專利名稱：一種治療糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，涉及中藥復(fù)方制劑，具體涉及一種含黃連等中藥的治療糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人們生活水平的提高和人口的日趨老齡化，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前，糖尿病在我國(guó)人群發(fā)病率為1-2％，老年人中可高達(dá)12％。根據(jù)1994年的世界人口及患病率的調(diào)查結(jié)果，估計(jì)全球的2型糖尿病患者的總數(shù)近1億，到2000年可能達(dá)1.57億，2010年將達(dá)2.16億。1996年國(guó)際糖尿病專家委員會(huì)對(duì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)作了修改，由原來(lái)空腹血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)≥140mg/ml降低為≥126mg/ml。這樣，糖尿病的發(fā)病率將更高，2型糖尿病(大多數(shù)為老年糖尿病)的病人會(huì)大大增加，對(duì)人類(lèi)的危害也將更大。
目前，對(duì)2型糖尿病的治療，一般采用飲食結(jié)合降糖藥物治療作為基本方法。口服降血糖藥物主要用西藥治療，但是，西藥對(duì)糖尿病病人的心血管及肝、腎等均有不良副作用，并且對(duì)于多種并發(fā)癥者不宜使用。中醫(yī)中藥是我國(guó)傳統(tǒng)的醫(yī)藥寶庫(kù)，它對(duì)糖尿病的防治積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，長(zhǎng)期服用無(wú)明顯毒副作用。人們期盼有更安全、有效、且無(wú)副作用的治療藥物早日問(wèn)世。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有明顯降糖、降脂作用的治療糖尿病的中藥復(fù)方制劑及其制備方法。
老年糖尿病臨床表現(xiàn)與消渴病基本一致。除血糖升高，常伴高脂血癥、繼發(fā)心血管、腎、視網(wǎng)膜、神經(jīng)系統(tǒng)的慢性病變。臨床多表現(xiàn)為氣陰虧損，瘀血阻滯證。其發(fā)病機(jī)理，《靈樞》師傳篇“胃中熱則消谷，令人懸心善饑?！睎|漢張仲景認(rèn)為胃熱、腎虛是導(dǎo)致消渴病的主要機(jī)理。唐·孫思邈指出消渴病小便多于飲是因內(nèi)熱消谷。金元期間，劉河間、張子和提倡三消燥熱學(xué)說(shuō)，認(rèn)為“三多”癥及兼癥的出現(xiàn)因熱燥太甚所致。在治療上，《素問(wèn)·腹中論》強(qiáng)調(diào)消渴病人要禁食膏粱厚味和芳草、石藥等燥熱傷津之品，劉河間、張子和主張當(dāng)以清熱瀉火，養(yǎng)陰生津?yàn)橐?br> 本發(fā)明采用中藥材黃連，大黃和肉桂為主藥，配以輔料，制成本發(fā)明治療糖尿病的復(fù)方制劑。
本發(fā)明所涉及的大黃、黃連、肉桂為中國(guó)藥典2000年版一部所收載中藥，并符合藥典質(zhì)量要求。
所述大黃，黃連，經(jīng)藥理研究證明其，味苦，對(duì)腸胃道有興奮作用，可引起反射性的分泌增加，促進(jìn)消化液分泌，調(diào)整內(nèi)分泌失調(diào)及代謝紊亂，改善胰腺功能。
本發(fā)明復(fù)方制劑所述組分配比如下述，為質(zhì)量/質(zhì)量百分比，黃連50~60％，大黃15~22％，肉桂2.8~3.5％，余為輔料。
所述的輔料可以是L-羥丙基纖維素等。其比例在20％~30％時(shí)具有符合中國(guó)藥典2000年版一部片劑規(guī)定的崩解時(shí)限。
本發(fā)明復(fù)方制劑通過(guò)下述方法和步驟制備，按照組方配比進(jìn)行稱量，采用回流方法提取黃連提取物，乙醇濃度50％浸泡40分鐘，提取時(shí)間為2小時(shí)，回流次數(shù)3次，濾過(guò)，濾液回收乙醇，殘?jiān)?0℃干燥粉碎成細(xì)粉60~80目；大黃采用氣流粉碎方法粉碎成超細(xì)粉10~15μm；肉桂采用氣流粉碎方法粉碎成超細(xì)粉10~15μm；三種細(xì)粉混合均勻，加入L-羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，混勻，壓片即可。
