專利名稱：穩(wěn)定的納洛酮凍干粉針劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納洛酮藥物的新制劑，具體涉及穩(wěn)定的納洛酮凍干粉針制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
納洛酮為羥二氫嗎啡酮的衍生物，屬于阿片受體拮抗劑，且無激動活性，化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡極為相似。1960年FOLDER在人體觀察到它對麻醉陣痛藥的拮抗作用，開始用于治療麻醉鎮(zhèn)痛藥物的過量和中毒。1973年P(guān)ERT等在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)嗎啡受體后，相繼在腦內(nèi)和腦外周圍組織中發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性阿片物質(zhì)腦啡肽，內(nèi)啡肽，強(qiáng)啡肽，認(rèn)為其在內(nèi)源性呼吸，循環(huán)等生理活動中起重要作用。
納絡(luò)酮臨床應(yīng)用廣泛，在解除阿片類藥物中毒方面，對搶救嗎啡、哌替啶、海洛因等引起的呼吸抑制具有特異性拮抗作用；在鎮(zhèn)靜催眠、急性酒精中毒以及復(fù)合麻醉的催醒治療中療效好，見效快，副反應(yīng)少；近幾年，隨著臨床藥理研究的深入，該藥已廣泛應(yīng)用于臨床各科，并取得理想的效果；對新生兒缺氧缺血腦病的治療具有一定的治療作用，能夠明顯降低患兒血漿中β-EP的水平，使臨床征象得到明顯的改善，尤其對伴有中樞性呼吸衰竭、驚厥、胃腸功能紊亂的重度缺氧缺血性腦病患兒有明顯的療效，且沒有明顯的副反應(yīng)，納絡(luò)酮除能夠縮短窒息時間外，還具有防止因窒息造成的多器官功能障礙的作用。
最近研究表明，納絡(luò)酮治療腦梗塞療效顯著，同時還具有抗凝、降低血黏度作用，且未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)；納絡(luò)酮還能夠成功治療感染性、失血性心源性，過敏性等各種類型的休克，迅速緩解休克癥狀，多年的臨床驗證表明，納絡(luò)酮為安全性高、副反應(yīng)小的臨床常用藥物。
納絡(luò)酮由于其顯著的臨床療效和明確的作用機(jī)理，在臨床上具有廣泛的應(yīng)用前景，多年來一直作為國家基本藥物應(yīng)用于臨床。許多制藥廠商也看到了該藥的廣闊發(fā)展前景，不斷對該藥物進(jìn)行研究開發(fā)。目前市售的納絡(luò)酮為片劑和注射液，由于納絡(luò)酮主要是在肝臟和葡萄糖醛酸結(jié)合、N-去烷基化和還原等作用而滅活，代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄，口服經(jīng)肝臟迅速代謝而失效，所以口服效果差，因此，臨床上優(yōu)先選用注射途徑給藥，但目前臨床使用的注射劑型為注射液，由于納絡(luò)酮結(jié)構(gòu)對外界環(huán)境較敏感，特別是在高溫高壓條件下及水溶液中容易降解，生產(chǎn)降解產(chǎn)物，影響產(chǎn)品質(zhì)量，為了使納絡(luò)酮注射液性質(zhì)更加穩(wěn)定，科研人員也進(jìn)行了多方面的研究，如US 5.866.154。
注射液的常規(guī)制備工藝本身存在著高溫高壓滅菌的特點(diǎn)，且納絡(luò)酮在水溶液中也容易受各種因素的影響產(chǎn)生降解產(chǎn)物，因此不能從根本上解決納絡(luò)酮注射液質(zhì)量不穩(wěn)定、易降解的缺點(diǎn)，另外，注射液在實(shí)際應(yīng)用中也存在著儲存與運(yùn)輸不便的問題。

發(fā)明內(nèi)容
針對納絡(luò)酮注射液存在的以上技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、便于運(yùn)輸和儲存的納絡(luò)酮凍干粉針制劑及其制備工藝。
本發(fā)明所述的納絡(luò)酮凍干粉針制劑由納絡(luò)酮或納絡(luò)酮鹽、支撐劑和pH調(diào)節(jié)劑組成。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選為由納絡(luò)酮或納絡(luò)酮鹽、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和支撐劑組成。
