專利名稱：西地那非的一種高原醫(yī)學(xué)應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及西地那非一種新的在高原醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的用途。西地那非(英文名Sildenafil，商品名偉哥、萬(wàn)艾可、viagra)在口服給藥的條件下，能夠明顯增加機(jī)體抵抗高原缺氧和低氧能力。
背景技術(shù)：
高原地區(qū)最大的不同是氧分壓低于海平面水平，機(jī)體進(jìn)入高原地區(qū)后最直接的反應(yīng)是氧氣的匱乏。根據(jù)氧分壓的高低，一般稱為低氧，嚴(yán)重低氧時(shí)稱為缺氧。海平面作業(yè)的人群有時(shí)也會(huì)遭遇低氧或缺氧，如潛水和干冰作業(yè)等。機(jī)體低氧和缺氧的反應(yīng)一直是病理生理學(xué)、應(yīng)用生理學(xué)、高原醫(yī)學(xué)和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究的重要內(nèi)容，也是軍事醫(yī)學(xué)研究的重要范疇。提高機(jī)體應(yīng)對(duì)高原反應(yīng)能力的藥物和措施倍受關(guān)注，目前的研究成果證明，低氧習(xí)服仍然是最有效的方法，而新型的提高抗低氧和缺氧能力的藥物和措施始終處于積極的研究中。
西地那非是一種環(huán)磷鳥苷(cGMP)依賴的磷酸二酯酶(PDE)的抑制劑，而后者是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要的第二信使cGMP的水解酶，因此推測(cè)西地那非能夠廣泛地作用于多個(gè)系統(tǒng)。1998年美國(guó)輝瑞制藥公司將其開發(fā)為治療男性勃起功能障礙(ED)的藥物(商品名為偉哥)，迅速風(fēng)靡全球。隨后針對(duì)西地那非的藥學(xué)和生物學(xué)作用受到廣泛關(guān)注。眾多研究表明西地那非可能在治療高血壓和其他心腦血管疾病方面有作用，有些研究已經(jīng)進(jìn)入不同階段的臨床研究。此外還發(fā)現(xiàn)西地那非對(duì)哮喘和過敏反應(yīng)等生理和病理過程有調(diào)節(jié)作用，因此西地那非在治療免疫系統(tǒng)疾病方面也可能具有一定的潛在應(yīng)用前景。迄今國(guó)內(nèi)未見有關(guān)口服西地那非能夠增加人體應(yīng)對(duì)高原反應(yīng)能力的研究報(bào)道，也未見到國(guó)外該方面的專利申請(qǐng)和受理的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及西地那非一種新的在高原醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的用途。西地那非(英文名Sildenafil，商品名偉哥、萬(wàn)艾可、viagra)在口服給藥的條件下，能夠明顯增加機(jī)體抵抗高原缺氧和低氧的能力。通過本發(fā)明的方法，采用在適宜時(shí)間服用合適劑量的常用藥物，就能夠提高人體以及其它動(dòng)物的抗缺氧和低氧能力，為高原作業(yè)提供了有利條件。若能推廣應(yīng)用，將有較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
本發(fā)明的申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，給予成年志愿者一定劑量的西地那非，隨后在高原缺氧和低氧條件和海平面模擬高原缺氧和低氧條件下，分別檢測(cè)受試者抗缺氧和低氧能力。結(jié)果表明預(yù)先口服一定濃度的西地那非，能夠明顯增加人體在高原和模擬高原的條件下的抗缺氧和低氧能力。
本發(fā)明的方法包括以下內(nèi)容首先進(jìn)行藥品和志愿者的準(zhǔn)備純度≥97％的西地那非制劑(以西地那非為主藥的制劑，可能是粉劑、顆粒劑、片劑或者膠囊)，由符合GCP認(rèn)證的制藥廠生產(chǎn)，效期安全。對(duì)照實(shí)驗(yàn)可以采用劑型相同、外形相似或相近的安慰劑，設(shè)計(jì)雙盲試驗(yàn)。志愿者應(yīng)該為成年的健康個(gè)體，有獨(dú)立的民事行為能力，事先清楚或者被認(rèn)為清楚西地那非的服用方法、不良反應(yīng)以及毒副作用。必須保證志愿者清楚缺氧和低氧的危害，而且必須保證志愿者在完全自愿的前提下參加整個(gè)試驗(yàn)。必須準(zhǔn)備足夠的防護(hù)和救生條件。
