專利名稱：一種小兒清肺化痰泡騰片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種清肺化痰、止咳平喘的小兒清肺化痰泡騰片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
肺系疾患是小兒的常見病、多發(fā)病。小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，肌膚疏薄，衛(wèi)外不固，加上小兒冷暖不能自調(diào)，對外界氣候變化適應(yīng)能力較差，所以易感受外邪而發(fā)生感冒。然肺為嬌臟，感受外邪后最易被累而宣肅失常，閉郁不宣，化熱傷津，煉液成痰，使氣道受阻，出現(xiàn)咳嗽喘息、呼吸困難等一系列肺氣閉塞之癥狀，治宜辛涼解表，宣肺化痰。
小兒清肺化痰口服液以麻黃、前胡、黃芩、紫蘇子、石膏、苦杏仁、葶藶子、竹茹八味藥合用，共奏宣肺定喘、清熱化痰之功，對于小兒肺熱感冒引起的呼吸氣促，咳嗽痰喘，喉中作響有較好的療效，但由于其為液體制劑，貯存期不長，易滋生霉菌，且攜帶貯存不便，口感差，不易為患兒接受。
小兒清肺化痰口服液提取采用水提醇沉的方法，并在該方法中采用了苦杏仁去皮炒的炮制工藝以及石膏先煎的制備工藝。
有文獻(xiàn)就苦杏仁種皮去留對苦杏仁甙含量的影響進(jìn)行了研究①對苦杏仁皮和仁中所含微量元素及甙的含量對比測定結(jié)果表明苦杏仁皮、仁中苦杏仁甙幾乎一致，而且皮中微量元素的含量比仁中高[余南才，管競環(huán)?？嘈尤逝谥婆c微量元素的關(guān)系探討。中國中藥雜志，1989，14(9)22]；②對苦杏仁種皮進(jìn)行的急性毒性試驗(yàn)表明苦杏仁種皮毒性很小，不會因入煎劑而產(chǎn)生中毒反應(yīng)；③就去皮過程對苦杏仁甙含量的影響實(shí)驗(yàn)表明苦杏仁在去皮過程中苦杏仁甙損失為1.69％；④種皮去留對含量的影響實(shí)驗(yàn)表明去皮與不去皮，對苦杏仁甙含量測定結(jié)果差異無顯著性[程超寰。關(guān)于苦杏仁種皮去留合理性的研究。中成藥，1993，15(3)19]。由此說明苦杏仁炮制勿需去除種皮，因此本發(fā)明將苦杏仁炮制并沒有去除種皮，既節(jié)省藥材，又可增加臨床療效。
苦杏仁中同時存在苦杏仁甙和苦杏仁酶，苦杏仁甙是苦杏仁入藥作為止咳平喘的有效成分，但是其性質(zhì)極不穩(wěn)定，在煎煮過程中，有一溫度段適宜于苦杏仁酶的活動，使苦杏仁甙迅速酶解成氫氰酸而揮發(fā)，使苦杏仁藥效大大降低甚至失去藥效，因此，苦杏仁需經(jīng)炮制達(dá)到滅酶保甙的目的。目前苦杏仁常用的炮制方法為單法及清炒法，此兩種方法簡便易行，適用性強(qiáng)，但滅酶效果差，殘酶還能繼續(xù)分解甙。單法炮制時，苦杏仁投入沸水中，造成水溫下降，嚴(yán)重者可降至70℃，這為酶解作用提供了機(jī)會，且用水量大，部分甙溶于水而損失。清炒法要炒至全黃，才能達(dá)到滅酶效果，且火候溫度不易控制，制品外觀變成黃色，影響藥品質(zhì)量。由于操作時人為因素(溫度、時間由人為判定)影響較大，品質(zhì)難于均一。采用微波法炮制苦杏仁，由于苦杏仁含有4.2～5.0％水份，這些水份吸收微波產(chǎn)生的熱量足以達(dá)到滅酶的目的，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，微波炮制滅酶效果滿意〔包國林等。苦杏仁炮制方法探討。陜西中醫(yī)，2001，22(12)758〕。
石膏因質(zhì)地堅硬，各類中藥學(xué)在用法上都注明要打碎先煎，但是從它的有效成份和藥理研究來看，并非如此。石膏的有效成分為含水硫酸鈣(CaSO4·2H2O)，中藥藥理實(shí)驗(yàn)證明，石膏有解熱及增強(qiáng)白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能作用，生石膏內(nèi)服經(jīng)胃酸作用，一部分變?yōu)榭扇苄遭}鹽而被吸收，使血鈣濃度增加而抑制肌肉的興奮性，達(dá)到鎮(zhèn)靜、解痙的目的。因此，本發(fā)明的石膏并沒有采取先煎。
