專利名稱：含有燈盞花的藥物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種藥物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿司匹林(Aspirin)又稱阿司匹林或乙酰水楊酸，應(yīng)用于臨床已有80多年的歷史，是一種古老的解熱、鎮(zhèn)痛藥。近年來隨著前列腺素研究的深入，對(duì)阿司匹林又有了新的認(rèn)識(shí)臨床上除了傳統(tǒng)上用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎外，還用于抗血小板聚集等。臨床試驗(yàn)表明阿司匹林是心腦血管疾病高?；颊咭患?jí)預(yù)防有效的抗血小板藥物，對(duì)心肌梗死和缺血性血管事件的二級(jí)預(yù)防也有效。
但是目前在臨床上使用治療劑量的阿司匹林，仍然有部分心腦血管疾病患者發(fā)生了冠脈血栓和中風(fēng)，加大治療劑量，不僅未能達(dá)到治療及預(yù)防目的，而且不良反應(yīng)增加，這種現(xiàn)象稱為“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪，原因如下第一血小板被其它途徑激活，不能被阿司匹林阻斷[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modalitythe effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97350-355]；第二有些患者需要比常規(guī)劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果，沒有證據(jù)表明阿司匹林抗栓作用與劑量相關(guān)[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirindifferent mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92S7-S12]；第三某些患者盡管應(yīng)用常規(guī)劑量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomyarandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；3532179-2184]。
研究表明，AR的發(fā)生與下列機(jī)制有關(guān)。
紅細(xì)胞提高血小板反應(yīng)性血小板-紅細(xì)胞相互作用影響血小板反應(yīng)性，通過血小板釋放反應(yīng)、類花生酸類物質(zhì)合成和血小板募集導(dǎo)致阿司匹林抵抗。紅細(xì)胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP釋放，表明紅細(xì)胞調(diào)節(jié)血小板花生酸類物質(zhì)的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78154-162]。
花生四烯酸(PGF2)代謝花生四烯酸經(jīng)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生一系列有生物活性的PGF2見復(fù)合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的預(yù)測(cè)因子。不穩(wěn)定心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛、變異性心絞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d測(cè)量8-iso-PGF2(質(zhì)脂過氧化作用的標(biāo)志物)和ll脫氫-TXA2(TXA2生物合成的標(biāo)志物)的研究表明，不穩(wěn)定心絞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明顯高于穩(wěn)定心絞痛患者和對(duì)照組；TXA2的排泄量明顯高于穩(wěn)定性心絞痛患者。不穩(wěn)定心絞痛患者氧化劑應(yīng)激增加，8-iso-PGF2增多，血小板對(duì)其他激動(dòng)劑的反應(yīng)增強(qiáng)。
吸煙刺激吸煙是心血管疾病主要的危險(xiǎn)因素。資料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet functionlack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126637-639]。吸煙后血小板聚集率降低。不吸煙者和吸煙成癮者吸煙前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
兒茶酚胺水平增加血小板聚集增加體外血小板對(duì)腎上腺素的敏感性表明兒茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脈綜合征之間存在聯(lián)系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted by aspirin.Circulation，1994；891951-1957]。40個(gè)急性心肌梗死患者隨機(jī)分為華法林組和阿司匹林組。踏車試驗(yàn)前后取血，比較兩組的基線特征，運(yùn)動(dòng)時(shí)間和最大心率。在基線時(shí)華法林組比阿司匹林組血小板聚集率明顯降低，說明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。運(yùn)動(dòng)時(shí)兩組的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲腎上腺素水平增加導(dǎo)致血小板活化。
血小板對(duì)膠原的敏感性增加膠原是生理性的重要的血小板聚集的激動(dòng)劑。兩個(gè)試驗(yàn)研究阿司匹林應(yīng)答和膠原之間的關(guān)系。一個(gè)試驗(yàn)(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服藥2小時(shí)后測(cè)量出血時(shí)間，區(qū)分阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者。8個(gè)人中7個(gè)參與了第二個(gè)試驗(yàn)，給予膠原0.15-4μg/ml確定阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者血小板對(duì)膠原的敏感性。第一個(gè)試驗(yàn)8個(gè)患者中，5個(gè)阿司匹林應(yīng)答者，3個(gè)無應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者服藥前出血時(shí)間無差別[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(720±225)和(330±52)秒]。第二個(gè)試驗(yàn)7個(gè)患者中，4個(gè)阿司匹林應(yīng)答者，3個(gè)無應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者服藥前出血時(shí)間無差別[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31591-595]。
環(huán)氧化酶-2(COX-2)(p900)Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多數(shù)細(xì)胞和組織中表達(dá)。Cox-2的mRNA和蛋白質(zhì)正常情況下在大多數(shù)組織中不能檢測(cè)到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353900]報(bào)道Cox-2的蛋白質(zhì)和mRNA在健康人的循環(huán)血小板中表達(dá)，這可能是阿司匹林抵抗的一個(gè)原因。
