專利名稱：黃芩苷在制備治療或預(yù)防口腔潰瘍藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黃芩苷在制備治療或預(yù)防口腔潰瘍藥物中的應(yīng)用，還涉及治療或預(yù)防口腔潰瘍的黃芩苷口含片、散劑或噴劑。
背景技術(shù)：
黃芩是傳統(tǒng)的清熱解毒中藥，味苦，性寒，用于濕熱痞滿、肺熱咳嗽、高熱煩渴、癰腫瘡毒的治療。現(xiàn)代研究表明，黃芩的主要活性成分為黃芩苷(原稱黃芩甙)，其具有抗氧化、抗炎、抗變態(tài)、抗菌、抗病毒及抗腫瘤作用(“黃芩化學(xué)成分及黃芩苷提取方法研究進(jìn)展”李彤彤等，《天津藥學(xué)》2002年6月，第14卷第3期第7頁(yè))。黃芩苷作為藥用原料已收載于我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)中，但目前臨床上僅主要用于肺炎、高血壓、肝炎、感染和先兆流產(chǎn)等疾病上，黃芩苷的醫(yī)藥用途并沒有完全得以發(fā)揮。鑒于黃芩苷藥理作用廣泛并且無明顯的毒性反應(yīng)，因此本發(fā)明人對(duì)黃芩苷的醫(yī)藥用途進(jìn)行了深入的研究，經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研究，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)黃芩苷對(duì)治療和預(yù)防口腔潰瘍疾病有非常好的效果。
復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是口腔粘膜病中最常見的疾病?；疾÷示涌谇徽衬げ〉氖孜?。Sircus(1975)調(diào)查1587人，患病率為20％；北京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院(1981)調(diào)查9463人，患病率為18.3％。由此可見，口腔潰瘍患者是一個(gè)十分龐大的群體。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的病因復(fù)雜，至今仍不明確，可能與病毒感染、細(xì)菌感染以及機(jī)體的內(nèi)分泌紊亂、免疫功能失調(diào)等因素有關(guān)。
皰疹性口腔潰瘍是由皰疹病毒引發(fā)的口腔潰瘍，常見的為單純皰疹性口腔潰瘍，雖不如復(fù)發(fā)性潰瘍常見，但也是口腔潰瘍常見的一個(gè)類型。
口腔潰瘍的主要治療措施包括局部治療和全身治療，由于局部治療毒副作用較低，因此得到了人們的認(rèn)可。近年來出現(xiàn)的局部使用的口腔含片雖然攜帶、使用方便，口感及依從性較好，如溶菌酶含片、西瓜霜含片、華素片等，但這些藥物在殺菌、抗炎、止痛等方面各有側(cè)重。溶菌酶具有一定的殺菌作用，但無抗炎作用；西瓜霜口感好，但殺菌和抗炎作用均不明顯；華素片具有殺菌作用，抗炎作用不明顯，且不能用于哺乳期婦女、甲狀腺功能亢進(jìn)及碘過敏患者。因此以黃芩苷或含黃芩苷的提取物為原料，開發(fā)一種使用、攜帶方便且在殺菌、抗炎方面具有綜合性效果的口腔潰瘍用藥物具有極大的應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了黃芩苷在制備治療或預(yù)防口腔潰瘍藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了治療或預(yù)防口腔潰瘍的黃芩苷含片、散劑和噴劑。
本發(fā)明提供了黃芩苷含片、散劑和噴劑的制備方法。
為了驗(yàn)證黃芩苷的抗口腔潰瘍作用，我們以華素片作為對(duì)照藥，用苯酚制造大鼠口腔潰瘍模型，每天給予一定次數(shù)的黃芩苷含片粉末與華素片粉末，結(jié)果顯示，給予黃芩苷含片粉末每日4次與給予華素片粉末每日4次，連續(xù)給藥5天，大鼠口腔潰瘍面積與潰瘍愈合率基本相當(dāng)，藥效處于同一水平。
華素片為臨床常用的抗口腔潰瘍藥物，療效確切。華素片的主要活性成分是分子碘，將碘利用分子分散技術(shù)制成的分子態(tài)西地碘，華素片保存日久碘會(huì)溢出，而碘溢出后口味加重，同時(shí)溢出的碘易氧化，影響藥效和制劑的穩(wěn)定性。同時(shí)華素片的使用受到一定程度的的限制，如(1)有些口腔潰瘍較重病人含藥后出現(xiàn)一次性刺激感；(2)對(duì)碘過敏或可能敏感的病人慎用；(3)正在測(cè)試甲狀腺功能的病人，不宜使用；(4)因吸收的碘能通過胎盤屏障，而且在乳汁中排出，故懷孕或授乳婦女避免應(yīng)用。