微波是一種超高頻電磁波，具有很強(qiáng)的穿透作用，可以在藥材顆粒內(nèi)外同時均勻、迅速地加熱。一方面，它可使具有永久偶極的分子產(chǎn)生高達(dá)4.9×109次/秒的共振頻率，使分子平均動能迅速增加。另一方面，離子化的物質(zhì)在超高頻電磁場中超高速運(yùn)動，因磨擦而產(chǎn)生熱效率[曾昭鈞，李香文。微波有機(jī)化學(xué)進(jìn)展。沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，1999，16(4)304.]。因此，微波技術(shù)可以極大地促進(jìn)中藥材有效成分的浸出，而且在浸出過程中，藥材細(xì)粉不凝聚，不焦化。因此，應(yīng)用微波技術(shù)提取中藥及天然產(chǎn)物化學(xué)成分可以縮短生產(chǎn)時間、提高天然藥物中有效成分的收得率、降低生產(chǎn)成本，具有很高的實(shí)用價值。泡騰片是以泡騰物料為崩解劑制成的一種片劑，在水中產(chǎn)生大量氣泡，并在短時間內(nèi)溶解，具有外觀好、口感佳、使用方便、趣味性強(qiáng)等特點(diǎn)，在一定程度上可以改善小兒依從性，而且泡騰片制備工藝簡單，溶解完全，克服了其液體制劑的缺點(diǎn)，是一種兒科用藥的理想劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種清肺化痰、止咳平喘的小兒清肺化痰泡騰片劑及其制備方法。本發(fā)明以小兒清肺化痰口服液處方為參考依據(jù)，采用先用微波炮制苦杏仁，再經(jīng)過微波萃取，結(jié)合聚乙二醇包裹二氧化碳源，隔離酸源與二氧化碳源的泡騰片劑生產(chǎn)工藝，制成的小兒清肺化痰泡騰片劑穩(wěn)定性好、易吸收、口感好、服用方便，藥效得到進(jìn)一步增強(qiáng)。
本發(fā)明的一種小兒清肺化痰泡騰片劑是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的(1)本發(fā)明的一種小兒清肺化痰泡騰片是由藥粉和泡騰劑組成。藥粉與泡騰劑重量比為0.5～1∶1～2。優(yōu)選的泡騰劑為有機(jī)酸，碳酸氫鈉和/或碳酸鈉。有機(jī)酸∶碳酸氫鈉和/或碳酸鈉為0.5～1∶1。對碳酸氫鈉和/或碳酸鈉采用聚乙二醇6000包裹的工藝。
(2)本發(fā)明藥物是由下列組分制成的(用量為重量份)麻黃90份，前胡225份，黃芩225份，炒紫蘇子225份，石膏675份，微波炮制的苦杏仁225份，葶藶子279份，竹茹225份。
本發(fā)明藥物以上述藥物為原料，加入5-10倍量水，再用300～600W微波處理10～20min。按上述過程處理2-3次后，合并水提取液，濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)60～80％，攪勻，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮、噴霧干燥、粉碎，得藥粉。
(3)將聚乙二醇6000熔融后，加入碳酸氫鈉和/或碳酸鈉，攪拌均勻，冷卻粉碎，過80目篩。另將有機(jī)酸過80目篩，與藥粉、聚乙二醇包裹物細(xì)粉混勻，制粒，干燥，壓制成片即得。
本發(fā)明的一種小兒清肺化痰泡騰片劑制備方法應(yīng)用微波炮制苦杏仁，并采用微波萃取技術(shù)，最大程度上提高了有效成分的利用率及其含量，同時縮短了生產(chǎn)時間，節(jié)約了生產(chǎn)成本，優(yōu)于傳統(tǒng)方法的水提醇沉工藝。同時，采用聚乙二醇包裹二氧化碳源，隔離酸源與二氧化碳源的工藝，放置不易失效，保證了本泡騰片劑的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用本發(fā)明方法制得的小兒清肺化痰泡騰片，其性能優(yōu)于小兒清肺化痰口服液，同時，應(yīng)用本發(fā)明方法制得的小兒清肺化痰泡騰片崩解迅速、質(zhì)量穩(wěn)定、口感好，易被患兒接受。
下面通過本發(fā)明的一種小兒清肺化痰泡騰片和小兒清肺化痰口服液對動物止咳、祛痰、平喘作用的比較，對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器昆明種雄性小鼠150只，雌性小鼠20只，由第一軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供，體重20～25g；豚鼠60只，由第一軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供，體重150～200g，雄性。小兒清肺化痰泡騰片(小兒清肺化痰泡騰片9g與小兒清肺化痰口服液10ml所含生藥量相當(dāng))，廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供；小兒清肺化痰口服液，北京長城制藥廠生產(chǎn)。
