專利名稱：阿德福韋酯分散片及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿德福韋酯制劑，特別是含有阿德福韋酯的分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，簡(jiǎn)稱AD)化學(xué)名為9-[2-[雙(特戊酰氧基甲氧基)膦?；籽趸鵠乙基]腺嘌呤，是一種難溶于水的具有多種晶型及無定型的固化物質(zhì)。阿德福韋酯可用于治療人或動(dòng)物反轉(zhuǎn)錄病毒感染(HIV、SIV、FIV)、DNA病毒感染(人細(xì)胞巨化病毒或皰疹病毒，如HSV1或HSV2)、乙型肝炎病毒或其他肝炎病毒等，對(duì)拉米呋定和泛昔洛韋耐藥的HBV病毒株均有很強(qiáng)的抑制作用，是一種新型的抗病毒藥物。Starrett等，J Med.Chem.，1994，371857-1864；Starrett等，Antiviral Res.，1992，19267-273；Benzaria等，J.Med.Chem.，1996，394958～4965；張勇等，沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，18(2)95-97；均有報(bào)道。歐洲專利EP481214；中國(guó)專利CN1435420A、CN1330547A、CN1374314A、CN1251592A、CN1425673A對(duì)阿德福韋酯的普通片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、丸劑、糊劑等制劑形式均有報(bào)道，但未見對(duì)于分散片的報(bào)道。
現(xiàn)有的阿德福韋酯片劑主要是以濕法制粒制成的普通片劑，其在人體內(nèi)的生物利用度和吸收度不高；制備工藝過程復(fù)雜，勞力、時(shí)間、設(shè)備、能源消耗較大；生產(chǎn)效率低；需生產(chǎn)場(chǎng)地較大；不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。而分散片制劑能有效的彌補(bǔ)這些缺陷，提高生物利用度和吸收度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種由阿德福韋酯和藥用賦形劑以混合壓縮形成的分散片制劑。藥用賦形劑以特定比例混合直接壓縮制成分散片制劑。
本發(fā)明的技術(shù)方案阿德福韋酯分散片，各組份的含量范圍如下阿德福韋酯1％-20％(重量)預(yù)膠化淀粉10％-20％(重量)、微晶纖維素25％-50％(重量)、乳糖10％-30％(重量)、羧甲基淀粉鈉10％-30％(重量)、十二烷基硫酸鈉0.5％-3％(重量)、硬脂酸鎂0.5％-3％(重量)。
阿德福韋酯分散片，各組份的含量范圍還可以是阿德福韋酯5％-15％(重量)、預(yù)膠化淀粉12％-18％(重量)、微晶纖維素30％-40％(重量)、乳糖14％-26％(重量)、羧甲基淀粉鈉15％-25％(重量)、十二烷基硫酸鈉1％-2.5％(重量)、硬脂酸鎂1％-2.5％(重量)。
優(yōu)選方案阿德福韋酯8.3％(重量)，微晶纖維素33.4％(重量)，預(yù)膠化淀粉16.6％(重量)，乳糖16.6％(重量)，羧甲基淀粉鈉21.7％(重量)，十二烷基硫酸鈉1.7％(重量)，硬脂酸鎂1.7％(重量)。
本發(fā)明的藥用賦形劑可以包括稀釋劑、吸收劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、芳香劑和著色劑等，典型的如預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、阿斯巴甜等。
本發(fā)明阿德福韋酯分散片所用藥用賦形劑還可以是阿德福韋酯1％-20％(重量)；崩解劑10％-50％(重量)；潤(rùn)滑劑0.5％-3％(重量)；填充劑30％-70％(重量)。
本發(fā)明制劑中的阿德福韋酯為晶型或非晶型。
本發(fā)明制劑中的結(jié)晶型阿德福韋酯為無水結(jié)晶或含水結(jié)晶或其他溶劑形式。可以是無水結(jié)晶形、二水合結(jié)晶、甲醇溶劑化形等。
本發(fā)明阿德福韋酯分散片的制備方法，經(jīng)過以下步驟制得A取阿德福韋酯過100目篩；B取藥用賦形劑預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂混合過60目篩，與阿德福韋酯混合均勻，直接壓制成分散片。