黃芩苷是從中藥黃芩中提取精制得到的，黃芩苷具有抗菌、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗病毒等諸多藥理作用(高中洪，黃開勛，徐輝碧.黃芩中黃酮類生物活性的研究進(jìn)展.中國(guó)藥學(xué)雜志，1998，33(12)705)；黃芩苷在1mg.L-1濃度下顯著抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)(Chung CP，Park JB，Bae KH.Pharmacological effects of methanolic extract from theroot of Scutelaria baicalensis and its flavonoids on human gingival fibroblast.Planta Med，1995，61(2)150)。黃芩苷毒副作用低，文獻(xiàn)報(bào)道糖尿病患者一日3次，每次口服600mg，連續(xù)服藥30天，未出現(xiàn)明顯的毒副作用(劉長(zhǎng)山，馬麗麗，李萍.黃芩苷對(duì)糖尿病患者紅細(xì)胞醛糖還原酶活性及腎小球?yàn)V過率的影響.中國(guó)中藥雜志，2001，26(9)632～633)。同時(shí)黃芩苷基本無味，作為口含片其口感好，毒副作用低，無不良刺激，適宜各類人群使用。
與華素片比較，黃芩苷具有華素片不具有的抗炎作用，同時(shí)口腔用藥無刺激性，無過敏反應(yīng)，口感好，孕婦和小孩均可使用，另外黃芩苷口腔給藥用藥量低，無副作用。因黃芩苷含片成分單一，質(zhì)量更易控制。
本發(fā)明提供的口腔潰瘍黃芩苷含片含有黃芩苷、稀釋劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑，其中黃芩苷∶稀釋劑∶粘合劑∶潤(rùn)滑劑比例為1-10∶90-96∶0.2-10∶0.5-1.5。
黃芩苷含片中稀釋劑選自乳糖、糖粉、甘露醇、糊精或麥芽糖糊精中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30乙醇溶液、羥丙甲基纖維素、明膠、單糖漿或卡波姆中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
黃芩苷含片的制備方法為將黃芩苷過篩后加入稀釋劑，混勻，過篩得混合粉，干燥，用粘合劑制軟材，制粒，烘箱干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。
黃芩苷含片還可以含有矯味劑，優(yōu)選用薄荷腦作矯味劑，其占含片重量的0.3-0.7％，優(yōu)選為0.5％。
表1.薄荷腦的用量對(duì)口感的影響薄荷腦的用量 口感0.25％無清涼效果0.5％ 口感清涼0.75％口感清涼，略麻本發(fā)明提供的黃芩苷散劑由黃芩苷和稀釋劑組成，其中稀釋劑可選自乳糖、淀粉糊精、蔗糖、葡萄糖、沉降碳酸鈣、沉降磷酸鈣、碳酸鎂或白陶土中的一種或幾種；通過下面的制備方法而實(shí)現(xiàn)取處方量黃芩苷粉末，100℃干燥2小時(shí)，加入稀釋劑，混勻，過100目篩，裝瓶即得，每瓶10g。
本發(fā)明提供的黃芩苷噴劑是通過下面的制備方法而實(shí)現(xiàn)的取處方量黃芩苷粉末，100℃干燥2小時(shí)，過200目篩，裝瓶即得，每瓶10g。
本發(fā)明所述的黃芩苷在用于口腔潰瘍時(shí)，其口服應(yīng)用的劑量范圍是以黃芩苷計(jì)算使用劑量為5-100mg/次，口含片3-8次/日，散劑、噴劑3-5次/日，優(yōu)選范圍是以黃芩苷計(jì)算使用劑量為50-100mg/次，口含片3-8次/日，散劑、噴劑3-5次/日。
具體實(shí)施例方式
制備例1制備黃芩苷口含片將50g黃芩苷過100目(下同)篩，加入麥芽糖糊精150g混勻、過篩，加入甘露醇200g混勻、過篩，加入400g糖粉混勻、過篩，得混合粉，以2％PVPK3075％乙醇水溶液120ml作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時(shí)，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂8g，混勻，橢圓形異型沖壓片制成1000片，片重約800mg/片。