1、提取制備大黃粉粒，采用氣流粉碎方法替代根據(jù)大黃所含有效成分蒽醌和鞣質(zhì)等選用不同濃度的乙醇或水作為提取溶劑進(jìn)行提取的已有技術(shù)，對(duì)大黃進(jìn)行超細(xì)粉碎后，以有效成分蒽醌的含量為指標(biāo)篩選超細(xì)粉的粒度，確定最佳粉碎粒度。
2、提取黃連提取物，采用回流方法提取黃連提取物，乙醇濃度50％浸泡40分鐘，提取時(shí)間為2小時(shí)，回流次數(shù)3次。
3、制備肉桂粉粒，采用氣流粉碎方法取代已有的水蒸氣蒸餾法或二氧化碳超臨界萃取前處理提取方法，將桂枝進(jìn)行超細(xì)粉碎，保留有效揮發(fā)性成分如肉桂酸和桂皮醛。參照中國(guó)藥典2000年版桂枝含量測(cè)定的方法行測(cè)定，粉碎粒度在10~15μm時(shí)，有效成分含量最高。
上述大黃粉粒，參照中國(guó)藥典2000年版大黃含量測(cè)定的前處理技術(shù)和上述含量測(cè)定條件，對(duì)超細(xì)粉中的大黃酚和大黃素進(jìn)行含量測(cè)定，樣品進(jìn)樣量為3μ1進(jìn)樣兩次，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算，結(jié)果表明，粉碎粒度在10~15μm時(shí)有效成分易于被提出。
表1是大黃超細(xì)粉中大黃素和大黃酚總含量的比較。
表1粒度 樣品1樣品2平均含量(％)10μm 2.07 2.08 2.0815μm 1.96 1.84 1.9080目 1.76 1.87 1.824、上述三味藥物經(jīng)混合均勻，加入L-羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混合制粒，壓片即得本發(fā)明片劑。
所得片劑，經(jīng)含量測(cè)定及硬崩解等質(zhì)量檢查，結(jié)果表明，符合中國(guó)藥典2000年版對(duì)片劑常規(guī)檢查的各項(xiàng)規(guī)定。含量測(cè)定結(jié)果表明，能夠保持較高的有效成分的含量。
本發(fā)明復(fù)方制劑進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和糖尿病臨床研究，結(jié)果顯示，(1)對(duì)2型糖尿病大鼠具有降低高胰島素血癥，改善葡萄糖耐量損害，降低血糖；并能明顯降低血清甘油三酯、總膽固醇及肝中過(guò)氧化脂質(zhì)含量，同時(shí)升高血漿高密度脂蛋白膽固醇的比例和肝中SOD活力。
(2)在降低血糖的同時(shí)，改善了大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度(P＜0.05)，降低山梨醇濃度、紅細(xì)胞濾過(guò)指數(shù)及提高紅細(xì)胞電泳時(shí)間。
(3)能降低2型糖尿病大鼠的高凝滯血液狀態(tài)，減少由于糖尿病血管病變而引起的并發(fā)癥的發(fā)病率。
(4)糖尿病臨床使用，結(jié)果顯示顯效率為53.5％，有效率為88.4％，自身治療前后比較，P值＜0.01，在降糖、降脂的同時(shí)，糖尿病的多飲、多尿、多食癥狀明顯改善。
本發(fā)明復(fù)方制劑經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床使用，結(jié)果表明，其在降糖的同時(shí)能降脂及延緩糖尿病血管病變的發(fā)生，服用方便，長(zhǎng)期服用無(wú)任何毒副作用。本發(fā)明公開(kāi)的制備方法，能高效率地保留藥材中的有效成分，簡(jiǎn)化中藥制劑的制備工藝，保護(hù)環(huán)境，有利于大生產(chǎn)的操作。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1按組分配比黃連50％，大黃15％，肉桂2.8％，取黃連藥材，以50％乙醇浸泡40分鐘，提取2小時(shí)，回流3次，提取液回收乙醇，濃縮、干燥并粉碎成細(xì)粉。采用內(nèi)加法加入超細(xì)粉粒度在10μm的大黃，超細(xì)粉粒度在12μm的肉桂，三味藥物經(jīng)混合均勻，加入L-羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混合制粒，混勻，壓片，包衣即得。