藥物相互作用阿司匹林和其他非甾體類消炎藥(NSAIDS)的相互作用能夠削弱阿司匹林對(duì)血小板的作用。阿司匹林對(duì)絲氨酸殘基的乙?；饔茫枰紫扰c賴氨酸-120結(jié)合，賴氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位點(diǎn)。NSAIDS對(duì)賴氨酸-120的親和力較強(qiáng)，從而阻止了阿司匹林對(duì)血小板Cox-1的抑制作用。
以上闡述了阿司匹林抵抗的可能機(jī)制。明確血小板活化機(jī)制和可逆的危險(xiǎn)因素，有助于減少阿司匹林抵抗的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。
阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對(duì)心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，這種現(xiàn)象被稱之為阿司匹林抵抗。對(duì)大多數(shù)患者來說，阿司匹林能使心血管危險(xiǎn)降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心血管疾病，不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會(huì)增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發(fā)明當(dāng)中稱之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。本發(fā)明將對(duì)阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱之為抗阿司匹林抵抗作用。
目前，對(duì)于治療阿司匹林抵抗的報(bào)道還不是很多。Yusuf S等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary interventionthe PCI-CURE study.Lancet，2001]報(bào)道了在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加用氯毗格雷能減少急性冠脈綜合征患者包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者早期和長(zhǎng)期的嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫(yī)家所常用的藥物，本類藥物具有活血調(diào)經(jīng)、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，理血藥具有擴(kuò)展冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制血栓形成，增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統(tǒng)，改善微循環(huán)，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。經(jīng)過長(zhǎng)期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)認(rèn)為冠心病的病因病理多由于“陰陽失調(diào)、氣機(jī)逆亂導(dǎo)致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”。根據(jù)上述原則，有人選取了燈盞花制成制劑，燈盞花是菊科植物短亭飛蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草，又名燈盞細(xì)辛、東菊。據(jù)本草記載，燈盞花性寒、微苦、甘溫辛，具有散寒解表、祛風(fēng)除濕、活血化淤、通經(jīng)活絡(luò)、消炎止痛的功效。燈盞花素是從燈盞花中提取的有效部位。目前臨床應(yīng)用的燈盞花素制劑主要有片劑、粉針劑、注射劑、滴丸制劑等，目前燈盞花在臨床上主要用于缺血性心腦血管病的治療，特別對(duì)于腦梗塞具有非常顯著的療效，而有關(guān)該制劑治療阿司匹林抵抗作用尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用。
下述的本發(fā)明藥物組分組成、用量都有較好的抗阿司匹林低抗的療效燈盞花素1份、輔料0.5～20份；優(yōu)選的各組分用量為燈盞花素1份、輔料1～10份；進(jìn)一步優(yōu)選的各組分用量為燈盞花素1份、輔料2～8份；最佳的各組分用量為燈盞花素1份、輔料3～6份。
本發(fā)明中所用的輔料輔料包括但不限于聚乙二醇、硬脂酸、泊洛沙姆、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲膠、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉、蔗糖、糖粉、果糖、葡萄糖、磷脂、聚氧乙烯、氯化鈉、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甘露醇磷酸氫二鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、氯化鈉、醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯、滑石粉、微粉硅膠、堿性氨基酸溶液、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、二咖啡酰奎寧酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、木糖醇、棉子糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等中的一種或幾種混合物。
本發(fā)明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；按滴丸制備工藝制成滴丸制劑；按注射液制備方法制成注射劑；按粉針劑制備方法制成粉針劑等。
本發(fā)明藥物可以制成滴丸劑、片劑、粉針劑、緩釋劑、輸液制劑、注射液、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、顆粒劑形式。
以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面通過臨床觀察本藥物組合物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗(yàn)結(jié)果，說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
本發(fā)明采用目前常用的對(duì)阿司匹林抵抗的研究方法，通過測(cè)定血小板聚集率，判斷患者在服用本發(fā)明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發(fā)明通過臨床研究觀察，證明了本發(fā)明藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明藥物具有抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發(fā)明，下面用本發(fā)明藥物滴丸制劑形式的臨床試驗(yàn)結(jié)果說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途，為方便敘述，以下將本發(fā)明藥物稱為燈盞花滴丸。
實(shí)驗(yàn)例 燈盞花滴丸減少阿司匹林抵抗作用實(shí)驗(yàn)我們對(duì)北京軍區(qū)所屬20余家干休所離退休干部及家屬進(jìn)行阿司匹林進(jìn)行檢測(cè)篩查，共篩選出阿司匹林抵抗患者90名(男56名，女34名，年齡71.4±11.2歲)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗發(fā)生率約為15.6％。將阿司匹林抵抗患者分成合用組(55名，；聯(lián)合使用阿司匹林及燈盞花滴丸)、單用燈盞花滴丸組(35名，停用阿司匹林，單用燈盞花滴丸)，治療2周后再次測(cè)定血小板最大聚集率。