2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
2.1 對小鼠實(shí)驗(yàn)性咳嗽的保護(hù)實(shí)驗(yàn)小鼠60只分6組空白對照組、小兒清肺化痰泡騰片劑組(2.7g/kg、5.4g/kg)、小兒清肺化痰口服液組(3ml/kg、6ml/kg)、咳特靈組(0.7g/kg)。每日2次，連續(xù)ig給藥7d，末次給藥1小時后，按氨水引咳法實(shí)驗(yàn)，將小鼠置于玻璃罩內(nèi)，用25％氫氧化銨于超聲霧化器恒壓噴霧10s，立即將小鼠取出，以小鼠腹腔收縮、張口為咳嗽指標(biāo)，記錄咳嗽潛伏期及2min內(nèi)咳嗽次數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 小鼠實(shí)驗(yàn)性咳嗽保護(hù)實(shí)驗(yàn)(x±s)2min內(nèi)咳嗽次組別 劑量 咳嗽潛伏期(s)數(shù)空白對照組 - 10.5±8.1 17.2±5.4小兒清肺化痰口服液 3ml/kg 32.3±15.2* 10.5±7.4***組 6ml/kg 39.1±1 1.6** 8.3±7.8***小兒清肺化痰泡騰片 2.7g/kg55.5±26.9*** 6.7±8.6***組 5.4g/kg68.3±28.1*** 3.9±7.4***咳特靈組 0.7g/kg67.5±15.4*** 4.5±8.7***與空白對照組比較*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.0012.2 祛痰作用實(shí)驗(yàn)采用小鼠氣管內(nèi)酚紅排泌量法。小鼠60只分6組空白對照組、小兒清肺化痰泡騰片劑組(2.7g/kg、5.4g/kg)、小兒清肺化痰口服液組(3ml/kg、6ml/kg)、咳特靈組(0.7g/kg)。每日2次，連續(xù)ig給藥7d，末次給藥30min后，ip2％酚紅0.5ml，30min后處死，分離氣管，用5％NaHCO3沖洗，每次0.5ml抽洗3次，將收集的洗液離心后用722型光柵分光光度計測量酚紅OD值(λ＝546nm)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2 祛痰作用實(shí)驗(yàn)(x±s)組別劑量 酚紅OD值空白對照組 -0.106±0.0313ml/kg 0.203±0.033*小兒清肺化痰口服液組6ml/kg 0.205±0.052*2.7g/kg 0.255±0.037*小兒清肺化痰泡騰片組5.4g/kg 0.342±0.051**咳特靈組0.7g/kg 0.287±0.043**與空白對照組比較*P＜0.01 **P＜0.0012.3 平喘作用實(shí)驗(yàn)豚鼠按整體噴霧致喘法實(shí)驗(yàn)。用0.4％磷酸組織胺和2％氯化乙酰膽堿1∶1混合液，置豚鼠于4L玻璃罩內(nèi)，用超聲霧化器恒壓連續(xù)噴霧3s，挑選潛伏期在2min內(nèi)出現(xiàn)IV級哮喘反應(yīng)(即呼吸困難和抽搐跌倒)的合格動物48只，隨機(jī)分為6組?？瞻讓φ战M、小兒清肺化痰泡騰片劑組(2.7g/kg、5.4g/kg)、小兒清肺化痰口服液組(3ml/kg、6ml/kg)、氨茶堿組(0.15g/kg)。每日2次，連續(xù)ig給藥7d，末次給藥1h后按上法再噴霧致喘，記錄出現(xiàn)IV級反應(yīng)潛伏期。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3 平喘作用實(shí)驗(yàn)(x±s)組 別 劑量引喘潛伏期延長時間(s)空白對照組 - 2.5±8.13ml/kg 5.3±6.0小兒清肺化痰口服液組6ml/kg 10.1±7.6*2.7g/kg 8.6±6.2小兒清肺化痰泡騰片組5.4g/kg 14.3±5.1**氨茶堿組0.15g/kg35.5±13.4***與空白對照組比較*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.0012.4 急性毒性實(shí)驗(yàn)取小鼠30只，雌雄各半，隨機(jī)分2組，分別給予小兒清肺化痰泡騰片劑(54g/kg)、小兒清肺化痰口服液(60ml/kg)以最大灌胃容量1日內(nèi)ig給藥2次，觀察7d內(nèi)動物的毒性反應(yīng)，未見任何中毒癥狀及動物死亡。