專利名稱：一種中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療前列腺疾病中藥制劑及其制備方法、質(zhì)量控制方法，特別是涉及用虎杖，金櫻根，菝葜，苦玄參，龍血竭，延胡索，積雪草等中藥制成的藥物制劑。
背景技術(shù)：
前列腺疾病是男性泌尿生殖系常見病，主要包括前列腺炎、前列腺增生及前列腺癌。男性的大多數(shù)一生中都要不同程度地受到前列腺疾病的困擾，其中尤以慢性前列腺炎為多見。在20-65歲的男性中均有發(fā)現(xiàn)，22-40歲男子發(fā)病率高，發(fā)病趨勢呈年輕化發(fā)展。
中醫(yī)未將前列腺炎單獨作為一個病癥列出，而將其歸入淋、濁、腎虛腰痛等病證。一般來說，認(rèn)為急性前列腺炎屬于“熱淋”范圍，慢性前列腺炎屬于“精濁”、“淋濁”范圍?！毒霸廊珪るs證謨·淋濁》中寫到“有濁在精者，必由相火妄動，淫欲逆精，以致精離其位，不能閉藏，則源流相繼，淫溢而下。移熱膀胱則溺孔澀痛，清濁并至，此皆白濁之因熱證也。及其久也，則有脾氣下陷，土不制濕，而水道不清者。”認(rèn)為其病屬精，病位在腎，初起以熱證為多，濕熱蘊于肝經(jīng)，擾亂精室，多為急性前列腺炎或慢性前列腺炎急性發(fā)作；久不治，則濕熱蘊結(jié)于下焦，傷及脾腎，使脾氣下陷而不化濕，表現(xiàn)為慢性前列腺炎。故中醫(yī)理論認(rèn)為，前列腺炎的發(fā)病多因濕熱下注，蘊結(jié)于精室、阻于經(jīng)脈，日久必凝滯氣血，血敗精瘀所致；或瘀血阻滯，一旦濕熱內(nèi)侵，血營不暢，使?jié)駸崽N結(jié)于下焦。故多法以清熱利濕、活血化瘀并舉。若其病不得治，久病入腎而致虛，以至虛實夾雜，病機為本虛標(biāo)實，治則當(dāng)祛邪補虛，以收標(biāo)本兼顧之效。在臨床辨證施治中也認(rèn)為慢性前列腺炎以濕熱蘊結(jié)證為多見。
慢性前列腺炎會引起泌尿系及生殖系的多種癥狀，可出現(xiàn)尿頻、尿痛甚至排尿困難和血尿，腺體部所產(chǎn)生的疼痛可放射至腰、下腹、背、大腿等處，還可能引起性功能紊亂，表現(xiàn)為性欲減退、早泄、陽痿、血精等，另外還會引起各種過敏反應(yīng)，并發(fā)多種神經(jīng)官能癥。雖然前列腺在人體中只是一個很小的組織器官，但所產(chǎn)生的疾病卻不那么好治療。病情錯綜復(fù)雜，病變遷延不愈，給患者身心和生活工作帶為許多痛苦和不便。為了解除患者痛苦，保護勞動力，研制開發(fā)針對性強、療效顯著的藥物對慢性前列腺炎進(jìn)行治療，具有重要和積極的現(xiàn)實意義。
現(xiàn)有治療前列腺疾病的藥物有些屬于治標(biāo)不治本，有些使用價格昂貴的物質(zhì)，有些在應(yīng)用過程中由于療效不確切而中斷使用。
本發(fā)明提供了一種療效確切、安全方便、副作用小、價格低廉的純中藥復(fù)方藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種中藥復(fù)方藥物制劑，該制劑是由以下配比的中藥原料制成的。
虎杖150-650g 金櫻根350-950g菝葜250-850g苦玄參100-800g龍血竭5-80g 延胡索(醋制)100-600g積雪草50-700g以上組成中，重量是以生藥計算的，該組成可制成藥物制劑1000劑，所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000袋，口服液1000安瓿等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為片劑，制成1000片，每次服用劑量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，對于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
以上組成中的中藥原料，尤其是臣藥和佐藥，也可以被適當(dāng)?shù)木哂邢嗤幮缘闹兴幪鎿Q，替換后的中藥制劑其藥物作用不變。
本發(fā)明的中藥制劑，是通過將上述配方組成的中藥原料經(jīng)過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質(zhì)，隨后，以該物質(zhì)為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成的。所述活性物質(zhì)可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥原料得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質(zhì)可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發(fā)明的藥物制劑中的藥物活性物質(zhì)，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，注射劑的每支等，單位劑量中，含有活性物質(zhì)的量為5-800mg，優(yōu)選的是20-500mg。
本發(fā)明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
本發(fā)明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進(jìn)行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明的藥物制劑，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的制劑具有清熱利濕，活血祛瘀功能，用于慢性前列腺炎，濕熱瘀阻證。癥見尿頻，尿急，尿痛，會陰部、外生殖器區(qū)、下腹部、恥骨上區(qū)、腰骶及肛門周圍墜脹或疼痛，排尿時尿道灼熱或偶見少量白色分泌物流出，尿后滴瀝，有未盡感。
本發(fā)明的制劑在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服1-4次，每次1-20劑，如1-20?；蚱?。
以下為本發(fā)明藥物制劑的制備可以有以下4種方法方法I虎杖用1.5～12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5～3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至85℃下相對密度為1.00～1.08，離心，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、醋制延胡索加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5-3小時，煎液濾過，與虎杖的濾液合并，濾液濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.35，加85％乙醇使含醇量達(dá)40％～80％，攪勻，靜置4-48小時，離心，濾液回收乙醇，濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.35，離心，濾液干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取苦玄參，加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液離心，濾液上苯乙烯型大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去洗脫液，再依次用20％～95％乙醇和水洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.35，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。