方法一.入選標(biāo)準(zhǔn)1.連續(xù)服用小劑量阿司匹林超過2周者2.應(yīng)用美國(guó)CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS檢測(cè)其花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板最大聚集率大于30％同時(shí)符合上述兩條者可入選二.排除標(biāo)準(zhǔn)1.血液系統(tǒng)疾病尤其是出血性疾病；2.癌癥3.慢性阻塞性肺疾病符合其一者即被排除三.分組合用組隨機(jī)選擇55名阿司匹林抵抗患者，繼續(xù)使用阿司匹林，同時(shí)加用2周燈盞花滴丸18丸/日。
單用燈盞花滴丸組隨機(jī)選擇31名阿司匹林抵抗患者，停用阿司匹林，改用燈盞花滴丸，口服，一次6丸，一日3次，2周。
四.療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效血小板最大聚集率小于30％(效果等同于正常阿司匹林效果)有效血小板最大聚集率大于30％，但低于80％(血小板活化值在正常范圍內(nèi)，但低于阿司匹林正常抑制效果)無效治療前后最大聚集率變化范圍在±10％升高治療前后最大聚集率變化范圍在±10％有效率＝(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)結(jié)果一、阿司匹林抵抗 阿司匹林和燈盞花滴丸聯(lián)合使用1.治療有效率


阿司匹林和燈盞花滴丸聯(lián)合使用的總有效率達(dá)到84％(46/55)2.血小板最大聚集率前后比較治療前(67.9±25.6)，治療2周后(28.3±24.1)，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)p＜0.01；血小板聚集率平均降幅為50.45％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值二.阿司匹林抵抗 停阿司匹林，單用燈盞花滴丸1.治療有效率

停阿司匹林，單用燈盞花滴丸，對(duì)阿司匹林抵抗治療的總有效率達(dá)到52％(18/35)2.血小板最大聚集率前后比較治療前(82.4±25.1)，治療2周后(64.6±26.2)，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)p＜0.05；血小板聚集率平均降幅為18.47％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值結(jié)論對(duì)阿司匹林抵抗者，同時(shí)使用阿司匹林和燈盞花滴丸治療能明顯減低血小板聚集率，有效率為84％，平均降幅為50.45％；單用燈盞花滴丸治療阿司匹林抵抗，其有效率為51％，平均降幅為18.47％。結(jié)果說明對(duì)單獨(dú)使用阿司匹林治療無效的心血管病患者，燈盞花滴丸與阿司匹林合用具有良好的治療阿司匹林抵抗作用，單獨(dú)使用燈盞花滴丸治療阿司匹林抵抗也有較好的效果，但作用不及與阿司匹林合用組，燈盞花滴丸是否通過其它作用機(jī)制減少阿司匹林抵抗，尚需進(jìn)一步研究。
本發(fā)明藥物是通過以下實(shí)施例制備而成，以下具體實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的解釋，并不能限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
(a)取各原料藥燈盞花素0.2g、木糖醇4g、淀粉0.8g備用；(b)向木糖醇和淀粉混合物中加入燈盞花素，充分混合，混合物在85～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～12分鐘，保溫，在45～65℃溫度下滴制、滴管口徑為1.40～4.0毫米，滴入-20～25℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例2(a)取各原料藥燈盞花素48g、木糖醇50g、淀粉10g備用；(b)向木糖醇和淀粉混合物中加入燈盞花素，充分混合，混合物在85～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～12分鐘，保溫，在50～65℃溫度下滴制、滴管口徑為1.40～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟中，制成5000粒滴丸，即得。
實(shí)施例3(a)取各原料藥燈盞花素4.8g、山梨醇18.5g、黃原膠9.g備用；(b)向山梨醇和黃原膠混合物中加入燈盞花素，充分混合，混合物在65～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～15分鐘，保溫，在55～68℃溫度下滴制、滴管口徑為1.70～3.5毫米，滴入5～15℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例4(a)取各原料藥燈盞花素3g、木糖醇25g、甲基纖維素5g備用；(b)向木糖醇和甲基纖維素混合物中加入燈盞花素，充分混合，混合物在65～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10分鐘，保溫，在45～75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.30～3.0毫米，滴入8～10℃的植物油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例5(a)取各原料藥燈盞花素10g、乳糖醇17.9g、淀粉7.1g備用；(b)向乳糖醇和淀粉混合物中加入燈盞花素，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入2℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例6(a)取各原料藥燈盞花素0.6g、木糖醇26.5g、淀粉3.g備用；(b)向木糖醇和淀粉混合物中加入燈盞花素，充分混合，混合物在80～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～65℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～3.5毫米，滴入5℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例7(a)取各原料藥燈盞花素1.5g、木糖醇21.5g、環(huán)糊精6.5g備用；(b)向木糖醇和環(huán)糊精混合物中加入燈盞花素，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～3.5毫米，滴入5～15℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例8(a)取各原料藥燈盞花素1.5g、木糖醇17g、阿拉伯膠3g備用；(b)向木糖醇和阿拉伯膠混和物中加入燈盞花素，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～12分鐘，保溫，在60～65℃溫度下滴制、滴管口徑為1.6～3.5毫米，滴入0～8℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例9(a)取各原料藥燈盞花素0.8g、木糖醇13.3g、淀粉2.7g備用；(b)取木糖醇和淀粉混合均勻，加入燈盞花素，充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例10(a)取各原料藥燈盞花素6g、乳糖醇12g、淀粉6g備用；(b)取乳糖醇和淀粉混和均勻，加入燈盞花素，充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例11
(a)取各原料藥燈盞花素2g、木糖醇18g、阿拉伯膠2g備用；(b)取木糖醇和阿拉伯膠混和均勻，加入燈盞花素，充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例12(a)取各原料藥燈盞花素1.2g、木糖醇12.5g、淀粉2.5g備用；(b)取上述木糖醇和淀粉混合，加入燈盞花素，充分混合，混合物在60～69℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～69℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例13(a)取各原料藥燈盞花素12g、木糖醇13.5g、紅藻膠5.2g備用；(b)取木糖醇和紅藻膠混和均勻，加入燈盞花素，充分混合，混合物在55～70℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在58～69℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例14取燈盞細(xì)辛3200g，研成粗粉，加75％乙醇回流，濾過，濾液回收乙醇至稠膏狀，加糖粉4680g。制成顆粒，干燥，即得。