制備例2制備口含片將100g黃芩苷過100目(下同)篩，加入麥芽糖糊精150g混勻、過篩，加入甘露醇200g混勻、過篩，加入350g糖粉混勻、過篩，得混合粉，以2％PVPK3075％乙醇水溶液120ml作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時(shí)，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂8g，混勻，橢圓形異型沖壓片制成1000片，片重約800mg/片。
制備例3制備黃芩苷口含片將5g黃芩苷過100目(下同)篩，加入麥芽糖糊精350g混勻、過篩，加入甘露醇250g混勻、過篩，加入200g糖粉混勻、過篩，得混合粉，以2％ PVPK3075％乙醇水溶液120ml作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時(shí)，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂9g，混勻，橢圓形異型沖壓片制成1000片，片重約800mg/片。
制備例4制備黃芩苷噴劑將5g黃芩苷過200目篩，加入淀粉5g混勻、過200目篩，得混合粉，100℃干燥2小時(shí)，過200目篩，裝瓶即得，每瓶10g，密閉，即得噴劑。
制備例5制備黃芩苷散劑取5g黃芩苷粉末，加入淀粉5g，混勻，100℃干燥2小時(shí)，過200目篩，裝瓶即得，每瓶10g。
試驗(yàn)例1 黃芩苷抗口腔潰瘍?cè)囼?yàn)研究1、試驗(yàn)?zāi)康挠帽椒又圃炜谇粷兡Ｐ?，每天給予口腔潰瘍模型大鼠一定次數(shù)的黃芩苷，觀察黃芩苷是否有減少潰瘍的作用。
2、受試藥物及試劑黃芩苷含片(由山東省天然藥物工程研究中心藥劑室提供，批號(hào)020822，規(guī)格50mg)；華素片(北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司，規(guī)格1.5mg，批號(hào)0207092)；苯酚(天津市天河化學(xué)試劑廠，批號(hào)0000707)動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重240~280g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證魯動(dòng)質(zhì)字200106005號(hào)3.試驗(yàn)方法取大鼠50只，雄性，體重240～280g，10％水合氯醛麻醉，劑量0.35ml/100g，麻醉后將90％苯酚棉球的塑料滴管(內(nèi)徑3mm)下端平置于大鼠左側(cè)口角約1mm處的頰膜上，灼燒30秒，即見該處約3mm的白色損害。24小時(shí)后隨機(jī)分組，每組10只，分5組，即模型組(輔料4次/日，不含藥物)；黃芩苷口含片高劑量組(6次/日)；黃芩苷口含片中劑量組(4次/日)；黃芩苷口含片低劑量組(2次/日)；陽(yáng)性對(duì)照組華素片組(4次/日)，黃芩苷含片與華素片含片在使用前研成粉末，給藥以覆蓋創(chuàng)面為度。連續(xù)給藥5天，給藥前及每次給藥后次日觀察潰瘍面積大小(以潰瘍的直徑計(jì))及潰瘍愈合情況(無肉眼可見的潰瘍視為愈合)，首次給藥至末次給藥分別記錄為1、2、3、4、5、6、7天。潰瘍面積大小用t檢驗(yàn)，潰瘍愈合率用X2檢驗(yàn)。
4.試驗(yàn)結(jié)果 表1 對(duì)大鼠潰瘍面積的影響組別 給藥潰瘍面積(以直徑計(jì)mm)次數(shù)1天 2天 3天 4天5天 6天輔料組43.0±0.42.9±0.42.7±0.5 2.3±0.6 1.8±0.5 1.6±0.7黃芩苷含片高 63.0±0.62.4±0.81.6±1.2**1.0±1.1**0.4±0.7**0.1±0.3**劑量組黃芩苷含片中 43.0±0.63.0±0.52.1±0.5**1.4±0.5**0.9±0.7**0.3±0.5**劑量組黃芩苷含片低 23.0±0.32.7±0.62.7±0.5 2.6±0.6 1.2±0.5*0.9±0.7*劑量組華素片組 42.9±0.42.6±0.42.0±0.5**1.2±0.5**0.8±0.6**0.4±0.5**注**P＜0.01，*P＜0.05，與模型組比較表2 對(duì)大鼠潰瘍愈合時(shí)間的影響組別 給藥次數(shù) 潰瘍愈合率(％)1天 2天 3天4天5天6天輔料組4 0 00 0 0 0黃芩苷含片高 6 0 00 30 50*80**劑量組黃芩苷含片中 4 0 00 0 20 50*劑量組黃芩苷含片低 2 0 00 0 0 0劑量組華素片組 4 0 00 10 30 50*注**P＜0.01，*P＜0.05，與模型組比較潰瘍面積比較含片高劑量組與模型組比較，從給藥第3天起到試驗(yàn)結(jié)束，對(duì)應(yīng)每天比較有顯著性差異；華素片組與模型組比較，從給藥第3天起到試驗(yàn)結(jié)束，對(duì)應(yīng)每天比較有顯著性差異；含片中劑量組與模型組比較，從給藥第3天起到試驗(yàn)結(jié)束，對(duì)應(yīng)每天比較也有顯著性差異；含片低劑量組與模型組比較，從給藥第5天起到試驗(yàn)結(jié)束，對(duì)應(yīng)每天比較有顯著性差異；含片中劑量組與華素片組比較，從給藥第1天起到試驗(yàn)結(jié)束，對(duì)應(yīng)每天比較沒有顯著性差異。
