專利名稱：復(fù)方雙氯芬酸鉀注射液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方注射液制劑。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸為第三代滅酸類的強(qiáng)效非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，通過抑制環(huán)氧化酶，抑制體內(nèi)前列腺素的合成，從而阻斷炎癥反應(yīng)過程的中間環(huán)節(jié)，達(dá)到消炎鎮(zhèn)痛的目的；對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，退行性骨關(guān)節(jié)病，痛風(fēng)、關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥，損傷所引起的關(guān)節(jié)疼痛具有良好的治療作用。其療效優(yōu)于消炎痛、阿司匹林、芬必得、萘普生等其他外甾體類抗類藥，且吸收快，副作用少，胃腸道反應(yīng)比大多數(shù)非甾體類抗炎藥輕，耐受性好，劑量小，個(gè)體差異小，故目前已廣泛使用于世界各國(guó)120多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。與鹽酸利多卡因組方，可提高雙氯芬酸鉀在溶液中的溶解性和穩(wěn)定性，還可有效地緩解局部注射液疼痛，因此，開發(fā)雙氯芬酸鉀和鹽酸利多卡因的復(fù)方注射液制劑，既能達(dá)到藥理作用的效果，又能滿足患者的依從性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為臨床提供了一種實(shí)用，可靠的抗風(fēng)濕治療的注射液制劑，主治肌肉關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)囊、腱、腱鞘和腰脊椎的炎癥、關(guān)節(jié)變性和關(guān)節(jié)外風(fēng)濕病。
本發(fā)明以雙氯芬酸鉀和鹽酸利多卡因?yàn)橹饕煞?，輔以聚乙二醇400和丙二醇為溶媒及其他抗氧劑，PH調(diào)節(jié)劑，滅菌注射用水等，按常規(guī)制成注射劑，使其達(dá)到消炎鎮(zhèn)痛的目的；對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，退行性骨關(guān)節(jié)病，痛風(fēng)等所引起的關(guān)節(jié)疼痛具有良好的治療作用，同時(shí)還能有效地緩解局部注射疼痛。
本發(fā)明雙氯芬酸鉀的含量為10-50mg/ml；鹽酸利多卡因的含量5-20mg/ml聚乙二醇的含量為5％-30％(V/V)；丙二醇的含量為5％-50％(V/V)。
本發(fā)明注射劑的優(yōu)選方案是雙氯芬酸鉀含量為18-48mg/ml，鹽酸利多卡因的含量為8-18mg/ml，聚乙二醇400的含量為7.5％-25％(V/V)，丙二醇的含量為7.5％-40％(V/V)。
雙氯芬酸鉀屬于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，眾所周知外甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的主要作用機(jī)理在于它們能抑制在催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺炎的過程中起重要作用的一些轉(zhuǎn)化酶，前列腺素是體內(nèi)主要的炎癥介質(zhì)，它在發(fā)熱和疼痛的病理過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。雙氯芬酸鉀是強(qiáng)效環(huán)氧化酶抑制劑，而環(huán)氧化酶是前列腺素合成過程中的一種酶，由于雙氯芬酸鉀對(duì)這種酶有抑制作用，這就是它發(fā)揮作用機(jī)理所在。
鹽酸利多卡因?qū)儆诰植柯樽硭?，該藥起效快，作用?qiáng)而持久，穿透力也較強(qiáng)，對(duì)組織幾乎無刺激性，局部血管擴(kuò)張作用不明顯，安全范圍較大，能穿透粘膜，由于本制劑主要用于肌肉注射，該組分在處方起到減少局部疼痛的作用。
本發(fā)明中聚乙二醇400為環(huán)氧乙烷聚合物，本品為液體，能與水、乙醇、甘油和丙二醇等混溶，屬于比較常用的注射用溶媒，本品在處方中除了用作溶媒處，還在樣品穩(wěn)定性方面起到了相當(dāng)重要的作用。
本處方中丙二醇亦用作注射用溶媒，可增加藥物的溶解度和提高注射液的穩(wěn)定性。
如前所述，復(fù)方雙氯芬酸鉀注射液具有消炎和止痛的性質(zhì)，可抑制前列腺素的合成。臨床上適用于肌肉，關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)囊、粘液囊和脊椎的炎癥和關(guān)節(jié)外疾病，如軟組織風(fēng)濕病、粘液囊炎、腱鞘炎，坐骨神經(jīng)痛及各類神經(jīng)炎和神經(jīng)痛，外風(fēng)濕性炎癥引起的疼痛，各種神經(jīng)痛，手術(shù)及創(chuàng)傷后疼痛。
本發(fā)明由于將雙氯芬酸鉀、鹽酸利多卡因與聚乙二醇400，丙二醇有機(jī)地結(jié)合起來，制成注射液，因而使其既具有消炎鎮(zhèn)痛的藥理作用，又能有效地緩解局部注射疼痛，同時(shí)又提高了注射液的溶解性和穩(wěn)定性。