實(shí)施例15采用菊科飛蓬屬植物燈盞花(Eeigeron breviscapus(VantHand-Mazz)全植物，按目前常規(guī)的燈盞花素的提取方法，如采用75％乙醇提取，提取物揮去乙醇，濃縮，用NaOH調(diào)節(jié)PH至6.5溶解，過濾，濾液用m2s04調(diào)PH至2.0，析出燈盞花素，精制，即得提取4’，5，6-三羥基黃酮-7-0-葡萄糖醛酸甙(燈盞花素)100克，黃芪采用實(shí)施例1的水提醇沉法提取提取物80克，按本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)有的方法加淀粉、糊精混合制粒，制成顆粒劑。
實(shí)施例16黃芪經(jīng)水醇法提取取藥材加95％乙醇加熱回流2次，第一次用生藥重量8倍量的乙醇，回流1h，第二次6倍量，回流1h，濾過濾液棄去，藥渣分別加水煎煮，濾過或繼續(xù)加乙醇沉淀，過濾，濾液濃縮、真空干燥，丹參經(jīng)超臨界流體萃取法提取(壓力20Mpa，溫度34℃，CO2流量5L·min-1，萃取時(shí)間3h)，以燈盞花素1份，黃芪的提取物為0.8份，丹參提取物0，3份，.將燈盞花素與黃芪提取物、丹參提取物混合，用PEG4000溶解，制成滴丸。
實(shí)施例17取燈盞花素4g加入PEG4000 28g，水浴加熱融化后，在70℃下保溫10分鐘，用滴管以每分鐘30滴的滴速滴入液體石蠟中，收集滴丸，用乙醇洗除冷卻液甩干，制取1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例18取燈盞花素6g、硬脂酸4g、泊洛沙姆188 2g、聚乙二醇-6000 8g備用；稱取聚乙二醇-6000加熱熔融，再稱取硬脂酸和泊洛沙姆188加入到熔融的聚乙二醇-6000中，待完全熔融后，加入燈盞花素粉，充分?jǐn)噭?，在保?5℃的條件轉(zhuǎn)移到滴制管中，保溫85℃將熔融的混合物滴入到冰水浴的液體石蠟中，冷凝固化成1000粒丸，用環(huán)己烷洗去液體石蠟即得燈盞花素滴丸。
實(shí)施例19取燈盞花素5g、硬脂酸2g、泊洛沙姆188 1g、聚乙二醇-6000 12g備用；稱取聚乙二醇-6000加熱熔融，再稱取硬脂酸和泊洛沙姆188加入到熔融的聚乙二醇-6000中，待完全熔融后，加入燈盞花素粉，充分?jǐn)噭?，在保?5℃的條件轉(zhuǎn)移到滴制管中，保溫85℃將熔融的混合物滴入到冰水浴的液體石蠟中，冷凝固化成1000粒丸，石油醚洗去液體石蠟即得燈盞花素滴丸。
實(shí)施例20取燈盞花素4g、硬脂酸3g、泊洛沙姆188 5g、聚乙二醇-6000 8g備用；稱取聚乙二醇-6000加熱熔融，再稱取硬脂酸和泊洛沙姆188加入到熔融的聚乙二醇-6000中，待完全熔融后，加入燈盞花素粉，充分?jǐn)噭?，在保?5℃的條件轉(zhuǎn)移到滴制管中，保溫85℃將熔融的混合物滴入到冰水浴的液體石蠟中，冷凝固化成1000粒丸，用環(huán)己烷洗去液體石蠟即得燈盞花素滴丸。
實(shí)施例21取燈盞花素4g、硬脂酸6g、泊洛沙姆188 2g、聚乙二醇-6000 8g備用；稱取聚乙二醇-6000加熱熔融，再稱取硬脂酸和泊洛沙姆188加入到熔融的聚乙二醇-6000中，待完全熔融后，加入燈盞花素粉，充分?jǐn)噭?，在保?5℃的條件轉(zhuǎn)移到滴制管中，保溫85℃將熔融的混合物滴入到冰水浴的液體石蠟中，冷凝固化成1000粒丸，用環(huán)己烷洗去液體石蠟即得燈盞花素滴丸。
實(shí)施例22取燈盞花素20g、聚乙二醇6000 300g、硬脂酸20g備用；取聚乙二醇6000和硬脂酸，加熱使融熔，加入燈盞花素，攪勻，保溫條件下滴入二甲基硅油中冷卻成丸，收集滴丸，干燥，即得。
實(shí)施例23取燈盞花素20g、聚乙二醇4000 300g、硬脂酸20g備用；取聚乙二醇4000和硬脂酸，加熱使融熔，加入燈盞花素，攪勻，保溫條件下滴入液體石蠟中冷卻成丸，收集滴丸，干燥，即得。
實(shí)施例24取燈盞花素20g、聚乙二醇6000 300g備用；取聚L-醇6000，加熱使融熔，加入燈盞花素，攪勻，保溫條件下滴入植物油中冷卻成丸，收集滴丸，干燥，即得。
實(shí)施例25取燈盞花素20g、聚乙二醇6000 300g、聚乙二醇4000 150g、硬脂酸30g備用；取聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和硬脂酸，加熱使融熔，加入燈盞花素，攪勻，保溫條件下滴入二甲基硅油中冷卻成丸，收集滴丸，干燥，即得。
實(shí)施例26取燈盞花素10g、聚乙二醇4000 25g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例27取燈盞花素10g、聚乙二醇4000 30g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。組份量(克/粒)實(shí)施例28取燈盞花素8g、聚乙二醇4000 13.5g、聚乙二醇6000 13.5g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例29取燈盞花素5g、聚乙二醇6000 15g、聚乙二醇1500 15g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例30取燈盞花素4g、聚乙二醇6000 15.5g、聚乙二醇1500 15.5g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例31
取燈盞花素4.2g、聚乙二醇6000 15.4g、聚乙二醇1500 15.4g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例32取燈盞花素2g、聚乙二醇6000 16.5g、聚乙二醇1500 16.5g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例33取燈盞花素8g、聚乙二醇6000 16g、聚乙二醇1500 16g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例34取燈盞花素5g、聚乙二醇6000 12.5g、聚乙二醇1500 12.5g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例35取燈盞花素4g、聚乙二醇6000 18g、聚乙二醇1500 18g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例36取燈盞花素8g、聚乙二醇6000 18.5g、聚乙二醇1500 18.5g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例37取燈盞花素5g、聚乙二醇6000 20g、聚乙二醇1500 20g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例38取燈盞花素4g、聚乙二醇6000 20.5g、聚乙二醇1500 20.5g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例39取燈盞花素10g、聚乙二醇1500 35g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例40取燈盞花素2g、聚乙二醇6000 19g、聚乙二醇1500 19g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例41取燈盞花素2g、聚乙二醇6000 21.5g、聚乙二醇1500 21.5g備用；按滴丸常規(guī)制備方法制成1000粒滴丸。
實(shí)施例42處方成分 ％(重量)燈盞花素13％乳糖13％預(yù)膠化淀粉 20％微晶纖維素 46.5％低取代羥丙基纖維素 6.8％75％乙醇適量硬脂酸鎂0.7％制法將燈盞花素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素充分混勻，加適量75％乙醇制成軟材，20目篩制粒，60℃烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得燈盞花素分散片。