實(shí)施例2按組分配比黃連60％，大黃22％，肉桂3.5％，取黃連藥材，以50％乙醇浸泡40分鐘，提取2小時(shí)，回流3次，提取液回收乙醇，濃縮、干燥并粉碎成細(xì)粉。采用內(nèi)加法加入超細(xì)粉粒度在30μm的大黃，超細(xì)粉粒度在35μm的肉桂，三味藥物經(jīng)混合均勻，加入L-羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混合制粒，混勻，壓片，包衣即得。
實(shí)施例3臨床治療老年糖尿病1、病例選擇及分組(1)病例選擇選曾接受過(guò)西藥降糖藥治療的老年糖尿病74例(不論病史長(zhǎng)短、年齡在50歲以上、2型糖尿病患者)，(2)病例分A、B、C三組。
A組(單服本發(fā)明制劑)14例(男4例、女10)，B組(本發(fā)明制劑合西藥)29例(男12例、女17例)C組(西藥組)31例(男7例、女24例)平均年齡為60歲、平均病程為7年。
2、觀察及治療方法
(1)觀察方法服藥前要求患者進(jìn)行血糖、血脂檢查，叮囑患者，按期復(fù)查、控制飲食。
(2)治療方法服藥組(A、B組)根據(jù)患者大便情況分二種服法A組大便干結(jié)者每日3次，每次4片。大便溏薄者；每日服3次，每次1片，逐步遞增，最大量不超過(guò)4片。
B組每次服藥量同A組，服藥次數(shù)改為日服2次。與此同時(shí)并按原常規(guī)服西藥降糖藥。
C組按原常規(guī)服西藥降糖藥。
3、療效標(biāo)準(zhǔn)服藥2個(gè)月后，根據(jù)檢驗(yàn)指標(biāo)與患者自覺(jué)癥狀的改善綜合評(píng)價(jià)療效。
顯效血糖降至120mg％以下，或在原有基礎(chǔ)上下降60mg％以上，血脂下降，自覺(jué)癥狀消失；有效血糖下降，低于60mg％，血脂下降，自覺(jué)癥狀有不同程度改善；無(wú)效血糖不下降或有上升，血脂不降或上升，自覺(jué)癥狀無(wú)改善，甚則加重。
4、治療結(jié)果與分析A組14例顯效10例，有效3例，無(wú)效1例，總有效率為92.85％；B組29例顯效13例，有效12例，無(wú)效4例，總有效率為86.30％；C組31例顯效8例，有效11例，無(wú)效12例，總有效率為61.3％。
表2是三組患者治療后各主要癥狀改善例數(shù)，表3是三組患者治療前后血糖與血清甘油三酯變化值的比較(X±SD)，表4是三組患者治療前后血清膽固醇及β脂蛋白變化值的比較(X±SD)。
表2多飲 多尿 多食 趾麻A組7/9* 8/10*6/7** 6/8B組14/2516/2520/27**12/15C組18/2713/298/27 7/18*分母為該組中具有此癥的例數(shù)、分子為治療后本癥改善的例數(shù)服藥組與西藥組比較卡方試驗(yàn)*P＜0.05 **P＜0.01
表3血糖(mg％)血清甘油三酯(mg％)治療前含量 治療后變化值 治療前含量治療后變化值A(chǔ)組239.5±48.92-(72.4±49.01)258.3±124.24 -(48.6±57.07)*(14例) **(8例)*(8例)(14例)B組217.2±74.27-(72.7±68.72) 245.3±89.54 -(74.7±60.06)(29例) ** (15例)**(29例) (15例)C組191.9±61.73-(14.6±53.72) 278.3±123.59 -(72.2±127.50)(31例) (31例) (11例)(11例)*血清甘油三酯含量＞120mg％的例數(shù)；自身治療前后比較**P＜0.01*P＜0.05表4血清膽固醇(mg％)血清β脂蛋白(mg％)治療前含量治療后含量治療前含量 治療后含量A、B組227.7±25.9 -(24.0±28.70)* 891.2±23.76-(100.5±188.91)(9例)*(9例) (13例)**(13例)C組 279.6±68.19 -(29.0±53.89)1219±363.42-(2943±431.63)(9例) (9例) (6例) (6例)*血清膽固醇＞220mg％的例數(shù)；**血清β脂蛋白＞600mg％的例數(shù)自身治療前后比較*P＜0.01實(shí)施例4.