上述步驟得到的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。
方法II虎杖用1.5～12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5～3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至85℃下相對密度為1.00～1.08，離心，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、延胡索(醋制)、苦玄參，加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液用無機膜超濾，與虎杖濾液合并，濾液濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.35，離心，濾液噴霧干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。
上述步驟得到的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。
方法III虎杖用1.5～12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5～3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至85℃下相對密度為1.00～1.08，離心，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、延胡索(醋制)、苦玄參，加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液離心，濾液上苯乙烯型大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去洗脫液，再依次用20％～95％乙醇和水洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，與虎杖濾液合并，濃縮至60℃下相對密度1.05～1.40，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。
上述步驟得到的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。
方法IV
虎杖用1.5～12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5～3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至85℃下相對密度為1.00～1.08，離心，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、延胡索(醋制)、苦玄參加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液濾過，與虎杖濾液合并，濾液濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.40，加80％～95％乙醇使含醇量達(dá)60％，攪勻，靜置12～48小時，離心，濾液回收乙醇，濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.40，離心，濾液噴霧干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。
上述步驟得到的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。上述細(xì)粉即為本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)。
將上述活性物質(zhì)和藥物可接受的載體混合，即可制成本發(fā)明的藥物制劑。
如加入適量的淀粉，混勻，制成顆粒，干燥，加入羥丙纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂等輔料混勻，壓制成片劑。
本發(fā)明的藥物制劑，特別是片劑具有如下特征其性狀為薄膜衣片，除去包衣后顯棕褐色至褐色；味苦、微澀。
本發(fā)明的片劑的鑒別方法為(1)取10片，除去包衣，研細(xì)，加石油醚(60～90℃)70ml密塞浸泡1小時，時時振搖，濾過，殘渣備用；濾液揮干，殘渣加氯仿1ml使溶解，作為供試品溶液；另取龍血竭對照藥材0.5g，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5～10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以氯仿-甲醇(99∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以硫酸乙醇溶液(1→10)，在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點。
(2)取(1)項下殘渣，揮盡石油醚，加水50ml分次研磨，濾過，濾液加10％NaoH溶液調(diào)節(jié)PH值至10，用水飽和正丁醇提取兩次，每次40ml，合并正丁醇液，減壓回收至干，殘渣用甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取羥基積雪草苷對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(7∶3∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以硫酸乙醇溶液(1→10)，在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點。
(3)取金櫻根對照藥材1g，加甲醇10ml超聲處理20分鐘，濾過，濾液濃縮至1ml，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取對照藥材溶液和(2)項下的供試品溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(85∶15)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以硫酸乙醇溶液(1→10)，在105℃加熱至斑點清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點。
本發(fā)明的片劑的含量測定方法為照高效液相色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-水-磷酸(70∶30∶0.02)為流動相；檢測波長為290nm。理論塔板數(shù)按大黃素峰計算應(yīng)不低于5000。