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一麻黃90g，前胡225g，黃芩225g，紫蘇子(炒)225g，石膏675g，苦杏仁(400W微波3min)225g，葶藶子279g，竹茹225g，加入10倍量水，再用500W微波處理10min。按上述過程處理3次后，合并水提取液，濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)70％，攪勻，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮、噴霧干燥、粉碎，得藥粉。將90g聚乙二醇6000熔融后，加入碳酸氫鈉180g，碳酸鈉20g，攪拌均勻，冷卻粉碎，過80目篩。將無水檸檬酸150g、甜蜜素、香橙香精過80目篩，與藥粉、聚乙二醇包裹物細(xì)粉混勻，制粒，干燥，壓制成片，片重約3g。
實(shí)施例二麻黃90g，前胡225g，黃芩225g，紫蘇子(炒)225g，石膏675g，苦杏仁(400W微波3min)225g，葶藶子279g，竹茹225g，加入8倍量水，再用400W微波處理20min。按上述過程處理2次后，合并水提取液，濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)75％，攪勻，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮、噴霧干燥、粉碎，得藥粉。將90g聚乙二醇6000熔融后，加入碳酸氫鈉200g，攪拌均勻，冷卻粉碎，過80目篩。將酒石酸170g、甜葉菊素、檸檬香精過80目篩，與藥粉、聚乙二醇包裹物細(xì)粉混勻，制粒，干燥，壓制成片，片重約3g。
權(quán)利要求
1.一種小兒清肺化痰泡騰片劑，其特征在于其原料藥的重量份為麻黃90份，前胡225份，黃芩225份，炒紫蘇子225份，石膏675份，微波炮制的苦杏仁225份，葶藶子279份，竹茹225份，采用微波萃取有效部位，并用聚乙二醇包裹二氧化碳源的技術(shù)制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小兒清肺化痰泡騰片，其特征在于該藥物中還含有泡騰劑和輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的小兒清肺化痰泡騰片，其特征在于所說的泡騰劑是有機(jī)酸和碳酸氫鈉和/或碳酸鈉的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的小兒清肺化痰泡騰片，其特征在于所說的泡騰劑用量為有機(jī)酸∶碳酸氫鈉和/或碳酸鈉為0.5～1∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種小兒清肺化痰泡騰片劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟a.先將上述份數(shù)的苦杏仁置于400W微波3min，再加入上述的重量份的原料藥，用8-10倍量水，在300～600W微波中處理10～20min，按上述過程處理2～3次后，合并水提取液，濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)60～80％，攪勻，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮、噴霧干燥、粉碎，得藥粉；b.將聚乙二醇6000熔融后，加入碳酸氫鈉和/或碳酸鈉，攪拌均勻，冷卻粉碎，過80目篩。另將有機(jī)酸過80目篩，與藥粉、聚乙二醇包裹物細(xì)粉混勻，制粒，干燥，壓制成片即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種小兒清肺化痰泡騰片劑，其特征在于它是由麻黃、前胡、黃芩等八味中藥提取的有效部位組成，同時公開了該制劑的制備方法。應(yīng)用本發(fā)明方法制得的小兒清肺化痰泡騰片崩解迅速、質(zhì)量穩(wěn)定、口感好，易被患兒接受。
文檔編號A61P11/00GK1546153SQ20031012005
公開日2004年11月17日 申請日期2003年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月4日
發(fā)明者張正生 申請人:張正生