本發(fā)明所述的納絡(luò)酮鹽可以是納絡(luò)酮有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽，其中無機(jī)酸納絡(luò)酮如鹽酸納絡(luò)酮、硫酸納絡(luò)酮等；有機(jī)酸納絡(luò)酮如枸櫞酸納絡(luò)酮等，但并不受限于本發(fā)明所列出的上述酸鹽。
本發(fā)明中納絡(luò)酮或納絡(luò)酮鹽優(yōu)選為鹽酸納絡(luò)酮。
本發(fā)明者用本領(lǐng)域常規(guī)的篩選方法，對本發(fā)明使用的支撐劑及支撐劑的使用量進(jìn)行了篩選。
本發(fā)明納絡(luò)酮凍干粉針劑由2-100重量份的鹽酸納絡(luò)酮、100-3000重量份的支撐劑和適量的pH調(diào)節(jié)劑組成。
本發(fā)明納絡(luò)酮凍干粉針劑優(yōu)選為由40重量份的鹽酸納絡(luò)酮、1000-3000重量份的支撐劑和適量的pH調(diào)節(jié)劑組成。
為使納絡(luò)酮更加穩(wěn)定，還可以往本發(fā)明中加入適量的抗氧化劑。本發(fā)明納絡(luò)酮凍干粉針劑加入的抗氧化劑可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的抗氧化劑，但優(yōu)選采用亞硫酸氫納、硫代硫酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、焦亞硫酸鈉或硫脲等；本發(fā)明抗氧化劑進(jìn)一步優(yōu)選為亞硫酸氫納或硫脲。
本發(fā)明納絡(luò)酮凍干粉針劑所使用的支撐劑可以選用本領(lǐng)域常規(guī)的支撐劑；其中本發(fā)明支撐劑優(yōu)選為甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖苷、蔗糖、乳糖和水解明膠中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明支撐劑進(jìn)一步優(yōu)選為甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、乳糖中的一種、兩種或兩種以上組合；本發(fā)明所述的納絡(luò)酮凍干粉針劑中，pH調(diào)節(jié)劑可以采用常規(guī)的藥用pH調(diào)節(jié)劑，如鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、酒石酸、一乙醇胺、二乙醇胺、琥珀酸、異丙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、1，2己二胺、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、一水碳酸鈉、異丙醇胺、單乙醇胺、D-酒石酸鉀鈉、偏磷酸鈉鉀、偏磷酸鈉中的一種、兩種或兩種以上組合，本發(fā)明pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)一步優(yōu)選為鹽酸、枸櫞酸、磷酸、偏磷酸、酒石酸、醋酸、琥珀酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明所述的納絡(luò)酮凍干粉針劑的pH值范圍為2.5-6.5，本發(fā)明納絡(luò)酮凍干粉針劑的pH值的優(yōu)選范圍為3.0-4.5；進(jìn)一步優(yōu)選為3.5±0.2。
本發(fā)明納絡(luò)酮凍干粉針劑的制備工藝可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝進(jìn)行制備，優(yōu)選采用如下工藝進(jìn)行制備1、稱取處方量的鹽酸納洛酮或處方量的鹽酸納絡(luò)酮和抗氧化劑，加入適量注射用水或加入適量CO2或N2飽和的注射用水溶解或加入適量的酸或緩沖溶液后再加入適量的注射用水溶解，備用；2、稱取處方量的支撐劑加入適量的注射用水溶解，活性碳吸附，微孔濾膜過濾，備用；3、混合1和2兩相溶液，然后用適量的酸或堿調(diào)節(jié)pH值，補(bǔ)足注射用水，檢查pH值及含量，微孔濾膜過濾，分裝，半加塞冷凍干燥、通氮?dú)饣蛘婵諌喝笕〕黾吹谩?br> 其中，本發(fā)明中冷凍干燥可以采用本發(fā)明領(lǐng)域中常規(guī)的冷凍干燥工藝進(jìn)行制備，本發(fā)明優(yōu)選采用如下工藝藥液置于凍干箱，使溫度下降-30--50℃，冷凍2-6小時，第一次升華逐漸升溫至-10-0℃，保持3-5小時，第二次升華逐漸升溫至25-50℃，保持2-6小時。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選采用如下工藝藥液置于凍干箱，使溫度下降-35--40℃，冷凍3-3.5小時，第一次升華逐漸升溫至-5--8℃，保持3.5-4.5小時，第二次升華逐漸升溫至30-45℃，保持3-4小時。