對照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥至恒重的大黃素對照品10mg，置100ml棕色量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取5ml，置10ml棕色量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml含大黃素50μg)。
供試品溶液的制備取本品10片，除去包衣，精密稱定，研細(xì)，取約0.3g，精密稱定，置50ml量瓶中，加入甲醇至刻度，超聲處理(功率250W，40kHz)30分鐘，放冷，用甲醇補足減失的溶劑，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，揮去甲醇，加入2.5mol/L硫酸溶液20ml和氯仿30ml，加熱回流2小時，放冷，移置不涂潤滑劑的分液漏斗中，分取氯仿層，水層再用氯仿提取3次，每次10ml，合并氯仿層，50℃以下?lián)]去氯仿，殘渣用甲醇適量使溶解，轉(zhuǎn)移至10ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，作為供試品溶液。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
本品每片含虎杖以大黃素計(C15H10O5)，不得少于2.6mg。
以下為本發(fā)明的藥物制劑的藥效實驗內(nèi)容，用以說明本發(fā)明的有益效果。
使用本發(fā)明的片劑(在此稱為前列保片)進(jìn)行的主要藥效學(xué)實驗，實驗結(jié)果表明，前列保片具有抑制急、慢性前列腺炎癥、利尿、止痛、抗炎、抗菌、改善微循環(huán)的作用。急性毒性試驗結(jié)果表明，前列保片無急性毒性反應(yīng)。長期毒性試驗結(jié)果表明，連續(xù)重復(fù)給藥未見對大白鼠產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)。
藥效實驗數(shù)據(jù)1、前列保片對正常大鼠的利尿作用前列保片高劑量對正常大鼠不同時間尿量(0～120min，0～240min)有明顯增加作用(P＜0.05)，前列保片中、低劑量對正常大鼠尿量無明顯增加作用(P＞0.05)。
2、前列保片對水負(fù)荷大鼠的利尿作用前列保片高劑量能顯著提高水負(fù)荷大鼠2個時間段(0～2h，0～4h)的尿量(P＜0.05～0.01)；前列保片中、低劑量有增加水負(fù)荷大鼠尿量的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。
3、前列保片對醋酸所致小鼠疼痛的影響(扭體法)前列保片高劑量能顯著減少醋酸所致小鼠扭體次數(shù)(P＜0.05)；低、中劑量作用不明顯(P＞0.05)。
4、前列保片對物理刺激所致小鼠疼痛的影響(熱板法)前列保片高劑量可增加60min、120min痛閾提高百分率(P＜0.05)；中劑量增加60min痛閾提高百分率(P＜0.05)；低劑量可增加30min、60min痛閾提高百分率(P＜0.05～0.01)。
5、前列保片對小鼠耳廓二甲苯致炎的影響前列保片高劑量有減輕耳廓腫脹度的作用(P＜0.01)，中、低劑量對小鼠耳廓二甲苯致炎無明顯影響(P＞0.05)。
6、前列保片對大鼠蛋清性足腫脹的影響前列保片高劑量可顯著抑制第1h、2h、4h各時間點的足腫脹度(P＜0.05～0.01)，中劑量可顯著抑制藥后第1h的足腫脹度(P＜0.01)，低劑量可顯著抑制藥后第1h、4h的足腫脹度(P＜0.05～0.01)。
7、前列保片對大鼠棉球肉芽腫的影響前列保片低、中、高劑量均可顯著抑制大鼠棉球肉芽腫(P＜0.01)。
8、前列保片體內(nèi)抗菌實驗前列保片各劑量對大腸桿菌引起的小鼠死亡率無明顯影響(P＞0.05)。
9、前列保片體外抗菌實驗前列保片對所試菌種多有不同程度的抗菌作用，對各菌的最小抑菌濃度(MIC)介于0.012g/ml～0.20g/ml之間，其中對金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌的作用較強。
10、前列保片對微循環(huán)的影響(對兔耳廓微循環(huán)的影響)前列保片中、高劑量皆可明顯擴張微血管管徑、增大微血管橫截面積、增加微循環(huán)血流量(P＜0.05～0.01)，低劑量對兔耳廓微循環(huán)無明顯影響(P＞0.05)。
11、前列保片對大鼠急性細(xì)菌性前列腺炎的影響前列保片的低、中、高劑量均顯著降低細(xì)菌菌落數(shù)、白細(xì)胞數(shù)和前列腺指數(shù)(P＜0.01)，中、高劑量組明顯增加卵磷脂小體密度(P＜0.01)。
前列腺的病理組織學(xué)觀察表明，前列保片可明顯降低間質(zhì)中炎細(xì)胞浸潤，對腺腔內(nèi)炎細(xì)胞也有一定的抑制作用。高劑量組療效優(yōu)于低劑量組。
12、前列保片對大鼠慢性非細(xì)菌性前列腺炎的影響前列保片的中、高劑量均顯著抑制慢性非細(xì)菌性前列腺炎前列腺指數(shù)的增高(P＜0.01)。低劑量對前列腺指數(shù)有降低的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。
前列腺的病理組織學(xué)觀察表明，前列保片可明顯減少腺體周圍纖維及肌纖維增生，對間質(zhì)中的炎細(xì)胞浸潤也有一定的抑制作用。高劑量組療效優(yōu)于低劑量組。
13、對大鼠急性非細(xì)菌性前列腺炎的影響前列保片的低、中、高劑量均顯著降低白細(xì)胞數(shù)；中、高劑量顯著抑制急性非細(xì)菌性前列腺炎的前列腺指數(shù)的增高，增加卵磷脂小體密度(P＜0.01)；低劑量對前列腺指數(shù)有降低的趨勢及增加卵磷脂小體密度的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。
前列腺的病理組織學(xué)觀察顯示，前列保片可明顯降低間質(zhì)中炎細(xì)胞浸潤。高劑量組療效優(yōu)于低劑量組。
急性毒性研究數(shù)據(jù)前列保片以藥物最大濃度(每毫升含藥粉0.65克)、最大體積(0.4ml/10g體重)灌胃給藥一次，結(jié)果動物無一死亡，未見毒性反應(yīng)，表明LD50＞26g/kg體重。一日內(nèi)連續(xù)兩次給藥測定藥物的最大給藥量，結(jié)果動物也無一死亡。前列保片一日兩次給藥的最大給藥量為52g/kg體重，按生藥量計，相當(dāng)于224.1g/kg體重，為臨床用藥量的559倍。試驗結(jié)果表明，前列保片無急性毒性反應(yīng)。
長期毒性研究數(shù)據(jù)
將大白鼠分為對照組和用藥高、中、低劑量組，劑量分別為6.51g/kg、4.65g/kg、2.33g/kg體重(分別為臨床用藥量的70、50、25倍)，經(jīng)口灌胃給藥，試驗周期為120天，停藥觀察21天。試驗結(jié)果，動物無一死亡，外觀體征、行為活動、大小便性狀、取食量等未見異常；但藥物高劑量對雄性動物體重有一定的影響。血液學(xué)、血液生化學(xué)、主要臟器的病理組織學(xué)檢查，均未見明顯的異常改變。試驗結(jié)果表明，連續(xù)重復(fù)給藥未見對大白鼠產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，提示藥物基本安全無毒，可供臨床試驗使用。