得到的分散片有如下特性分散均勻性符合藥典規(guī)定，即在20℃±1℃水中，三分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。
溶出度檢查結(jié)果見下表表二 燈盞花素分散片與普通片溶出度比較

從表中結(jié)果可見，分散片釋藥迅速、完全，5分鐘即達(dá)90％以上，約為普通片的3倍，45分鐘累積溶出度比普通片高約10％。
實(shí)施例43處方成分％(重量)燈盞花素 15％乳糖 24％預(yù)膠化淀粉48％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮12％
乙醇適量硬脂酸鎂1％制法將燈盞花素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮充分混勻，加適量乙醇制成軟材，20目篩制粒，60℃烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得燈盞花素分散片。
得到的分散片有如下特性分散均勻性符合藥典規(guī)定，即在20℃±1℃水中，三分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。
溶出度檢查符合規(guī)定。
實(shí)施例44處方成分％(重量)燈盞花素 18％微晶纖維素65％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮14％羧甲基淀粉鈉 2％乙醇 適量硬脂酸鎂 1％制法將燈盞花素、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(內(nèi)加崩解劑)加適量乙醇制成軟材，20目篩制粒，60℃烘干，20目篩整粒，再加入羧甲基淀粉鈉(外加崩解劑)，最后加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得燈盞花素分散片。
得到的分散片有如下特性分散均勻性符合藥典規(guī)定，即在20℃+1℃水中，三分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。
溶出度檢查符合規(guī)定。
實(shí)施例45處方成分％(重量)燈盞花素 18％微晶纖維素54％淀粉 18％羧甲基淀粉鈉 6％(內(nèi)加)3％(外加)乙醇 適量硬脂酸鎂1％制法將燈盞花素、微晶纖維素、淀粉和部分羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)加適量乙醇制成軟材，20目篩制粒，60℃烘干，20目篩整粒，再加入另一部分羧甲基淀粉鈉(外加量)和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得燈盞花素分散片。
得到的分散片有如下特性分散均勻性符合藥典規(guī)定，即在20℃+1℃水中，三分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。
溶出度檢查符合規(guī)定。
實(shí)施例46處方成分％(重量)燈盞花素 17％乳糖 17％微晶纖維素51％羧甲基淀粉鈉 6％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮6.5％十二烷基硫酸鈉1.5％乙醇 適量硬脂酸鎂 1％制法將燈盞花素、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加崩解劑)混勻，加適量乙醇制成軟材，20目篩制粒，60℃烘干，20目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(外加崩解劑)和十二烷基硫酸鈉，再加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得燈盞花素分散片。
得到的分散片有如下特性分散均勻性符合藥典規(guī)定，即在20℃+1℃水中，三分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。
溶出度檢查符合規(guī)定。
實(shí)施例47處方成分％(重量)燈盞花素 12％乳糖 25％微晶纖維素56％羧甲基淀粉鈉 1.2％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5％
乙醇適量硬脂酸鎂0.8％制法將燈盞花素、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加崩解劑)混勻，加適量乙醇制成軟材，20目篩制粒，60℃烘干，20目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(外加崩解劑)，再加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得燈盞花素分散片。
得到的分散片有如下特性分散均勻性符合藥典規(guī)定，即在20℃+1℃水中，三分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。
溶出度檢查符合規(guī)定。
實(shí)施例48處方成分％(重量)燈盞花素 13％乳糖 13％微晶纖維素46％預(yù)膠化淀粉20％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮6％乙醇 適量硬脂酸鎂 0.7％微粉硅膠 1.3％制法將燈盞花素、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混勻加適量乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混勻，壓片，即得燈盞花素分散片。
得到的分散片有如下特性分散均勻性符合藥典規(guī)定，即在20℃+1℃水中，三分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。
溶出度檢查符合規(guī)定。
實(shí)施例49處方成分％(重量)燈盞花素 13％乳糖 13％微晶纖維素46％預(yù)膠化淀粉20％
羧甲基淀粉鈉6％乙醇適量硬脂酸鎂0.7％微粉硅膠1.3％制法將燈盞花素、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混勻加適量乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混勻，壓片，即得燈盞花素分散片。
得到的分散片有如下特性分散均勻性符合藥典規(guī)定，即在20℃+1℃水中，三分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。
溶出度檢查符合規(guī)定。
實(shí)施例50處方成分％(重量)燈盞花素 13.5％乳糖 13.5％微晶纖維素46％預(yù)膠化淀粉20％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮6.5％乙醇 適量硬脂酸鎂 0.5％制法將燈盞花素、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混勻加適量乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得燈盞花素分散片。
得到的分散片有如下特性分散均勻性符合藥典規(guī)定，即在20℃_+1℃水中，三分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。
溶出度檢查符合規(guī)定。
實(shí)施例51處方成分％(重量)燈盞花素 13.5％乳糖 13.5％微晶纖維素47％
預(yù)膠化淀粉 20％羧甲基淀粉鈉5.5％乙醇適量硬脂酸鎂0.5％制法將燈盞花素、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混勻加適量乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得燈盞花素分散片。
得到的分散片有如下特性分散均勻性符合藥典規(guī)定，即在20℃+1℃水中，三分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。
溶出度檢查符合規(guī)定。
實(shí)施例52在300ml蒸餾水中溶入L一賴氨酸5g，加熱升溫至60℃，攪拌加入燈盞花素16g，溶解后測(cè)量PH值為中性，抽濾，濾液中加入等體積95％乙醇，于8℃靜置8小時(shí)，析出結(jié)晶，抽干，干燥，得水溶性燈盞花素賴氨酸鹽；取此鹽配以注射用氯化鈉輔料，研細(xì)，通過100目篩孔，按燈盞花素賴氨酸鹽5mg，氯化鈉95mg分裝，即得成品。
