專利名稱：含有5-［4-［2-(n-甲基-n-2-吡啶基)氨基)乙氧基］芐基］噻唑烷-2，4-二酮的組合物的制作方法
本申請是2002年11月5日提交的、發(fā)明名稱為“含有5-[4-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的組合物”的02149972.1號專利申請的分案申請。
上述分案申請是1998年6月2日提交的、發(fā)明名稱為“含有5-[4-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的組合物”的98805686.0號專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及組合物，尤其涉及藥用組合物、涉及此組合物在醫(yī)藥中的用途、涉及制備此組合物的方法并涉及該方法中使用的組合物。
歐洲專利申請公布號0,306,228涉及某些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。在EP 0,306,228中公開的一個具體的噻唑烷二酮為5-[4-[2-(N-甲基N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(此后稱為化合物(I))。國際專利申請公布號WO 94/05659中公開化合物(I)的某些鹽，包括其實施例1的馬來酸鹽。
目前我們驚訝地發(fā)現(xiàn)單一、特定日劑量的化合物(I)對血糖控制具有特別有益的作用，并因此對治療糖尿病(特別是II型糖尿病)以及與糖尿病相關(guān)的疾病特別有用。
我們也發(fā)現(xiàn)了制備含有化合物(I)的藥用組合物(特別是單位劑量的組合物)的新的、有利的方法。該新方法包括制備化合物(I)的預(yù)給藥(pre-administration)濃縮物，此后將該濃縮物以有效、經(jīng)濟的方式配制為所需單位劑量。該新方法對于制備化合物(I)的片劑特別有利。
因此，在第一個方面，本發(fā)明提供含有化合物(I)的藥用組合物(適合為單位劑型)，其特征在于該組合物含有2-12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)和任選的藥學(xué)上可接受的載體。
適合的藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)包括藥學(xué)上可接受的鹽形式和藥學(xué)上可接受的溶劑化物形式，并包括藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑化物形式。
適當(dāng)?shù)慕M合物含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
具體的組合物含有2-4mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
具體的組合物含有4-8mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
具體的組合物含有8-12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
一種組合物含有2mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
優(yōu)選的組合物含有4mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
優(yōu)選的組合物含有8mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
化合物(I)的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽形式包括在EP 0306228和WO 94/05659中描述的那些。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽為馬來酸鹽。
化合物(I)的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的溶劑化物形式包括在EP0306228和WO 94/05659中描述的那些，特別是水合物。
根據(jù)熟知的方法，例如在EP 0306228和WO 94/05659中公開的那些方法，可以制備化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。在此引入EP 0306228和WO 94/05659的公開內(nèi)容作參考。
化合物(I)可以以數(shù)種互變異構(gòu)體形式之一存在，術(shù)語“化合物(I)”包括所用這些單獨的互變異構(gòu)形式或它們的混合物。
化合物(I)含有手性碳原子，因此可以以多至兩種立體異構(gòu)體形式存在，術(shù)語化合物(I)包括這些單獨的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物的異構(gòu)體形式，包括外消旋物。
當(dāng)在此使用時，術(shù)語“與糖尿病相關(guān)的疾病”包括與前驅(qū)糖尿病相關(guān)的疾病、與糖尿病本身相關(guān)的疾病以及糖尿病并發(fā)癥。
當(dāng)在此使用時，術(shù)語“與前驅(qū)糖尿病相關(guān)的疾病”包括如胰島素抗性(包括遺傳性胰島素抗性)疾病、損害性葡萄糖耐受性和高胰島素血癥。
“與糖尿病本身相關(guān)的疾病”包括胰島素抗性高血糖，包括獲得性胰島素抗性和肥胖癥。與糖尿病本身相關(guān)的其它疾病包括高血壓；心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化癥；某些進食性疾病，特別是那些需要調(diào)節(jié)食欲和食物攝取的疾病，如與進食過少相關(guān)的疾病像神經(jīng)性厭食，以及與進食過多相關(guān)的疾病，如肥胖癥和厭食性食欲過盛(anorexia bulimia)。與糖尿病本身相關(guān)的其它疾病包括多囊卵巢綜合征以及類固醇誘導(dǎo)的胰島素抗性和妊娠糖尿病。
“糖尿病并發(fā)癥”包括腎病，特別是與II型糖尿病相關(guān)的腎病，包括糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化以及晚期腎病。
在此所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括人類和獸用兩種用途如術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括獸用上可接受的化合物。
在此所用術(shù)語藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的濃縮物指藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的比例量大于給藥組合物中存在的量。
為避免疑問，當(dāng)在此給出藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的標量(包括mg量和重量％量)時，所指的標量參照化合物(I)本身的量如2mg馬來酸鹽形式的化合物(I)為含有2mg化合物(I)的馬來酸鹽的量。
糖尿病最好為II型糖尿病。
在另一個方面，本發(fā)明提供制備含有2-12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括將2-12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)與藥學(xué)上可接受的載體混合，并且任選隨后將產(chǎn)生的組合物配制為可供給藥的形式。
如上所述，本發(fā)明也提供制備含有藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的藥用組合物的另外的方法，該方法特別適合制備單位劑型的化合物(I)。因此，本發(fā)明還提供制備藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括