服藥和缺氧/低氧條件按照藥物說明書的要求，請(qǐng)志愿者服用西地那非制劑或安慰劑。
可以采用低壓氧倉(cāng)獲得急性或慢性的缺氧和低氧條件，也可以采用在高海拔的地理位置獲得慢性的缺氧和低氧條件。根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，可以采用氧分壓不同的缺氧和低氧條件，如海拔3000m的環(huán)境，與之對(duì)應(yīng)的氧分壓為14.6％，氧分壓為11.3％時(shí)對(duì)應(yīng)海拔5000m的高原環(huán)境，而海拔8000m的高原環(huán)境，其氧分壓為7.4％。缺氧和低氧時(shí)間根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同而異，一般原則是高壓時(shí)時(shí)間可相對(duì)長(zhǎng)些。氧分壓越低，持續(xù)時(shí)間應(yīng)該越短，避免發(fā)生意外。
抗缺氧和低氧能力的判斷指標(biāo)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括血壓，心率，心臟收縮的肺動(dòng)脈壓，心輸出量，外周動(dòng)脈氧飽和度，心功能指數(shù)等，在試驗(yàn)的全過程中應(yīng)該持續(xù)監(jiān)控，避免志愿者因?yàn)閭€(gè)體差異出現(xiàn)意外。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可以采用試驗(yàn)組與對(duì)照組(安慰劑)之間的配對(duì)分析，也可以采用試驗(yàn)前后同一個(gè)體的自身配對(duì)檢驗(yàn)。對(duì)于定量指標(biāo)，用配對(duì)設(shè)計(jì)的F值檢驗(yàn)判斷組間差異，對(duì)于半定量指標(biāo)，用秩和檢驗(yàn)。而率的檢驗(yàn)采用x2完成。
結(jié)論通過本發(fā)明的方法，采用在適宜時(shí)間服用合適劑量的西地那非，就能夠提高機(jī)體抗急性和慢性缺氧和低氧的能力，為高原作業(yè)提供了有利條件。若能推廣應(yīng)用，將有較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一西地那非提高人體抗急性低氧能力1.材料和方法美國(guó)輝瑞制藥公司生產(chǎn)的偉哥片，每片含西地那非50mg。14名健康的青年志愿者，男性，身體健康，事先被告知西地那非的服用方法、不良反應(yīng)以及毒副作用，也清楚缺氧和低氧的危害，在完全自愿的前提下參加整個(gè)試驗(yàn)。
試驗(yàn)在海平面進(jìn)行，使用低壓氧倉(cāng)，氧分壓設(shè)置為10％(相當(dāng)于6500m海拔的)。采用自身對(duì)照的實(shí)驗(yàn)原則，進(jìn)入低壓氧倉(cāng)前后分別測(cè)定相關(guān)參數(shù)和指標(biāo)，間隔足夠長(zhǎng)時(shí)間后服用西地那非，再次進(jìn)入低壓氧倉(cāng)維持相同時(shí)間，保證服藥前后的實(shí)驗(yàn)之間沒有干擾。
2.結(jié)果氧分壓為10％即海拔6500m的條件下，正常人會(huì)有一定的高原反應(yīng)出現(xiàn)，但沒有劇烈活動(dòng)的情況下維持4小時(shí)以下，平常人沒有生命之虞。青年人生命力旺盛，在靜息條件下沒有明顯的病理反應(yīng)。試驗(yàn)條件為在該低氧條件下靜息持續(xù)2小時(shí)。
通過監(jiān)測(cè)服用西地那非前后志愿者部分生理指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)急性低氧能夠增加志愿者心臟收縮的肺動(dòng)脈壓，而事先服用西地那非，能夠明顯降低肺動(dòng)脈壓(與不服西地那非相比P＜0.01)。急性低氧能夠明顯降低心輸出量，而事先服用50mg西地那非，能夠明顯增加低氧條件下的心輸出量，相對(duì)與急性低氧條件不服西地那非，P＜0.05。如表1。
表1.低壓氧倉(cāng)前后志愿者部分生理指標(biāo)平均值(n＝14)