本發(fā)明納絡(luò)酮凍干粉針劑可以根據(jù)需要制成如；0.02mg、0.4mg或1.0mg等不同規(guī)格的產(chǎn)品或其它規(guī)格的產(chǎn)品。
本發(fā)明所述納絡(luò)酮凍干粉針劑的臨床使用方法為將納絡(luò)酮凍干粉針劑溶于5％葡萄糖溶液或生理鹽水進(jìn)行肌肉注射或靜脈注射，用于阿片類藥物過量中毒，嗎啡類復(fù)合麻醉術(shù)后解除呼吸抑制及催醒以及阿片類藥物成癮的診斷以及休克、腦梗、嬰兒窒息綜合癥等疾病的治療。
本發(fā)明納絡(luò)酮凍干粉針劑避免了注射液制備過程中的高溫高壓使納絡(luò)酮降解的工藝；同時克服了鹽酸納絡(luò)酮一直處于水溶液的狀態(tài)，從而保護(hù)了有效成分納絡(luò)酮活性不被破壞，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，而且本發(fā)明制備工藝簡單，產(chǎn)品外形美觀，質(zhì)量穩(wěn)定，便于儲存和運(yùn)輸。


圖1鹽酸納洛酮標(biāo)準(zhǔn)溶液的高效液相色譜圖。
圖2鹽酸納洛酮凍干粉針的高效液相色譜圖。
圖3鹽酸納洛酮注射液的高效液相色譜圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過以下實(shí)施例和實(shí)驗例進(jìn)一步對本發(fā)明進(jìn)行闡述，但并不受限于此。
實(shí)施例1取4g鹽酸納絡(luò)酮，加適量CO2飽和的注射用水溶解；取甘露醇200g及焦亞硫酸鈉0.5g加注射用水溶解后加入到鹽酸納絡(luò)酮溶液中，用0.1M的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3.0±0.2，加注射用水至10000ml，檢查pH值及含量合格后，微孔濾膜過濾，無菌灌裝，每支1ml，進(jìn)行冷凍干燥，藥液置于凍干箱中，使溫度逐漸下降-30℃，冷凍6小時；抽真空，第一次升華逐漸升溫至-10℃，保持3小時，第二次升華逐漸升溫至35℃，保持6小時，即得。
實(shí)施例2取10g鹽酸納絡(luò)酮，加適量CO2飽和的注射用水溶解；取山犁醇100g及亞硫氫酸鈉1g加注射用水溶解后加入到鹽酸納絡(luò)酮溶液中，用0.1M的磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.5±0.2，加注射用水至10000ml，檢查pH值及含量合格后，微孔濾膜過濾，無菌灌裝，每支1ml，進(jìn)行冷凍干燥，藥液置于凍干箱中，使溫度逐漸下降-40℃，冷凍4小時；抽真空，第一次升華逐漸升溫至-5℃，保持4小時，第二次升華逐漸升溫至40℃，保持3.5小時，真空壓塞，即得。
實(shí)施例3取200mg鹽酸納絡(luò)酮，加適量CO2飽和的注射用水溶解；取右旋糖苷100g及硫脲1mg加注射用水溶解后加入到鹽酸納絡(luò)酮溶液中，用0.1M的磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.5±0.2，加注射用水至10000ml，檢查pH值及含量合格后，微孔濾膜過濾，無菌灌裝，每支1ml，進(jìn)行冷凍干燥，藥液置于凍干箱中，使溫度逐漸下降-50℃，冷凍2小時；抽真空，第一次升華逐漸升溫至-2℃，保持5小時，第二次升華逐漸升溫至40℃，保持6小時，即得。
實(shí)施例4取4g鹽酸納絡(luò)酮，加適量N2飽和的注射用水溶解；取乳糖200g加注射用水溶解后加入到鹽酸納絡(luò)酮溶液中，用0.1M的磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.5±0.2，然后加注射用水至10000ml，檢查pH值及含量合格后，微孔濾膜過濾，無菌灌裝，每支1ml，進(jìn)行冷凍干燥，藥液置于凍干箱中，使溫度逐漸下降-40℃，冷凍4小時；抽真空，第一次升華逐漸升溫至-5℃，保持4小時，第二次升華逐漸升溫至40℃，保持3.5小時，通氮密封即得。
實(shí)施例5
稱取4g鹽酸納洛酮和2g枸櫞酸，加適量注射用水使鹽酸納洛酮完全溶解；稱取200g甘露醇，注射用水溶解，加針用炭適量，加熱至60℃，攪拌30分鐘，微孔濾膜過濾，備用；混合鹽酸納洛酮溶液及甘露醇溶液，用0.2N NaOH溶液調(diào)至pH3.5±0.2，加注射用水至10000ml，測定溶液pH值和含量合格后，微孔濾膜過濾，分裝，每支1ml，冷凍干燥，藥液置于凍干箱中，將樣品逐漸冷凍到-35℃以下，保持3.5小時；抽真空，逐漸升溫度至-5℃，保持4小時，逐漸升溫度至40℃，保持4小時，即得。
