專利名稱：左旋丁苯酞在制備預(yù)防和治療腦缺血疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及左旋丁苯酞預(yù)防和治療腦缺血疾病的新用途，具體地說是左旋丁苯酞在制備預(yù)防和治療腦缺血疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
丁苯酞結(jié)構(gòu)如下 由于它含有一個(gè)手性碳原子，因此它存在兩種光學(xué)異構(gòu)體，即左旋丁苯酞(l-NBP)和右旋丁苯酞(d-NBP)。左旋丁苯酞既可以從天然植物芹菜籽油中提取直接得到，也可以通過合成獲得，在中國專利99109673.8及現(xiàn)有文獻(xiàn)楊峻山，蘇亞倫，藥學(xué)通報(bào)，1984，31；671中，都有不同程度的報(bào)道，使得左旋丁苯酞的得到變成現(xiàn)時(shí)。
另外在中國專利98125618.X中，公開了左旋丁苯酞在制備抗血栓形成及抗血小板凝聚藥物中的應(yīng)用，清楚地表明本品具有調(diào)節(jié)NOS-NO-cGMP系統(tǒng)功能及腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞花生四烯酸代謝的作用。在中國專利93117148.2中，公開了芹菜甲素在制備預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物或人類腦缺血引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尋找左旋丁苯酞更出色的藥理作用，為臨床提供一種新的藥用用途，使其在未來藥物的開發(fā)中，作為一種新的活性成分應(yīng)用于藥物制劑中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供左旋丁苯酞的新用途。
本發(fā)明涉及左旋丁苯酞在制備治療哺乳動(dòng)物或人類因腦缺血引起的疾病之藥物中的用途。
本發(fā)明具體涉及左旋丁苯酞在制備治療因腦外傷導(dǎo)致腦缺血引起的神經(jīng)癥狀的藥物用途。
本發(fā)明具體涉及左旋丁苯酞在制備治療因腦缺血引起的記憶障礙的藥物用途。
本發(fā)明具體涉及左旋丁苯酞在制備治療因腦缺血引起的腦水腫的藥物用途。
本發(fā)明具體涉及左旋丁苯酞在制備治療因腦缺血引起的腦卒中的藥物用途。
本發(fā)明具體涉及左旋丁苯酞在制備治療因腦缺血引起的能量代謝的藥物用途。
本發(fā)明還涉及丁苯酞制備治療和預(yù)防大腦缺血區(qū)腦血流的藥物用途。
通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，左旋丁苯酞具有以下幾個(gè)方面的作用1、明顯改善大鼠因腦外傷導(dǎo)致腦缺血引起的神經(jīng)癥狀；2、改善大鼠因腦缺血引起的記憶障礙；3、減輕大鼠腦缺血引起的腦水腫；4、降低大鼠因腦缺血引起的腦卒中；5、改善大鼠因腦缺血引起的能量代謝；6、增加缺血區(qū)腦血流。
發(fā)明人正是在上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明的發(fā)明目的。
本發(fā)明的有益效果在于明確了左旋丁苯酞對腦缺血引起的疾病的治療作用。
具體實(shí)施例方式
為更好地說明本發(fā)明，以下將結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明內(nèi)容。
實(shí)施例1、左旋丁苯酞對因大鼠腦外傷引起的神經(jīng)癥狀的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性wistar大鼠實(shí)驗(yàn)方法用重220g的錐形金屬物體自30cm高處自由落下，撞擊大鼠左側(cè)冠狀縫后側(cè)顱頂骨，導(dǎo)致大鼠腦外傷，5分鐘后口服給藥dl-、d-、l-NBP(50mg/kg)，溶劑(對照組)，24小時(shí)后打分評定行為變化。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果大鼠因腦外傷伴有腦缺血引起的神經(jīng)癥狀，口服給藥后，與溶劑對照相比l-NBP組神經(jīng)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，dl、d-NBP組無明顯作用，表明l-NBP對腦外傷導(dǎo)致腦缺血而引起的神經(jīng)癥狀有改善作用。
實(shí)施例2、左旋丁苯酞對局部腦缺血引起的記憶障礙的影響實(shí)驗(yàn)儀器穿梭箱，其他同實(shí)施例1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物同實(shí)施例1實(shí)驗(yàn)方法(1)對大鼠進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶獲得性訓(xùn)練(2)腦動(dòng)脈結(jié)扎手術(shù)按照Tamura法對大鼠實(shí)施腦動(dòng)脈結(jié)扎手術(shù)，24小時(shí)后，重復(fù)測定大鼠學(xué)習(xí)記憶的實(shí)驗(yàn)，方法同(1)。
(3)分組及給藥共分9組，正常組，假手術(shù)組，缺血對照組，dl-、d-、l-NBP(15、30mg/kg)組。術(shù)后15分鐘口服給藥，24小時(shí)后觀察藥物對大鼠主動(dòng)和被動(dòng)回避反應(yīng)潛伏期的變化。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果缺血對照組與正常組相比，大鼠明顯喪失記憶，主動(dòng)回避次數(shù)減少，說明產(chǎn)生了記憶障礙。與溶劑對照組相比，l-NBP組主動(dòng)回避次數(shù)明顯增加，不同劑量的dl-、d-NBP組無明顯作用，表明l-NBP有改善局部腦缺血引起的記憶障礙的作用。