具體實施例方式以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實施例1膠囊劑的制備處方虎杖350g 金櫻根650g菝葜450g苦玄參200g龍血竭10g 延胡索(醋制)200g積雪草200g制成膠囊1000粒制法以上七味，虎杖用1.5～12倍量20％~95％乙醇回流提取二次，每次0.5-3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00～1.08(85℃)，離心，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、延胡索(醋制)加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，加85％乙醇使含醇量達(dá)60％，攪勻，靜置4～48小時，離心，濾液回收乙醇，與虎杖的濾液合并，濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，濾過，濾液噴霧干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取苦玄參，加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液離心，濾液上苯乙烯型大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去洗脫液，再依次用40％～95％乙醇和水洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。上述細(xì)粉即為本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成膠囊劑1000粒、實施例2片劑的制備處方虎杖550g 金櫻根850g菝葜650g苦玄參400g龍血竭30g 延胡索(醋制)400g積雪草400g制成片劑1000片制法以上七味，虎杖用1.5～12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5-3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00～1.08(85℃)，濾過，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、延胡索(醋制)加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，加85％乙醇使含醇量達(dá)60％，攪勻，靜置4～48小時，離心，濾液回收乙醇，與虎杖的濾液合并，濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，濾過，濾液噴霧干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取苦玄參，加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5-3小時，煎液離心，濾液上苯乙烯型大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去洗脫液，再依次用40％～95％乙醇和水洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。上述細(xì)粉即為本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成片劑1000片。
實施例3顆粒劑的制備虎杖450g 金櫻根750g菝葜550g苦玄參300g龍血竭20g 延胡索(醋制)300g積雪草300g制成250袋制法以上七味，虎杖用1.5-12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5-3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00～1.08(85℃)，濾過，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、延胡索(醋制)加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，加85％乙醇使含醇量達(dá)60％，攪勻，靜置12～36小時，離心，濾液回收乙醇，與虎杖的濾液合并，濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，濾過，濾液噴霧干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取苦玄參，加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5-3小時，煎液離心，濾液上苯乙烯型大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去洗脫液，再依次用40％～95％乙醇和水洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。上述細(xì)粉即為本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成顆粒劑250袋。
實施例4口服液的制備虎杖450g 金櫻根750g菝葜550g苦玄參300g龍血竭20g 延胡索(醋制)300g積雪草300g制成1000支以上七味，虎杖用1.5～12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5-3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00～1.08(85℃)，濾過，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、延胡索(醋制)加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，加85％乙醇使含醇量達(dá)60％，攪勻，靜置12～36小時，離心，濾液回收乙醇，與虎杖的濾液合并，濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，濾過，濾液噴霧干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取苦玄參，加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液離心，濾液上苯乙烯型大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去洗脫液，再依次用40％～95％乙醇和水洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。上述細(xì)粉即為本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成口服液1000支。