實(shí)施例53取燈盞花素適量，溶入18倍重量的水中，升沮至75℃，用20％的氫氧化鈉小心調(diào)節(jié)PH值至中性，過濾，濾液加入等體積95％乙醇，搖勻，于0℃靜置1Z小時(shí)，抽濾、干燥濃縮，制成2.5。％(W/V)燈盞花素鈉溶液，按燈盞花素鈉(干量)15％、葡萄糖85％的比例加入注射用葡萄糖輔料，每支分裝0.6ml，冷凍干燥，熔封，即得每支含燈盞花素鈉15mg(有效成分)之規(guī)格產(chǎn)品。
實(shí)施例54取燈盞花全草50kg，打成細(xì)粉后用95％的乙醇提取，提取液回收乙醇至干，加水混懸，乙酸乙酯萃取分成上下兩層，上層為乙酸乙酯，下層為水層。水層液體用20％NaOH調(diào)節(jié)至pH為9放置過夜，過濾除去沉淀，濾液用HCI調(diào)節(jié)pH至6，得到沉淀物。該沉淀物用甲醇溶解后以氯仿重結(jié)晶，烘干即可得到燈盞花素，稱重為32g；乙酸乙酯層濃縮后過聚酰胺柱，以稀乙醇洗脫，TLC跟蹤，收集Rf值為0.5處的部分，濃縮得到二咖啡?？鼘幩岵糠?，干燥稱重為46g；將二者混合，按常規(guī)制備滴丸制劑的方法制成滴丸。
實(shí)施例55稱取燈盞花素10g、二咖啡?？鼘幩?0g，用適量注射用水溶解，加入1000ml～5000mi的注射用水，在30℃的條件下，加入30～40g的甘露醇，調(diào)節(jié)pH為8.5，溶液無菌過濾，過濾液分裝于1000支5ml西林瓶中，冷凍干燥，軋蓋，即得該組合物的粉針劑。
實(shí)施例56稱取燈盞花素20g、二咖啡?？鼘幩?g，淀粉40g、糊精3g混合均勻，加入10％淀粉漿制軟材，過14目尼龍篩，60～70℃通風(fēng)干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.0S、羧甲基淀粉鈉3g混勻，壓制成1000片，包衣即得。
實(shí)施例57將聚乙二醇6000 25.66g、泊洛沙姆188 5.50g置水浴上加熱使熔融，加入0.5g燈盞花素、5g二咖啡?？鼘幩?，攪拌均勻，加入藥用無水乙醇3.67mi，攪拌助溶，持續(xù)攪拌，揮發(fā)乙醇，95℃保溫待用。調(diào)節(jié)滴丸機(jī)貯液室溫度為95℃，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)滴定量閥門，由上往下滴入10-12℃大豆油冷卻劑中，滴速約為30滴/分。打開收集口閥門，收集滴丸，紗布濾除冷卻劑，并吸除表面殘余油漬，攤開，晾干，即得。
實(shí)施例58(1)稱取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素2g(100-8)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml；(2)稱取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素2g(100∶8)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500m；(3)稱取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴以粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，制得含藥小九；(4)于相同包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，在含藥小丸表面噴以封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，即得燈盞花素膜控緩釋小丸；(5)37℃干燥后，過篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊，每粒膠囊含燈盞花素60mg，囊重0.4g(±0.04g)。
操作參數(shù)表


實(shí)施例59(1)稱取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素1.5g(100∶6)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml；(2)稱取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素2.5g(100-10)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml；(3)稱取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴以粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，制得含藥小丸；(4)于相同包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，在含藥小丸表面噴以封閉用聚乙烯毗咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，即得燈盞花素膜控緩釋小丸；(5)37℃干燥后，過篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊，每粒膠囊含燈盞花素60mg，囊重0.4g(±0.04g)。
操作參數(shù)表

實(shí)施例60(1)稱取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素1g(100∶4)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml；(2)稱取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素3g(100∶12)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml；(3)稱取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴以粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，制得含藥小丸；
(4)于相同包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，在含藥小丸表面噴以封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，即得燈盞花素膜控緩釋小丸；(5)37℃干燥后，過篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊，每粒膠囊含燈盞花素60mg，囊重0.4g(±0.04g)。
操作參數(shù)表

實(shí)施例61按下列配比稱取原料(克)燈盞花素 60乙基纖維素100硬脂酸50蔗糖 10制備方法將藥物與乙基纖維素、硬脂酸、蔗糖分別粉碎后過篩，混合均勻，用水為潤(rùn)濕劑制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
實(shí)施例62按下列配比稱取原料(克)燈盞花素 60乙基纖維素120硬脂酸30乳糖 20聚乙烯吡咯烷酮20制備方法將藥物與乙基纖維素、硬脂酸、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮粉碎后過篩，混合均勻，用水為潤(rùn)濕劑制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
實(shí)施例63按下列配比稱取原料(克)
燈盞花素 60乙基纖維素80硬脂酸60乳糖 40制備方法將藥物與乙基纖維素、硬脂酸、乳糖粉碎后過篩，混合均勻，用水為潤(rùn)濕劑制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
實(shí)施例64按下列配比稱取原料(克)燈盞花素 60乙基纖維素100硬脂酸50蔗糖 35制備方法將藥物與乙基纖維素、硬脂酸、蔗糖分別粉碎后過篩，混合均勻，用水為潤(rùn)濕劑制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