本發(fā)明制劑對(duì)2型糖尿病大鼠的降糖、降脂及抗氧化作用用本發(fā)明制劑治療小劑量鏈脲霉素和高熱量飼料誘發(fā)的2型糖尿病(2型DM)大鼠，結(jié)果顯示，能明顯降低高胰島素血癥，改善病鼠的糖耐量異常及多種脂類(lèi)代謝障礙指標(biāo)，而且能提高SOD活性，降低肝臟LPO水平?？梢栽黾右葝u素的生物活性，減輕糖耐量損傷。能使異常的血清TG、Tch、VLDL-ch降低，又使異常低的HDL-ch/TCh、HDL2-ch/HDL-ch比值升高，從而促進(jìn)脂類(lèi)的分解代謝，提高能量的利用，起到了防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用。提高機(jī)體抗氧化能力，從而達(dá)到治療作用。
實(shí)驗(yàn)方法大鼠隨機(jī)分成3組，正常對(duì)照組、模型組、本發(fā)明制劑組。正常對(duì)照組喂以大鼠基礎(chǔ)飼料(總熱量14.07J/g)。模型組(即2型DM模型)尾靜脈注射STZ后14d，挑選糖耐量異常大鼠，喂以高熱量飼料(總熱量為20.10J/g)。本發(fā)明制劑組(即模型+本發(fā)明制劑)實(shí)驗(yàn)前一階段處理方法與模型組完全相同，在喂以高熱量飼料的同時(shí)，每日灌胃本發(fā)明制劑藥液3ml。治療第6周處死，三組一起觀察指標(biāo)。動(dòng)物均采用單個(gè)飼養(yǎng)。
血糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法。血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TCh)測(cè)定采用酶法。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-ch)及其亞組分HDL3的分離采用磷鎢酸一Mg2+沉淀法，試劑盒由寧波市慈城生化試劑廠生產(chǎn)。總HDL-ch減HDL3-ch即得HDL2-ch。極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-ch)由公式VLDL-ch＝0.2TG。血清胰島素測(cè)定用碘標(biāo)記雙抗體放射免疫分析法，試劑盒由生物制品所提供。肝臟超氧比物歧化酶(SOD)測(cè)定采用鄰苯三酚自氧化法。肝臟過(guò)氧化脂質(zhì)(LPO)測(cè)定采用大石誠(chéng)子的方法。
3.采用t檢驗(yàn)，結(jié)果均用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD)表示。
表5是各組大鼠體重，肝臟ch含量的比較，表6是各組大鼠葡萄糖耐量、血清胰島素含量的比較，表7是本制劑對(duì)大鼠血清TG、Tch及HDL-ch/Tch比值的影響，表8各組大鼠肝臟LPO，SOD的比較。
表5組別 動(dòng)物數(shù)體重(g) 肝臟ch(mg/dg)正常對(duì)照組26269.19±4.89*345.2±9.8***模型組20286.85±4.62 604.7±12.4糖尿?qū)幗M 15275.4±5.04 370.1±15.8***與NIDDM組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下表同)。
表6動(dòng)組別 物 血糖(mg/dl)胰島素含量(μ數(shù) u/ml)0min 30min 60min 120min正常對(duì)照 26 92.72 ± 170.76±127.16± 99.75 ± 15.71±0.51***組1.40*** 2.84***4.84***2.43***模型組20 112.92 ± 272.97±8.98 23 8.36±9.85 165.03±4.5020.08±0.352.35糖尿?qū)幗M 15 110.35 ± 231.72±194.64± 122.59 ± 16.74±0.73***2.57 66.94**7.39** 4.14***表7組別 動(dòng)TGTch VLDL-ch物 mg/dlHDL-ch/TchHDL2-ch/HDL3-c數(shù)h正常對(duì)照 2652.73 ± 42.25± 10.55± 0.68 ± 1.50±0.053組 1.76*** 1.29***0.35*** 0.015***模型組20145.54±4.16 74.80±1.2429.11±0.83 0.36±0.008 0.86±0.034糖尿?qū)幗M 1579.39 ± 47.76± 15.88± 0.58 ± 1.24±0.15***5.15*** 2.12***1.03*** 0.026***