本發(fā)明提供的阿德福韋酯分散片，以該方案制成的處方顆粒流動(dòng)性理想，可壓性較理想，硬度(kg/cm2)為6，脆碎度為0.1％，崩解時(shí)限為2min，溶出度(45min)為94.71％，崩解時(shí)限符合藥典有關(guān)分散片的規(guī)定，各項(xiàng)指標(biāo)均理想。依中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第二法進(jìn)行溶出度試驗(yàn)500ml蒸鎦水，75rpm，37±0.5℃，于30min，取樣，測(cè)定溶出量，試驗(yàn)結(jié)果顯示，6片在30min內(nèi)的溶出度均在90％以上，符合藥典二部附錄XC有關(guān)溶出度的規(guī)定，該處方可作為阿德福韋酯分散片的處方。
為確定本處方粉末的流動(dòng)性，測(cè)定了三次樣品粉末的休止角。經(jīng)三次休止角a測(cè)定，結(jié)果平均a值為43.60°，略小于45°，本處方及所采用的制備工藝混合成粉末的流動(dòng)性比較好，能滿足分散片制備要求。
本發(fā)明公開的阿德福韋酯分散片制劑的崩解時(shí)限和溶出度均較佳，體內(nèi)吸收快，生物利用度高；可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后單獨(dú)服用或與果汁、牛奶同服，易被兒童接受。
本發(fā)明還提供一種將阿德福韋酯和藥用賦形劑混合直接壓縮形成分散片的制備工藝。在本工藝過程中阿德福韋酯未和水或有機(jī)溶劑接觸，避免了可能發(fā)生的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。且制備工藝過程相對(duì)簡(jiǎn)單，勞力、時(shí)間、設(shè)備、能源消耗較小，生產(chǎn)效率高，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明公開的阿德福韋酯分散分制備工藝簡(jiǎn)單，省去了制粒、干燥等一般片劑所需工序；節(jié)能、省時(shí)，有利于生產(chǎn)的連續(xù)化和自動(dòng)化。
本發(fā)明還提供一種可用于向貓、狗、馬、兔和其它動(dòng)物施用的阿德福韋酸分散片制劑。
具體實(shí)施例方式
以下的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說明本而不是限定，實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1阿德福韋酯 8.3％ (重量)預(yù)膠化淀粉 16.7％ (重量)微晶纖維素 33.3％ (重量)乳糖 16.6％ (重量)羧甲基淀粉鈉 21.7％ (重量)十二烷基硫酸鈉 1.7％ (重量)硬脂酸鎂 1.7％ (重量)取處方量的阿德福韋酯，過100目篩，另取處方量的乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲其淀粉鈉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉過60目篩，混合均勻，取與阿德福韋酯等量的輔料，以等量遞加的方法過60目篩混合均勻，測(cè)定含量，粉末直接壓片，制得阿德福韋酯分散片1000片。
實(shí)施例2阿德福韋酯 4.2％ (重量)預(yù)膠化淀粉 19.2％ (重量)微晶纖維素 43.3％ (重量)乳糖 16.6％ (重量)羧甲基淀粉鈉 13.3％ (重量)十二烷基硫酸鈉 1.7％ (重量)阿斯巴甜 適量硬脂酸鎂 1.7％ (重量)取處方量的阿德福韋酯，過100目篩，另取處方量的乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲其淀粉鈉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、阿司巴甜過60目篩，混合均勻，取與阿德福韋酯等量的輔料，以等量遞加的方法過60目篩混合均勻，測(cè)定含量，粉末直接壓片，制得阿德福韋酯分散片1000片。
實(shí)施例3阿德福韋酯 8.7％ (重量)預(yù)膠化淀粉 14.4％ (重量)微晶纖維素 39.2％ (重量)乳糖 21.2％ (重量)羧甲基淀粉鈉 13.9％ (重量)十二烷基硫酸鈉 1.7％ (重量)日落黃 適量硬脂酸鎂 0.9％ (重量)取處方量的阿德福韋酯，過100目篩，另取處方量的乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲其淀粉鈉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、日落黃過60目篩，混合均勻，取與阿德福韋酯等量的輔料，以等量遞加的方法過60目篩混合均勻，測(cè)定含量，粉末直接壓片，制得阿德福韋酯分散片1000片。