實(shí)施例65稱取燈盞花素2g，置于300ml無水乙醇中，加熱回流，待燈盞花素全部溶解后，加4g氫化大豆卵磷脂，繼續(xù)加熱回流，待氫化大豆卵磷脂完全溶解后，停止加熱，所得溶液于室溫放置24小時(shí)，濾取沉淀，并用乙醇洗滌。將沉淀于40℃進(jìn)行真空干燥，得一淺黃白色復(fù)合物。取此復(fù)合物、燈盞花素、燈盞花素與氫化大豆卵磷脂的物理混合物進(jìn)行紅外(IR)分析，結(jié)果“燈盞花素與氫化大豆卵磷脂的物理混合物”的圖譜中有“P＝0”基團(tuán)的峰(為1240cm-1)，而“復(fù)合物”在1240cm-1的峰消失，證明形成“燈盞花素磷脂復(fù)合物”。
實(shí)施例66稱取燈盞花素2g，置于300ml無水乙醇中，加熱回流，待燈盞花素全部溶解后，加入3g大豆卵磷脂，繼續(xù)加熱回流，待大豆卵磷脂完全溶解后，停止加熱，所得溶液于室溫放置24小時(shí)，濾取沉淀，并用乙醇洗滌。沉淀于40℃進(jìn)行真空干燥，得一淺黃色復(fù)合物。
實(shí)施例67稱取燈盞花素2g，置于300ml四氫呋喃中，加熱回流，待燈盞花素全部溶解后，加入5g蛋黃卵磷脂，繼續(xù)加熱回流，待蛋黃卵磷脂完全溶解后，停止加熱，所得溶液進(jìn)行減壓回收四氫呋喃，得一淺黃色半固體，乙醇洗滌后，于40℃進(jìn)行真空干燥，得一淺黃色復(fù)合物。
實(shí)施例68
稱取燈盞花素2g，置于200ml四氫呋喃中，加熱回流，待燈盞花素全部溶解后，加入4g氫化大豆卵磷脂，繼續(xù)加熱回流，待氫化大豆卵磷脂完全溶解后，停止加熱，所得溶液進(jìn)行減壓回收四氫呋喃，并用乙醇洗滌，最后于40℃進(jìn)行真空干燥，得一淺黃白色復(fù)合物。
實(shí)施例69組份量(克/粒)燈盞花素0.05花生油 0.09明膠0.06甘油0.02乙基纖維素 0.004o-生育酚0.0008對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.00005蜂蠟0.008稱取明膠加入100L明膠反應(yīng)罐，在攪拌狀態(tài)下加入適量水，密閉，待明膠完全溶解后，再加人甘油、適量防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣2小時(shí)，放人明膠保溫桶中，保溫靜置過夜，待用；室溫下將助懸劑加入稀釋劑中，稱取燈盞花素，粉碎，過篩，與稀釋劑混合，待完全混勻后再加入抗氧劑，攪拌均勻，室溫靜置；將明膠保溫桶懸掛至一定高度，配好的藥液倒人藥液斗中，換上模具開始?jí)很浤z囊，調(diào)整軟膠囊裝置至設(shè)計(jì)范圍，室溫干燥二天，剔除外觀質(zhì)量差的膠丸，將膠丸洗滌(去除壓丸過程中的潤(rùn)滑油)，再于24℃干燥二天，得燈盞花素軟膠囊半成品，質(zhì)量檢測(cè)合格后分裝、貼簽、包裝，即得燈盞花素軟膠囊成品。
實(shí)施例70組份量(克/粒)燈盞花素0.01豆油0.08明膠0.05甘油0.015乙基羥乙基纖維素0.005二丁基羥基甲苯 0.0008對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.00005蜂蠟0.006
稱取明膠加入100L明膠反應(yīng)罐，在攪拌狀態(tài)下加入適量水，密閉，待明膠完全溶解后，再加人甘油、適量防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣2小時(shí)，放人明膠保溫桶中，保溫靜置過夜，待用；于室溫下將助懸劑加入稀釋劑中，稱取燈盞花素，粉碎，過篩，與稀釋劑混合，待完全混勻；將明膠保溫桶懸掛至一定高度，配好的藥液倒人藥液斗中，換上模具開始?jí)很浤z囊，調(diào)整軟膠囊裝置至設(shè)計(jì)范圍，室溫干燥二天，剔除外觀質(zhì)量差的膠丸，將膠丸洗滌(去除壓丸過程中的潤(rùn)滑油)，再于24℃干燥二天，得燈盞花素軟膠囊半成品，質(zhì)量檢測(cè)合格后分裝、貼簽、包裝，即得燈盞花素軟膠囊成品。
實(shí)施例71組份量(克/粒)燈盞花素0.02聚乙二醇0.1明膠0.05甘油0.017羥乙基纖維素0.006Or--醋酸生育酚 0.0008對(duì)羥基苯甲酸丁酯0.00005蜂蠟0.009稱取明膠加入100L明膠反應(yīng)罐，在攪拌狀態(tài)下加入適量水，密閉，待明膠完全溶解后，再加人甘油、適量防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣2小時(shí)，放人明膠保溫桶中，保溫靜置過夜，待用；于室溫下將助懸劑加入稀釋劑中，稱取燈盞花素，粉碎，過篩，與稀釋劑混合，待完全混勻；將明膠保溫桶懸掛至一定高度，配好的藥液倒人藥液斗中，換上模具開始?jí)很浤z囊，調(diào)整軟膠囊裝置至設(shè)計(jì)范圍，室溫干燥二天，剔除外觀質(zhì)量差的膠丸，將膠丸洗滌(去除壓丸過程中的潤(rùn)滑油)，再于24℃干燥二天，得燈盞花素軟膠囊半成品，質(zhì)量檢測(cè)合格后分裝、貼簽、包裝，即得燈盞花素軟膠囊成品。
實(shí)施例72組份量(克/粒)燈盞花素0.01豆油0.2丙二醇 0.1明膠0.12
甘油0.04蜂蠟0.006抗壞血酸0.0008對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.00005蜂蠟0.015稱取明膠加入100L明膠反應(yīng)罐，在攪拌狀態(tài)下加入適量水，密閉，待明膠完全溶解后，再加人甘油、適量防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣2小時(shí)，放人明膠保溫桶中，保溫靜置過夜，待用；于室溫下將助懸劑加入稀釋劑中，稱取燈盞花素，粉碎，過篩，與稀釋劑混合，待完全混勻；將明膠保溫桶懸掛至一定高度，配好的藥液倒人藥液斗中，換上模具開始?jí)很浤z囊，調(diào)整軟膠囊裝置至設(shè)計(jì)范圍，室溫干燥二天，剔除外觀質(zhì)量差的膠丸，將膠丸洗滌(去除壓丸過程中的潤(rùn)滑油)，再于24℃干燥二天，得燈盞花素軟膠囊半成品，質(zhì)量檢測(cè)合格后分裝、貼簽、包裝，即得燈盞花素軟膠囊成品。
實(shí)施例73燈盞花素葡萄糖輸液燈盞花素葡萄糖輸液配方為燈盞花素20g(以野黃芩苷計(jì))葡萄糖 5kg丙二醇 200mlL-精氨酸40g亞硫酸氫鈉 50gEDTA-2Na26g注射用水加至100000mi制備燈盞花素葡萄糖輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的亞硫酸氫鈉和EDTA-2Na，加入適量水中，使全部溶解，加入處方量的燈盞花素，攪拌使成混懸液，加入處方量丙二醇，攪拌均勻，再加入處方量的L-精氨酸，使燈盞花素全部溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.0，加水至4000ml，加入0.1％活性炭，70℃保溫20分鐘，過濾脫炭，制備成5mg/ml的濃溶液，備用取處方量的葡萄糖加至10000mi、70℃的注射用水中使溶解，加入0.1％的活性炭，保溫(70℃)20分鐘，過濾；將制備好的葡萄糖濃溶液，加到燈盞花素濃溶液中，邊加入邊攪拌，加注射用水定容至100000ml，精濾，測(cè)定中間品含量(燈盞花素和葡萄糖)以及pH值，合格后，灌裝于100mi玻璃輸液瓶中，加膜、加塞、軋蓋，115℃、滅菌30分鐘即得。
實(shí)施例74燈盞花素氯化鈉輸液燈盞花素氯化鈉輸液以下述重量配方為原料燈盞花素20g(以野黃芩苷計(jì))丙二醇200mlL-精氨酸409亞硫酸氫鈉 50gEDTA-2Na26g氯化鈉 0.9kg注射用水加至100000mi制備燈盞花素氯化鈉輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的EDTA-2Na，加入適量水中，使全部溶解，加入處方量的燈盞花素，攪拌使成混懸液，加入處方量的丙二醇，攪拌均勻，再加入處方量的L-精氨酸，調(diào)節(jié)pH至9.25，使燈盞花素全部溶解，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至5.0左右，稱取處方量的亞硫酸氫鈉，加水至400ml，加入0.1％活性炭，70℃保溫15min，過濾，制備成5mg、ml的濃溶液，備用取處方量的氯化鈉加至90000mi、70℃的注射用水中溶解；將配好的燈盞花素濃溶液加入并不斷攪拌，測(cè)定pH，使pH為5.0，注射用水加至足量；精濾，測(cè)定中間品含量以及pH，合格后，過濾灌裝于100mi玻璃輸液瓶中，壓蓋密封，115℃，30分鐘滅菌即得。