表8組別 動(dòng)物 LPO(nmol/g) SOD(u/100mg組織)正常對(duì)照 26596.54±44.42***663.47±11.22***模型組201137.00±45.01 485.53±15.6糖尿?qū)幗M 15743.33±30.98 646.74±13.2***
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病的復(fù)方制劑，其特征是以中藥材黃連，大黃和肉桂為主藥，配以輔料，制成治療糖尿病的復(fù)方制劑。
2.按權(quán)利要求1所述的治療糖尿病的復(fù)方制劑，其特征是所述組分配比為質(zhì)量/質(zhì)量百分比，其中黃連50~60％，大黃15~22％，肉桂2.8~3.5％，余為輔料。
3.按權(quán)利要求1所述的治療糖尿病的復(fù)方制劑，其特征是所述組分質(zhì)量/質(zhì)量百分比是黃連50％，大黃15％，肉桂2.8％，余為輔料。
4.按權(quán)利要求1所述的治療糖尿病的復(fù)方制劑，其特征是所述組分質(zhì)量/質(zhì)量百分比是黃連60％，大黃22％，肉桂3.5％，余為輔料。
5.按權(quán)利要求1所述的治療糖尿病的復(fù)方制劑，其特征是所述輔料是L-羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。
6.按權(quán)利要求1所述的治療糖尿病的復(fù)方制劑，其特征是所述輔料是L-羥丙基纖維素。
7.權(quán)利要求1的治療糖尿病的復(fù)方制劑的制備方法，其特征是通過(guò)下述步驟，按組方配比進(jìn)行稱量，采用回流方法提取黃連提取物，乙醇濃度50％浸泡40分鐘，提取為2小時(shí)，回流3次，濾過(guò)，濾液回收乙醇，80℃干燥粉碎殘?jiān)杉?xì)粉60~80目；采用氣流粉碎法分別粉碎大黃和肉桂成超細(xì)粉；三種細(xì)粉混合均勻，加入輔料L-羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，混勻，壓片。
8.權(quán)利要求4的制備方法，其中所述的大黃細(xì)粉為10~15μm，所述的肉桂細(xì)粉為10~15μm。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及一種含黃連等中藥的治療糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法。本發(fā)明采用中藥材黃連，大黃和肉桂為主藥，配以輔料；通過(guò)乙醇浸泡提取回流干燥并粉碎黃連，內(nèi)加法加入超細(xì)粉大黃，肉桂，混勻，壓片，包衣制成本發(fā)明治療糖尿病的復(fù)方制劑。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床使用，結(jié)果表明，其在降糖的同時(shí)能降脂及延緩糖尿病血管病變的發(fā)生，服用方便，長(zhǎng)期服用無(wú)任何毒副作用。本發(fā)明的制備方法，能高效率地保留藥材中的有效成分，簡(jiǎn)化中藥制劑的制備，保護(hù)環(huán)境，有利于大生產(chǎn)的操作。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1608660SQ20041001644
公開(kāi)日2005年4月27日 申請(qǐng)日期2004年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月19日
發(fā)明者宋菊敏, 張寧, 柯雪帆, 毛良, 金若敏, 葉福嬡, 袁秀榮, 吳倩, 毛泉明, 施建玲, 張鈺泉, 閆記靈, 王磊, 劉小美 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)