實(shí)施例4阿德福韋酯 1％(重量)預(yù)膠化淀粉 19.4％ (重量)微晶纖維素 45.3％ (重量)乳糖17.6％ (重量)羧甲基淀粉鈉13.3％ (重量)十二烷基硫酸鈉 1.7％ (重量)日落黃 適量硬脂酸鎂1.7％ (重量)取處方量的阿德福韋酯，過100目篩，另取處方量的乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲其淀粉鈉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、日落黃過60目篩，混合均勻，取與阿德福韋酯等量的輔料，以等量遞加的方法過60目篩混合均勻，測(cè)定含量，粉末直接壓片，制得阿德福韋酯分散片1000片。
實(shí)施例5阿德福韋酯 20％ (重量)預(yù)膠化淀粉 10％ (重量)微晶纖維素 40％ (重量)乳糖18％ (重量)羧甲基淀粉鈉11％ (重量)十二烷基硫酸鈉 0.5％ (重量)日落黃 適量硬脂酸鎂0.5％ (重量)取處方量的阿德福韋酯，過100目篩，另取處方量的乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲其淀粉鈉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、日落黃過60目篩，混合均勻，取與阿德福韋酯等量的輔料，以等量遞加的方法過60目篩混合均勻，測(cè)定含量，粉末直接壓片，制得阿德福韋酯分散片1000片。
權(quán)利要求
1.一種阿德福韋酯分散片，其特征在于各組份的含量范圍如下阿德福韋酯1％-20％(重量)、預(yù)膠化淀粉10％-20％(重量)、微晶纖維素25％-50％(重量)、乳糖10％-30％(重量)、羧甲基淀粉鈉10％-30％(重量)、十二烷基硫酸鈉0.5％-3％(重量)、硬脂酸鎂0.5％-3％(重量)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散片，其特征在于各組份的含量組成為5％-15％(重量)、預(yù)膠化淀粉12％-18％(重量)、微晶纖維素30％-40％(重量)、乳糖14％-26％(重量)、羧甲基淀粉鈉15％-25％(重量)、十二烷基硫酸鈉1％-2.5％(重量)、硬脂酸鎂1％-2.5％(重量)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1--2所述的分散片，其特征在于各組份的含量組成為阿德福韋酯8.3％(重量)、預(yù)膠化淀粉16.6％(重量)、微晶纖維素33.4％(重量)、乳糖16.6％(重量)％(重量)、羧甲基淀粉鈉21.7％(重量)、十二烷基硫酸鈉1.7％(重量)、硬脂酸鎂1.7％(重量)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的分散片的制備方法，其特征在于它包括下列步驟取阿德福韋酯過100目篩；另取預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂過60目篩；與阿德福韋酯混勻，粉末直接壓制成分散片。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的分散片，其中所述的阿德福韋酯可以是晶態(tài)的或非晶態(tài)的。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿德福韋酯分散片及其制備方法。阿德福韋酯分散片，其特征在于各組份的含量范圍如下阿德福韋酯1％－20％(重量)、預(yù)膠化淀粉10％－20％(重量)、微晶纖維素25％－50％(重量)、乳糖10％－30％(重量)、羧甲基淀粉鈉10％－30％(重量)、十二烷基硫酸鈉0.5％－3％(重量)、硬脂酸鎂0.5％－3％(重量)；該分散片包括下列步驟取阿德福韋酯過100目篩；另取預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂過60目篩；與阿德福韋酯混勻，粉末直接壓制成分散片。
文檔編號(hào)A61K31/675GK1562046SQ20041001286
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月19日
發(fā)明者盧建中, 喻萍, 余銀芳 申請(qǐng)人:江西江中藥業(yè)股份有限公司