實(shí)施例75燈盞花素葡萄糖輸液配方為燈盞花素15g(以野黃芩苷計(jì))葡萄糖 5kg丙二醇 300mlI-精氨酸30g亞硫酸氫鈉 40gEDTA-2Na24g注射用水加至100000mi制備燈盞花素葡萄糖輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的亞硫酸氫鈉和EDTA-2Na，加入適量水中，使全部溶解，加入處方量的燈盞花素，攪拌使成混懸液，加入處方量丙二醇，攪拌均勻，再加入處方量的L-精氨酸，使燈盞花素全部溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.5，加水至4000ml，加入0.1％活性炭，80℃保溫30分鐘，過濾脫炭，制備成燈盞花素的濃溶液，備用取處方量的葡萄糖加至10000ml、80℃的注射用水中使溶解，加入0.1％的活性炭，保溫30分鐘，過濾將制備好的葡萄糖濃溶液，加到燈盞花索濃溶液中，邊加入邊攪拌，加注射用水定容至100000mi，精濾，測(cè)定叫問品含量(燈盞花素和葡萄糖)以及pit值，合格后，灌裝于100ml玻璃輸液瓶中，加膜、加塞、軋蓋，115℃、滅菌30分鐘即得。
實(shí)施例76稱取600mg大豆磷脂(純度＞76％磷脂酰膽堿)和100m8膽固醇溶解于氯仿/甲醇(1∶1)(氯仿與甲醇的比為1∶0.5-2)混合溶劑中，將該溶液置于磨口圓底燒瓶中，于26-28℃恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在100rpm并減壓的條件下蒸去有機(jī)溶劑，使磷脂等成膜材料在燒瓶底部形成一均勻類脂膜，置于真空干燥器中，室溫條件下放置4小時(shí)(4-12小時(shí))備用；另將10mS燈盞花素，2mS氫氧化鈉加入5ml(2-10ml)pH7.4磷酸鹽緩沖液中，再將其加入到上述圓底燒瓶中，在32℃下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀轉(zhuǎn)動(dòng)洗膜，直至類脂薄膜水合變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，高壓勻化(Avestin均質(zhì)機(jī))減小粒徑(5000psi，3次)即得。將300m9甘露醇溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.2um)，將最終分散物分裝西林瓶中，然后冷凍干燥；將冷凍干燥的脂質(zhì)體在40℃貯存3個(gè)月后，燈盞花素含量為95.5％，且加入2ml注射用水重組得到的脂質(zhì)體包封率為80％，粒徑為600nm，以5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋后10小時(shí)無沉淀析出。
實(shí)施例77在20ml pH6.8磷酸鹽緩沖液中通入氮?dú)?0分鐘。通氮后將100mg燈盞花素和40mg乙醇胺溶于其中，然后加入800mg大豆磷脂(純度＞93％磷脂酰膽堿)。使用高速攪拌機(jī)在65℃將該混合物分散達(dá)10分鐘。在補(bǔ)充蒸發(fā)水分后，將預(yù)分散物轉(zhuǎn)移至高壓勻化器中。在5000psi和65℃下勻化3次，將脂質(zhì)體冷卻至室溫。將1.2g葡萄糖溶于脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.2～tm)，將最終分散物分裝入西林瓶中，然后冷凍干燥；將冷凍干燥的脂質(zhì)體在400C貯存3個(gè)月后，燈盞花素含量為96.5％，且加入2ml注射用水重組得到的脂質(zhì)體包封率為90％，粒徑為100nto，以5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋后10小時(shí)無沉淀析出。
實(shí)施例78將30mg燈盞花素、12mg碳酸氫鈉加入10mlpH6.8磷酸鹽緩沖液溶解，再將900mg卵磷脂(純度＞93％磷脂酰膽堿)、100mg膽固醇溶于20ml乙醚中，再將燈盞花素水溶液加至磷脂乙醚溶液中，二者混合進(jìn)行乳化，然后減壓除去有機(jī)溶媒，探針式超聲0.5min即可；將900mg海藻糖溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.2pm)，將最終分散物分裝入西林瓶中，然后冷凍干燥。
將冷凍干燥的脂質(zhì)體在40℃貯存3個(gè)月后，燈盞花素含量為97.5％，且加入2ml注射用水重組得到的脂質(zhì)體包封率為85％，粒徑為25nm，以5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋后10小時(shí)無沉淀析出。
實(shí)施例79燈盞花素4.8g甘油100mlL一精氨酸 12g肌酐100g加注射用水至20000ml制備方法取甘油100ml，水浴加熱至80′C，加入處方量的燈盞花素和L一精氨酸；攪拌使全部溶解，加注射用水至20000ml，加入肌酐，攪拌均勻，加入活性炭0.1％(按體積計(jì)算)，脫色吸附30min，除去活性炭，用稀醋酸調(diào)節(jié)pH至5.5，溶液精濾、灌封滅菌即得燈盞花素注射液。HPLC法測(cè)定含量為98.9％，pH為5.4；經(jīng)過測(cè)定計(jì)算室溫避光保存三年含量為97.8％，pH為5.5。
實(shí)施例80取燈盞花素，加適量注射用水，用碳酸鈉調(diào)pH值至7，攪拌使溶解，再加注射用甘露醇適量，除菌濾過，測(cè)定含量，分裝，凍干，封口，即得。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應(yīng)用，其中該組合物的組成包括燈盞花素1份、輔料0.5～20份。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該組合物的組成包括燈盞花素1份、輔料1～10份。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該組合物的組成包括燈盞花素1份、輔料2～8份。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該組合物的組成包括燈盞花素1份、輔料3～6份。
5.如權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述的輔料包括但不限于聚乙二醇、硬脂酸、泊洛沙姆、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲膠、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉、蔗糖、糖粉、果糖、葡萄糖、磷脂、聚氧乙烯、氯化鈉、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甘露醇磷酸氫二鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、氯化鈉、醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯、滑石粉、微粉硅膠、堿性氨基酸溶液、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、二咖啡?？鼘幩?、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、木糖醇、棉子糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等中的一種或幾種混合物。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物為滴丸劑、片劑、粉針劑、緩釋劑、輸液制劑、注射液、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、顆粒劑。
7.如權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由燈盞花素、輔料組成，通過臨床試驗(yàn)證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質(zhì)，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應(yīng)用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1714814SQ20041001984
公開日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者吳廼峰, 郭治昕, 李永強(qiáng), 鄭永峰, 李旭, 鄭軍 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司