本發(fā)明的藥效學(xué)試驗(yàn)研究表明本品能對(duì)大鼠角叉菜膠致足跖腫后的抑制率明顯；對(duì)大鼠棉球肉芽腫增生亦具有明顯的抑制作用；對(duì)醋酸致痛小鼠具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
本發(fā)明通過過敏性，溶血性和血管刺激性試驗(yàn)表明復(fù)方雙氯芬酸鉀注射液不存在過敏性，溶血性和血管刺激性。
本發(fā)明通過對(duì)50例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、12例椎間盤突出、6例退行性膝關(guān)節(jié)炎、4例強(qiáng)直性脊椎炎和其他原因的腰腿痛7例的臨床應(yīng)用，結(jié)果表明，本品起效快，療效明顯，是一種安全的非甾體抗炎復(fù)方用藥。
本發(fā)明所涉及的PH調(diào)節(jié)劑，抗氧劑等，可選用藥典教科書及文獻(xiàn)收載的相關(guān)品種，依常規(guī)方法調(diào)整。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一其處方為雙氯芬酸鉀78.8g、鹽酸利多卡因20g、聚乙二醇400為300ml、丙二醇400ml、亞硫酸鈉2g、EDTAlg、10％的氫氧化鈉溶液適量、滅菌注射用水加至2000ml，制得2ml注射劑1000支，其制備方法為稱取鹽酸利多卡因用少量水溶解后，再加入丙二醇和聚乙二醇400，攪拌均勻，備用作為溶液I。另稱取雙氯芬酸鉀溶解于適量約50℃-60℃的滅菌注射用水后，加入亞硫酸鈉和EDTA，攪拌亦使二者溶解，備用，作為溶液II。將溶液I緩緩倒入不停攪拌的溶液II中，用10％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至7.0-8.5后，加注射用水至全量，攪拌均勻，濾過，灌封于2ml安瓿瓶中，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實(shí)施例二其處方為雙氯芬酸鉀78.8g，鹽酸利多卡因20g，聚乙二醇400為350ml，丙二醇350ml，焦亞硫酸鈉2g，EDTA0.2g，10％的氫氧化鈉溶液適量，滅菌注射用水加至2000ml，制得2ml注射劑1000支，其制備方法為稱取鹽酸利卡多因用少量水溶解后，加入丙二醇和聚乙二醇400，攪拌均勻，再加入10％氫氧化鈉溶液適量，調(diào)節(jié)PH值至7.0左右，作為溶液I。另稱取雙氯芬酸鉀溶解于適量約50-60℃的滅菌注射用水后，加入焦亞硫酸鈉和EDTA，攪拌亦使二者溶解，備用，作為溶液II。將溶液I緩緩倒入不停攪拌的溶液II中，再用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)終溶液的PH值至7.0-8.5，加注射用水至全量，攪拌均勻，濾過灌封于2ml安瓿瓶中，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方雙氯芬酸鉀注射液制劑，以雙氯芬酸鉀和鹽酸利多卡因?yàn)橹饕煞?，輔為聚乙二醇400和丙二醇為溶媒和PH調(diào)節(jié)劑，抗氧劑、滅菌注射用水等，制成的注射劑劑型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方雙氯芬酸鉀注射液制劑，其特征是雙氯芬酸鉀的含量為10-50mg/ml，利多卡因的含量為5-20mg/ml，聚乙二醇400的含量為5％-30％(V/V)和丙二醇的含量為5-50％(V/V)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方雙氯芬酸鉀注射液制劑，其特征是雙氯芬酸鉀含量為8-48mg/ml，鹽酸利多卡因8-18mg/ml，聚乙二醇400含量為7.5％-25％(V/V)和丙二醇的含量為7.5-40％(V/V)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方雙氯芬酸鉀注射液制劑處方及其工藝，它以雙氯芬酸鉀和鹽酸利多卡因?yàn)橹饕煞?，輔以聚乙二醇400，丙二醇為溶媒和pH調(diào)節(jié)劑，抗氧劑，滅菌注射用水等，制成的注射液劑型，雙氯芬酸鉀的含量為10－50mg/ml；利多卡因的含量為5－20mg/ml，聚乙二醇400的含量5％－30％(V/V)丙二醇的含量為5％－50％(V/V)。本發(fā)明主要用于抗風(fēng)濕治療，對(duì)各種關(guān)節(jié)炎，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱的關(guān)節(jié)炎等。也用于臨床急性疼痛狀況，用于治療腎和肝膽酸痛。其復(fù)方制劑中添加了鹽酸利多卡因，可有效減輕注射點(diǎn)疼痛，減少注射部位組織損傷。鹽酸利多卡因局部麻醉作用較強(qiáng)，維持時(shí)間也較長(zhǎng)。
文檔編號(hào)A61K31/196GK1557290SQ20041001395
公開日2004年12月29日 申請(qǐng)日期2004年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月19日
發(fā)明者吳沉, 張錦鋒, 陸宏國(guó), 吳 沉 申請(qǐng)人:江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司