實(shí)施例6稱取4g鹽酸納洛酮和2g酒石酸，加適量注射用水使鹽酸納洛酮完全溶解；稱取200g右旋糖苷注射用水溶解，加針用炭適量，加熱至60℃，攪拌30分鐘，微孔濾膜過濾，備用；混合鹽酸納洛酮溶液及右旋糖苷溶液，用0.2N NaOH溶液調(diào)至pH4.0±0.2，加注射用水至10000ml，測定溶液pH值和含量合格后，微孔濾膜過濾，分裝，每支1ml，冷凍干燥，藥液置于凍干箱中，將樣品逐漸冷凍到-40℃以下，保持3小時；抽真空，逐漸升溫度至-8℃，保持3.5小時，逐漸升溫度至45℃，保持3小時，即得。
實(shí)施例7稱取10g鹽酸納洛酮和2g琥珀酸，加適量注射用水使鹽酸納洛酮完全溶解；稱取100g乳糖，注射用水溶解，加針用炭適量，加熱至60℃，30分鐘，微孔濾膜過濾，備用；混合鹽酸納洛酮溶液及乳糖溶液，用0.2N KOH溶液調(diào)至pH4.5±0.2，加注射用水至10000ml，測定溶液pH值和含量合格后，微孔濾膜過濾，分裝，每支1ml，冷凍干燥，藥液置于凍干箱中，將樣品逐漸冷凍到-35℃以下，保持3.5小時；抽真空，逐漸升溫度至-5℃，保持4小時，逐漸升溫度至40℃，保持3-4小時，即得。
實(shí)施例8稱取0.2g鹽酸納洛酮和2g枸櫞酸，加適量注射用水使鹽酸納洛酮完全溶解；稱取300g山犁醇，注射用水溶解，加針用炭適量，加熱至60℃，攪拌30分鐘，微孔濾膜過濾，備用；混合鹽酸納洛酮溶液及山犁醇溶液，用0.2N NaOH溶液調(diào)至pH3.5±0.2，加注射用水至10000ml，測定溶液pH值和含量合格后，微孔濾膜過濾，分裝，每支1ml，冷凍干燥，藥液置于凍干箱中，將樣品逐漸冷凍到-35℃以下，保持3.5小時；抽真空，逐漸升溫度至-5℃，保持4小時，逐漸升溫度至30℃，保持4小時，即得。
實(shí)施例9稱取4g鹽酸納洛酮加適量注射用水使鹽酸納洛酮完全溶解，加入10ml由0.1M枸櫞酸和0.2M磷酸氫二鈉(14∶6)組成的緩沖液(pH3.6)；稱取200g甘露醇，注射用水溶解，加針用炭適量，加熱至60℃，攪拌30分鐘，微孔濾膜過濾，備用；混合鹽酸納洛酮的枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液及甘露醇溶液，加注射用水至10000ml，測定溶液pH值和含量合格后，微孔濾膜過濾，分裝，每支1ml，冷凍干燥，藥液置于凍干箱中，將樣品逐漸冷凍到-35℃以下，保持3.5小時；抽真空，逐漸升溫度至-5℃，保持4小時，逐漸升溫度至40℃，保持4小時，真空壓塞，即得。
實(shí)驗例1 鹽酸納洛酮凍干粉針與注射液的穩(wěn)定性比較實(shí)驗樣品1、鹽酸納絡(luò)酮注射液(采用本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)制備)，規(guī)格0.4mg/ml；2、鹽酸納絡(luò)酮凍干粉針劑(按本發(fā)明實(shí)施例1制備)，規(guī)格0.4mg。
方法將樣品1和2同時置于恒溫箱內(nèi)，于80℃放置48小時，然后將凍干制劑加注射用水制成相同濃度的溶液，用HPLC進(jìn)行檢測。色譜條件色譜柱Phenomex C18250×4.6mm，5；流動相 甲醇-水(400∶600)溶液(加入氯化鈉1g，庚烷磺酸鈉1.27g，磷酸1ml)；檢測波長240nm。以鹽酸納絡(luò)酮標(biāo)準(zhǔn)溶液為對照，分別取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，比較凍干制劑和液體制劑的變化，結(jié)果見圖1、圖2和圖3。
實(shí)驗結(jié)果從圖中顯示，鹽酸納絡(luò)酮注射液的有關(guān)物質(zhì)明顯增加，表明本發(fā)明凍干制劑相對于注射液穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種藥用凍干粉針劑，其特征是由鹽酸納洛酮、支撐劑和pH調(diào)節(jié)劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于由鹽酸納洛酮、支撐劑、抗氧化劑和pH調(diào)節(jié)劑組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征為由2-100重量份的鹽酸納絡(luò)酮、100-3000重量份的支撐劑和適量的pH調(diào)節(jié)劑組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