實(shí)施例3、左旋丁苯酞對大鼠腦動(dòng)脈結(jié)扎腦水腫的作用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物同實(shí)施例1實(shí)驗(yàn)方法對大鼠實(shí)施右側(cè)大腦中動(dòng)脈結(jié)扎，導(dǎo)致腦水腫，15分鐘后，口服dl-、d-、l-NBP(40、80mg/kg)，24小時(shí)處死，取前腦，稱左、右腦半球濕重。100℃烤24小時(shí)后稱干重，用干濕法計(jì)算腦組織水重量。將組織硝化4小時(shí)，用HCI調(diào)PH值，用離子選擇性電極連接在氧組織分析儀上，測腦組織Na+、K+濃度。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果l-NBP組降低腦水量和Na+含量，增加K+含量非常顯著，而且有劑量效應(yīng)關(guān)系。d-、dl-NBP無明顯作用。說明l-NBP能明顯減輕局部腦缺血引起的腦水腫。dl-NBP(80mg/kg)可降低腦水量和Na+含量，增加K+含量，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而dl-NBP(80mg/kg)中含有l(wèi)-NBP(40mg/kg)，說明dl-NBP中的d-NBP的存在可能拮抗了l-NBP的作用。
實(shí)施例4、左旋丁苯酞對自發(fā)性高血壓大鼠腦卒中的作用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物6周齡自發(fā)性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)方法6周齡自發(fā)性高血壓大鼠，分成8組，每組10只，自第6周齡起每天喂食鹽0.8-0.9g，以后逐步增至每天1.2-1.3g，第8周起開始分別口服dl-、d-、l-NBP(25、50mg/kg/d)，溶劑(對照組)尼莫地平(37mg/kg/d)，至腦卒中發(fā)生后3周止，記錄神經(jīng)缺失分?jǐn)?shù)和死亡時(shí)間。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果與溶劑對照組相比，l-NBP可明顯延緩腦卒中發(fā)作的時(shí)間，表明其有預(yù)防腦卒中發(fā)作的作用；同時(shí)l-NBP可劑量依賴性的顯著增加腦卒中發(fā)作后的存活率和改善神經(jīng)缺失作用，表明其對自發(fā)性高血壓引起的腦卒中有治療作用。dl-NBP只在高劑量時(shí)有此作用，其作用與尼莫地平相似，說明l-NBP的作用強(qiáng)于dl-NBP，而d-NBP作用不明顯。提示l-NBP對嚴(yán)重高血壓引起腦卒中病人有預(yù)防和治療作用。
實(shí)施例5、左旋丁苯酞對小鼠斷頭引起的全腦缺血腦能量代謝的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物同實(shí)施例1實(shí)驗(yàn)藥物注射左旋丁苯酞用吐溫80配制乳劑實(shí)驗(yàn)方法取昆明種小鼠10-22g分成8組，每組10只，口服dl-、d-、l-NBP(50、100mg/kg/d)，苯巴比妥鈉(225mg/kg ip)、溶劑組，給藥后30分鐘斷頭至勻漿時(shí)間15秒作為腦缺血時(shí)間，按照Folbergrova法進(jìn)行離心提取并用酶學(xué)法測定乳酸、ATP和PCr含量。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果缺血對照組腦乳酸含量上升，ATP和PCr下降，ip陽性對照藥組，乳酸含量明顯下降，ATP和PCr上升。口服50和100mg/kgl-NBP后，乳酸含量明顯下降，ATP和PCr上升，與對照組比較有非常顯著的差異；dl-、d-NBP組無明顯作用。本結(jié)果提示l-NBP具有改善腦能量代謝的作用。
實(shí)施例6、NBP對局部腦血流的影響實(shí)驗(yàn)儀器SXP-手術(shù)顯微鏡，62TZ-V型高頻電刀實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性wistar大鼠立體定位儀上海江灣I型C組織氣體分析儀(Diamond Electro-Tech chemical microsensor1231)美國Diamond General公司生產(chǎn)二道生理記錄儀成都儀器廠生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)方法(1)正常大鼠口服給藥dl-、d-、l-NBP(15、30mg/kg)、溶劑，測定給藥后不同時(shí)間的腦血流變化。
(2)按照Tamura法對大鼠實(shí)施腦動(dòng)脈結(jié)扎手術(shù)，術(shù)后10min口服給藥，共分9組，正常組，假手術(shù)組，溶劑對照組，dl-、d-、l-NBP(15、30mg/kg)組。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果正常大鼠給l-NBP 30分鐘后腦血流量明顯增加，藥后50分鐘腦血流量仍保持較高的水平，以后隨時(shí)間的延長，增加幅度逐慚降低，對血壓無影響，dl-、d-NBP無明顯作用，可見l-NBP可在基本不影響血壓的情況下增加腦血流，改善腦供血。動(dòng)脈結(jié)扎手術(shù)后l-NBP(15、30mg/kg)組均可顯著增加大腦中動(dòng)脈阻斷側(cè)紋狀體的局部血流，與溶劑對照組相比，有顯著差異，而且兩個(gè)用藥組相比，也有顯著性差異，說明l-NBP的這一作用有量效關(guān)系。dl-NBP(30mg/kg)組也有所增加，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其它各用藥組無明顯作用。表明l-NBP不僅能增加正常大鼠腦血流，也可增加缺血區(qū)腦血流。
權(quán)利要求
1.左旋丁苯酞在制備治療腦缺血疾病藥物中的用途。
2.左旋丁苯酞在制備預(yù)防腦缺血疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及左旋丁苯酞在制備預(yù)防和治療因腦缺血引起的各種疾病的藥物之應(yīng)用，動(dòng)物或人類在腦缺血情形下，可以出現(xiàn)腦梗塞、神經(jīng)缺失、記憶障礙、腦水腫、腦卒中、能量代謝障礙、腦血流變化等多種病癥，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明左旋丁苯酞能有效改善因腦缺血引起的上述不良癥狀。
文檔編號A61K31/343GK1647796SQ200410001748
公開日2005年8月3日 申請日期2004年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月20日
發(fā)明者劉振濤, 牛占旗, 申東民, 王榮端, 馮小龍 申請人:中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司