實施例5丸劑的制備虎杖450g 金櫻根750g菝葜550g苦玄參300g龍血竭20g 延胡索(醋制)300g積雪草300g制成1000丸制法以上七味，虎杖用1.5-12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5～3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00～1.08(85℃)，濾過，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、延胡索(醋制)加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，加85％乙醇使含醇量達(dá)60％，攪勻，靜置12～36小時，離心，濾液回收乙醇，與虎杖的濾液合并，濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，濾過，濾液噴霧干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取苦玄參，加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液離心，濾液上苯乙烯型大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去洗脫液，再依次用40％～95％乙醇和水洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.35(60℃)，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。上述細(xì)粉即為本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成丸劑1000丸。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，虎杖150-650g 金櫻根350-950g菝葜250-850g苦玄參100-800g龍血竭5-80g 延胡索(醋制)100-600g積雪草50-700g
2.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，虎杖450g 金櫻根750g菝葜550g苦玄參300g龍血竭20g 延胡索(醋制)300g積雪草300g
3.權(quán)利要求1-2的中藥制劑，是適合藥用的各種劑型。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑是片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑是膠囊劑、片劑。
6.權(quán)利要求1的中藥制劑，其中還包括藥物可接受的載體。
7.權(quán)利要求1的中藥制劑在制備預(yù)防和/或治療前列腺疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1的中藥制劑的制備方法，其特征在于，包括以下方法，方法Ia.虎杖用乙醇提??；b.金櫻根、菝葜、積雪草、醋制延胡索用水提取，加乙醇沉淀；c.苦玄參用水提取，經(jīng)過層析，用水洗脫，再用乙醇和水洗脫；d.龍血竭，粉碎成細(xì)粉；e.以上述步驟制得的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。方法IIa.虎杖用乙醇提??；b.金櫻根、菝葜、積雪草、醋制延胡索、苦玄參用水提取，過濾，濃縮，干燥；c.龍血竭，粉碎成細(xì)粉；d.以上述步驟制得的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。方法IIIa.虎杖用乙醇提取；b.金櫻根、菝葜、積雪草、醋制延胡索、苦玄參用水提取，經(jīng)過層析，用水洗脫，再用乙醇和水洗脫；c.龍血竭，粉碎成細(xì)粉；d.以上述步驟制得的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。方法IVa.虎杖用乙醇提?。籦.金櫻根、菝葜、積雪草、醋制延胡索、苦玄參用水提取，加乙醇沉淀；c.龍血竭，粉碎成細(xì)粉；d.以上述步驟制得的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，方法I中虎杖用1.5～12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5～3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至85℃下相對密度為1.00～1.08，離心，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、醋制延胡索加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5-3小時，煎液濾過，與虎杖的濾液合并，濾液濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.35，加85％乙醇使含醇量達(dá)40％～80％，攪勻，靜置4～48小時，離心，濾液回收乙醇，濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.35，離心，濾液干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取苦玄參，加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液離心，濾液上苯乙烯型大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去洗脫液，再依次用20％～95％乙醇和水洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.35，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。上述步驟得到的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。方法II中虎杖用1.5～12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5～3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至85℃下相對密度為1.00～1.08，離心，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、延胡索(醋制)、苦玄參，加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液用無機膜超濾，與虎杖濾液合并，濾液濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.35，離心，濾液噴霧干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。上述步驟得到的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。