凍干粉針劑，其特征為由40重量份的鹽酸納絡(luò)酮、1000-3000重量份的支撐劑和適量的pH調(diào)節(jié)劑組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的凍干粉針劑，其特征為由40重量份的鹽酸納絡(luò)酮、1000-3000重量份的支撐劑、適量的抗氧化劑和適量的pH調(diào)節(jié)劑組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的凍干粉針劑，其特征在于上述抗氧化劑為亞硫酸氫納、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉或硫脲。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的凍干粉針劑，其特征在于上述支撐劑為甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖苷、蔗糖、乳糖和水解明膠中的一種、兩種或兩種以上組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的凍干粉針劑，其特征在于上述支撐劑為甘露醇、山梨醇、右旋糖苷和乳糖中的一種、兩種或兩種以上組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的凍干粉針劑，其特征在于上述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、枸櫞酸、磷酸、偏磷酸、酒石酸、醋酸、琥珀酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種、兩種或兩種以上組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干粉針劑，其特征在于凍干粉針的pH值范圍為2.5-6.5。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的凍干粉針劑，其特征在于凍干粉針的pH值范圍為3.0-4.5。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的凍干粉針劑，其特征在于凍干粉針的pH值范圍為3.5±0.2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述凍干粉針劑的制備工藝，其特征在于包括如下步驟1、稱取處方量的鹽酸納洛酮或處方量的鹽酸納絡(luò)酮和抗氧化劑，加入適量注射用水或加入適量CO2或N2飽和的注射用水溶解或加入適量的酸或緩沖溶液后再加入適量注射用水溶解，備用；2、稱取處方量的支撐劑加入適量的注射用水溶解，活性碳吸附，微孔濾膜過濾，備用；3、混合1和2兩相溶液，然后用適量的酸或堿調(diào)節(jié)pH值，補(bǔ)足注射用水，檢查pH值及含量，微孔濾膜過濾，分裝半加塞、冷凍干燥、通氮?dú)饣蛘婵諌喝笕〕黾吹谩?br> 14.根據(jù)權(quán)利要求13所述凍干粉針劑的制備工藝，其特征在于冷凍干燥采取如下工藝藥液置于凍干箱中，使溫度逐漸下降-30--50℃，冷凍2-6小時，第一次升華逐漸升溫至-10-0℃，保持3-5小時，第二次升華逐漸升溫至25-50℃，保持2-6小時。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述凍干粉針劑的制備工藝，其特征在于冷凍干燥采取如下工藝藥液置于凍干箱中，使溫度逐漸下降-35--40℃，冷凍3-3.5小時，第一次升華逐漸升溫至-5--8℃，保持3.5-4.5小時，第二次升華逐漸升溫至30-45℃，保持3-4小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了穩(wěn)定的納絡(luò)酮凍干粉針劑及其制備工藝，涉及納絡(luò)酮藥物的新制劑，本發(fā)明納絡(luò)酮凍干粉針劑由鹽酸納洛酮、支撐劑和pH調(diào)節(jié)劑組成，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，具有質(zhì)量穩(wěn)定，便于儲藏和運(yùn)輸?shù)奶攸c(diǎn)。
文檔編號A61P25/20GK1666741SQ200410006569
公開日2005年9月14日 申請日期2004年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月10日
發(fā)明者孫盛茂, 薛云麗, 劉萬卉 申請人:山東綠葉制藥股份有限公司