愈合率輔料組及黃芩苷含片低劑量組從給藥第1天到試驗(yàn)結(jié)束，潰瘍沒有愈合；而黃芩苷含片高劑量組從給藥第4天起，就有潰瘍愈合，到試驗(yàn)結(jié)束，達(dá)80％；華素片組從給藥第4天起，有潰瘍愈合，到試驗(yàn)結(jié)束，達(dá)50％；含片中劑量組從給藥第5天起，有潰瘍愈合，到試驗(yàn)結(jié)束，達(dá)到50％。
5.結(jié)論黃芩苷含片具有明顯促進(jìn)口腔潰瘍愈合的作用。
權(quán)利要求
1.黃芩苷在制備治療或預(yù)防口腔潰瘍藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征為黃芩苷以口含片的形式存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，黃芩苷口含片含有黃芩苷、稀釋劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑，其中黃芩苷∶稀釋劑∶粘合劑∶潤(rùn)滑劑比例為1-10∶90-96∶0.2-10∶0.5-1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其口含片還可以含有矯味劑，薄荷腦為矯味劑時(shí)其占含片重量的0.3-0.7％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，稀釋劑選自乳糖、糖粉、甘露醇、糊精或麥芽糖糊精中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30乙醇溶液、羥丙甲基纖維素、明膠、單糖漿或卡波姆中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5任一所述的應(yīng)用，其制備方法為將黃芩苷過篩后加入稀釋劑，混勻，過篩得混合粉，干燥，用粘合劑制軟材，制粒，烘箱干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，黃芩苷以散劑的形式存在，散劑由黃芩苷和稀釋劑組成，其中稀釋劑可選自乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、沉降碳酸鈣、沉降磷酸鈣、碳酸鎂或白陶土中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，黃芩苷以噴劑形式存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，黃芩苷口服應(yīng)用的劑量范圍是以黃芩苷計(jì)算使用劑量為5-100mg/次，口含片3-8次/日，散劑、噴劑3-5次/日。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，黃芩苷口服應(yīng)用的優(yōu)選范圍是以黃芩苷計(jì)算使用劑量為50-100mg/次，口含片3-8次/日，散劑、噴劑3-5次/日。
全文摘要
本發(fā)明涉及黃芩苷在治療和預(yù)防口腔潰瘍藥物中的應(yīng)用，具體地涉及黃芩苷口含片、散劑和噴劑在治療和預(yù)防口腔潰瘍藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明還提供了黃芩苷口含片、散劑和噴劑的制備方法。本發(fā)明提供的黃芩苷口含片、散劑或噴劑在抗菌、抗炎、抗過敏、抗菌、抗病毒方面具有綜合性效果。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1511540SQ20031012167
公開日2004年7月14日 申請(qǐng)日期2003年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月24日
發(fā)明者蔣王林, 傅風(fēng)華, 王超云, 劉珂 申請(qǐng)人:山東綠葉天然藥物研究開發(fā)有限公司