)粉；丹參加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.35～1.40(50℃)的清膏；取清膏1份，加三七細(xì)粉1份，混勻干燥，壓制成600片，或再包糖衣，即得。
以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
本發(fā)明的藥物在使用時(shí)可根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日1-3次，每日各生藥用量以國家藥典用藥量為準(zhǔn)，不超過藥典規(guī)定量。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面通過臨床觀察本藥物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗(yàn)結(jié)果，說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
本發(fā)明采用目前常用的對(duì)阿司匹林抵抗的研究方法，通過測(cè)定血小板聚集率，判斷患者在服用本發(fā)明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發(fā)明通過臨床研究觀察，證明了本發(fā)明藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明藥物具有抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發(fā)明，下面用本發(fā)明藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途，為方便敘述，以下將本發(fā)明藥物稱為丹七片。
實(shí)驗(yàn)例 丹七片減少阿司匹林抵抗作用實(shí)驗(yàn)我們對(duì)北京軍區(qū)所屬20余家干休所離退休干部及家屬進(jìn)行阿司匹林進(jìn)行檢測(cè)篩查，共篩選出阿司匹林抵抗患者86名(男56名，女29名，年齡70.9±10.9歲)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗發(fā)生率約為15.6％。將阿司匹林抵抗患者分成合用組(55名；聯(lián)合使用阿司匹林及丹七片)、單用丹七片組(31名，停用阿司匹林，單用丹七片)，治療2周后再次測(cè)定血小板最大聚集率。
方法一.入選標(biāo)準(zhǔn)1.連續(xù)服用小劑量阿司匹林超過2周者2.應(yīng)用美國CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS檢測(cè)其花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板最大聚集率大于30％同時(shí)符合上述兩條者可入選二.排除標(biāo)準(zhǔn)1.血液系統(tǒng)疾病尤其是出血性疾??；2.癌癥3.慢性阻塞性肺疾病符合其一者即被排除三.分組合用組隨機(jī)選擇55名阿司匹林抵抗患者，繼續(xù)使用阿司匹林，同時(shí)加用2周丹七片，口服，一次3～5片，一日3次。
單用丹七片組隨機(jī)選擇31名阿司匹林抵抗患者，停用阿司匹林，改用丹七片，口服，一次3～5片，一日3次，2周。
四.療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效血小板最大聚集率小于30％(效果等同于正常阿司匹林效果)
有效血小板最大聚集率大于30％，但低于80％(血小板活化值在正常范圍內(nèi)，但低于阿司匹林正常抑制效果)無效治療前后最大聚集率變化范圍在±10％升高治療前后最大聚集率變化范圍在±10％有效率＝(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)結(jié)果一、阿司匹林抵抗 阿司匹林和丹七片聯(lián)合使用1.治療有效率

阿司匹林和丹七片聯(lián)合使用的總有效率達(dá)到82％(45/55)2.血小板最大聚集率前后比較治療前(69.3±22.8)，治療2周后(29.6±23.5)，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)p＜0.01；血小板聚集率平均降幅為50.21％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值二.阿司匹林抵抗 停阿司匹林，單用丹七片1.治療有效率

停阿司匹林，單用丹七片，對(duì)阿司匹林抵抗治療的總有效率達(dá)到45％(14/31)2.血小板最大聚集率前后比較治療前(81.5±13.3)，治療2周后(64.5±30.1)，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)p＜0.05；血小板聚集率平均降幅為17.22％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值結(jié)論對(duì)阿司匹林抵抗者，同時(shí)使用阿司匹林和丹七片治療能明顯減低血小板聚集率，有效率為82％，平均降幅為50.21％；單用丹七片治療阿司匹林抵抗，其有效率為45％，平均降幅為17.22％。結(jié)果說明對(duì)單獨(dú)使用阿司匹林治療無效的心血管病患者，丹七片與阿司匹林合用具有良好的治療阿司匹林抵抗作用，單獨(dú)使用丹七片治療阿司匹林抵抗也有較好的效果，但作用不及與阿司匹林合用組，丹七片是否通過其它作用機(jī)制減少阿司匹林抵抗，尚需進(jìn)一步研究。
本發(fā)明藥物是通過以下實(shí)施例制備而成，以下具體實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的解釋，并不能限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1丹參150g、三七150g備用；以上二味，三七粉碎成細(xì)粉；丹參加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.35～1.40(50℃)的清膏；取清膏1份，加三七細(xì)粉1份，混勻干燥，壓制成600片，或再包糖衣，即得。
實(shí)施例2丹參297g、三七3g備用；以上二味，三七粉碎成細(xì)粉；丹參加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.35～1.40(50℃)的清膏；取清膏1份，加三七細(xì)粉1份，混勻干燥，壓制成600片，或再包糖衣，即得。
實(shí)施例3丹參200g、三七100g備用；以上二味，三七粉碎成細(xì)粉；丹參加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.35～1.40(50℃)的清膏；取清膏1份，加三七細(xì)粉1份，混勻干燥，壓制成600片，或再包糖衣，即得。
實(shí)施例4丹參100g、三七200g備用；以上二味，三七粉碎成細(xì)粉；丹參加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.35～1.40(50℃)的清膏；取清膏1份，加三七細(xì)粉1份，混勻干燥，壓制成600片，或再包糖衣，即得。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應(yīng)用，其中該組合物的組成包括丹參0.1～99.9％、三七0.1～99.9％。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該組合物的組成包括丹參25～～75％、三七25～75％。
3.如權(quán)利要求1所述應(yīng)用，其中該組合物的組成包括丹參50％、三七50％。
4.如權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸劑。
5.如權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由丹參、三七等組成，通過臨床試驗(yàn)證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質(zhì)，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應(yīng)用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1714826SQ20041001984
公開日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者吳廼峰, 郭治昕, 李永強(qiáng), 鄭永峰, 李旭, 鄭軍 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司