方法III中虎杖用1.5～12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5～3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至85℃下相對密度為1.00～1.08，離心，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、延胡索(醋制)、苦玄參，加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液離心，濾液上苯乙烯型大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去洗脫液，再依次用20％～95％乙醇和水洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，與虎杖濾液合并，濃縮至60℃下相對密度1.05～1.40，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。上述步驟得到的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。方法IV中虎杖用1.5～12倍量20％～95％乙醇回流提取二次，每次0.5～3小時，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮至85℃下相對密度為1.00～1.08，離心，濾液備用，沉淀物干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；金櫻根、菝葜、積雪草、延胡索(醋制)、苦玄參加1.5～15倍量水煎煮二次，每次0.5～3小時，煎液濾過，與虎杖濾液合并，濾液濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.40，加80％～95％乙醇使含醇量達(dá)60％，攪勻，靜置12～48小時，離心，濾液回收乙醇，濃縮至60℃下相對密度為1.05～1.40，離心，濾液噴霧干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；取龍血竭，粉碎成細(xì)粉，備用。上述步驟得到的提取物和細(xì)粉為藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，制成制劑。
10.權(quán)利要求5的中藥制劑中片劑的檢測方法，包括以下步驟，a.性狀的測定，該片劑為薄膜衣片，除去包衣后顯棕褐色至褐色；味苦、微澀。b.鑒別方法為(1)取10片，除去包衣，研細(xì)，加60～90℃的石油醚70ml密塞浸泡1小時，振搖，濾過，殘渣備用；濾液揮干，殘渣加氯仿1ml使溶解，作為供試品溶液；另取龍血竭對照藥材0.5g，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5～10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以比例為99∶1的氯仿-甲醇為展開劑，展開，取出，晾干，噴以硫酸乙醇溶液(1→10)，在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點。(2)取(1)項下殘渣，揮盡石油醚，加水50ml分次研磨，濾過，濾液加10％NaoH溶液調(diào)節(jié)PH值至10，用水飽和正丁醇提取兩次，每次40ml，合并正丁醇液，減壓回收至干，殘渣用甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取羥基積雪草苷對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。按照中國藥典2000年版一部附錄VIB規(guī)定的薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以比例為7∶3∶0.5的氯仿-甲醇-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以硫酸乙醇溶液(1→10)，在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點。(3)取金櫻根對照藥材1g，加甲醇10ml超聲處理10～30分鐘，濾過，濾液濃縮至1ml，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法試驗，吸取對照藥材溶液和(2)項下的供試品溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以比例為85∶15的氯仿-甲醇為展開劑，展開，取出，晾干，噴以硫酸乙醇溶液(1→10)，在105℃加熱至斑點清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點。c.含量測定方法為照《中國藥典》2000年版一部附錄VID規(guī)定的高效液相色譜法測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，比例為70∶30∶0.02的甲醇-水-磷酸為流動相；檢測波長為290nm。理論塔板數(shù)按大黃素峰計算應(yīng)不低于5000；對照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥至恒重的大黃素對照品10mg，置100ml棕色量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取5ml，置10ml棕色量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得每1ml含50μg大黃素的溶液；供試品溶液的制備取本品10片，除去包衣，精密稱定，研細(xì)，取約0.3g，精密稱定，置50ml量瓶中，加入甲醇至刻度，超聲處理10~40分鐘，放冷，用甲醇補足減失的溶劑，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，揮去甲醇，加入2.5mol/L硫酸溶液20ml和氯仿30ml，加熱回流1~3小時，放冷，移置不涂潤滑劑的分液漏斗中，分取氯仿層，水層再用氯仿提取2~4次，每次10ml，合并氯仿層，50℃以下?lián)]去氯仿，殘渣用甲醇適量使溶解，轉(zhuǎn)移至10ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，作為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本品每片含虎杖以大黃素計(C15H10O5)，不得少于2.6mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療前列腺疾病的中藥制劑及其制備方法質(zhì)量控制方法，特別是涉及用虎杖，金櫻根，菝葜，苦玄參，龍血竭，延胡索，積雪草等中藥制成的藥物制劑。
文檔編號A61K9/00GK1557357SQ200410001200
公開日2004年12月29日 申請日期2004年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月4日
發(fā)明者鄒節(jié)明 申請人:桂林三金藥業(yè)股份有限公司