**P＜0.01，與對(duì)照組比較；+P＜0.05，++P＜0.01，，與僅低氧條件組比較實(shí)施例二西地那非提高人體抗急性低氧能力
1.材料和方法美國(guó)輝瑞制藥公司生產(chǎn)的偉哥片，每片含西地那非50mg。14名健康的登山運(yùn)動(dòng)員，男性，身體健康，事先被告知西地那非的服用方法、不良反應(yīng)以及毒副作用，也清楚缺氧和低氧的危害，在完全自愿的前提下參加整個(gè)試驗(yàn)。安慰劑采用劑型相同、外形相似或相近的藥片。
試驗(yàn)在珠穆朗瑪峰海登山營(yíng)地進(jìn)行，共持續(xù)8天，第一天海拔2880m，第二天到海拔3440m，持續(xù)1天后第四天到海拔3867m，第五天到海拔4240m，第六天到海拔4930m，第7天到海拔5150m，第8天到海拔5245m營(yíng)地，此時(shí)氧分壓相當(dāng)于海平面氧分壓的50％。采用雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，測(cè)定相關(guān)參數(shù)和指標(biāo)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析2.結(jié)果喜馬拉雅山屬于高原高寒低氧地區(qū)，只有受過訓(xùn)練的登山運(yùn)動(dòng)員才能忍受的高原反應(yīng)。
通過監(jiān)測(cè)服用西地那非與否的兩組運(yùn)動(dòng)員部分生理指標(biāo)，事先服用西地那非，能夠明顯降低登山運(yùn)動(dòng)員肺動(dòng)脈壓，P＜0.01，說明50mg西地那非能夠部分緩解持續(xù)低氧條件下人員的低氧反應(yīng)，具有一定的保護(hù)作用。
表2.穆朗瑪峰海登山活動(dòng)后運(yùn)動(dòng)員部分生理指標(biāo)平均值(n＝7)

**P＜0.0權(quán)利要求
1.西地那非在制備增強(qiáng)人或動(dòng)物抗急性缺氧或低氧能力的藥物和制劑方面的應(yīng)用。
2.西地那非在制備增強(qiáng)人或動(dòng)物抗持續(xù)缺氧或低氧能力的藥物和制劑方面的應(yīng)用。
3.西地那非作為添加劑或輔料在制備功效為提高(包含主要功效為提高)抗急性缺氧或低氧能力的食品、飲料和保健品方面的應(yīng)用。
4.西地那非作為添加劑或輔料在制備功效為提高(包含主要功效為提高)抗持續(xù)缺氧或低氧能力的食品、飲料和保健品方面的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的應(yīng)用，其中所說急性缺氧或低氧為實(shí)驗(yàn)缺氧或低氧和短暫性高原情況(包含潛水)下的缺氧或低氧條件；
6.根據(jù)權(quán)利要求2和4所述的應(yīng)用，其中所說持續(xù)缺氧或低氧為長(zhǎng)時(shí)間高原環(huán)境下的缺氧或低氧。
全文摘要
本發(fā)明涉及西地那非一種新的在高原醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的用途。西地那非(英文名Sildenafil，商品名偉哥、萬(wàn)艾可、viagra)在口服給藥的條件下，能夠明顯增加機(jī)體抵抗高原缺氧和低氧能力。本發(fā)明的申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，給予成年志愿者一定劑量的西地那非，隨后在高原缺氧和低氧條件和海平面模擬高原缺氧和低氧條件下，分別檢測(cè)受試者抗缺氧和低氧能力。結(jié)果表明預(yù)先口服一定劑量的西地那非，能夠明顯增加人體在高原和模擬高原的條件下的缺氧和低氧能力。通過本發(fā)明的方法，采用在適宜時(shí)間服用合適劑量的常用藥物，就能夠提高人體以及其它動(dòng)物的抗缺氧和低氧能力，為高原作業(yè)提供了有利條件。若能推廣應(yīng)用，將有較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1751688SQ20041000959
公開日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2004年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月21日
發(fā)明者趙永岐, 范明, 劉淑紅, 吳燕, 趙彤, 丁愛石, 王魯明, 吳海濤 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所