(i)制備含有藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)和第一種藥學(xué)上可接受的載體的第一組合物；(ii)將所述第一組合物與第二種藥學(xué)上可接受的載體混合，得到所需的化合物(I)的組合物，并任選隨后將產(chǎn)生的組合物配制為可供給藥的形式。
優(yōu)選化合物(I)的藥用組合物的可供給藥形式為單位劑量的組合物。
除特別指明外，適合的單位劑量含有多至12mg，如1-12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
其它的單位劑量包括在此所提及的那些劑量。
上述后一種方法的一個關(guān)鍵組分為第一組合物。因此，本發(fā)明也提供在制備藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的單位劑量的方法中用作第一組合物的組合物。
本發(fā)明也提供含有藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)和任選的藥學(xué)上可接受的載體的組合物，其特征在于所述組合物為藥學(xué)上可接受的預(yù)給藥組合物。
適合的藥學(xué)上可接受的預(yù)給藥組合物為藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的濃縮物(優(yōu)選為粒狀濃縮物)。該粒狀濃縮物特別適合于被稀釋以得到給藥的組合物，優(yōu)選為片劑。
在另一個方面，本發(fā)明提供含有藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，其特征在于所述組合物為藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的濃縮物，適合于被稀釋以得到給藥的組合物。
在第一組合物中，預(yù)給藥組合物或稀釋組合物(此后為方便起見稱為“第一組合物”)適合含有多至50％(重量)的藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)，如2-50％(重量)。
優(yōu)選第一組合物含有5-20％(重量)的藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)，特別是5％、10％或15％(重量)如10％(重量)的藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
本發(fā)明的方法可以提供任何可方便給藥形式的化合物(I)的藥用組合物，包括經(jīng)口或胃腸外給藥形式。它們特別適合制備為經(jīng)口給藥形式，特別是藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的片劑。
第一種藥學(xué)上可接受的載體可包括任何常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體，包含常規(guī)的藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括在下列參考書中公開的那些。然而，由于第一種藥學(xué)上可接受的載體在可供給藥的形式中不是必不可少，所以它不必含有只與給藥有關(guān)的賦形劑。例如第一種藥學(xué)上可接受的載體不必含有潤滑劑。
第二種藥學(xué)上可接受的載體包括任何常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體，包含常規(guī)藥學(xué)上可接受的賦形劑(包括崩解劑、稀釋劑和潤滑劑)，包括下列參考書中提及的那些。
一種具體的第一組合物含有藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)、崩解劑、粘合劑和稀釋劑。
適當(dāng)?shù)谋澜鈩榱u乙酸淀粉鈉。
適當(dāng)?shù)恼澈蟿榧谆w維素粘合劑，如羥丙基甲基纖維素2910。
適當(dāng)?shù)南♂寗┌ɡw維素，如微晶纖維素和乳糖一水合物。
適當(dāng)?shù)臐櫥瑒橛仓徭V。
我們發(fā)現(xiàn)特別有利的第一組合物含有藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)、羥乙酸淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素2910、微晶纖維素和乳糖一水合物，特別是為粒狀時。我們發(fā)現(xiàn)該粒狀形式特別穩(wěn)定。
當(dāng)?shù)谝唤M合物含有約10％(重量)的藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)時，該組合物容易被稀釋，得到含有2-12mg、特別是2-8mg、2-4mg、4-8mg和8-12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的單位劑量組合物。
使用任何適合于所述第一組合物性質(zhì)的常規(guī)方法可適當(dāng)?shù)剡M行所述第一組合物的制備，如濕法制粒得到粒狀的第一組合物。
將本發(fā)明的組合物配制為可供給藥形式的方法包括在此引用的參考書中公開的常規(guī)制劑方法，包括壓片法。
優(yōu)選本發(fā)明可供給藥的組合物適合經(jīng)口給藥。然而，它們也適合于其它給藥途徑，如胃腸外、舌下或透皮給藥。
可供給藥的組合物可以為片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、可復(fù)制粉劑或液體制劑如口服或無菌胃腸外溶液或懸浮液。
為獲得給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明的組合物為單位劑型。
口服給藥的單位劑型可以為片劑和膠囊劑，它們可以含有常規(guī)賦形劑如粘合劑像糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑如硬脂酸鎂；崩解劑如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙酸淀粉鈉或微晶纖維素或藥學(xué)上可接受的潤濕劑如十二烷基硫酸鈉。
除特別指明外，優(yōu)選本發(fā)明的組合物為作為相應(yīng)日劑量的適當(dāng)量的單位劑型，適當(dāng)?shù)膯挝粍┝亢?、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
可以通過常規(guī)方法混合、填充或壓片制備固體組合物(如口服組合物)。如果需要，可以重復(fù)混合操作步驟以將所述活性組分分散于使用大量填充劑的組合物中。此類操作步驟是本領(lǐng)域常規(guī)的?？梢愿鶕?jù)正常制藥實踐中熟知的方法對片劑進行包衣，特別是用膜包衣物水溶液進行包衣。
液體組合物(如口服液體組合物)可以制備為乳液、糖漿劑或酏劑形式，或者將它們制備為干燥產(chǎn)物形式，在使用前用水或其它適當(dāng)?shù)娜苊綇?fù)制。此類液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑像山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化可食用脂肪；乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水溶性溶媒(可以包括食用油)如杏仁油、分餾椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；并且如果需要可以含有常規(guī)的矯味劑或著色劑。
胃腸外組合物(包括胃腸外給藥組合物如單位劑量組合物)可以含有所述活性化合物和無菌溶媒，根據(jù)使用的濃度，所述活性化合物可以懸浮于或溶解于該溶媒中。制備胃腸外給藥的溶液時，可以將本發(fā)明的組合物溶于注射用水中，過濾除菌，然后灌裝于適當(dāng)?shù)墓苤破炕虬碴持胁⒚芊?。最好將輔助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解于所述溶媒中。為增加穩(wěn)定性，可以將該組合物灌裝于管制瓶中后冷凍并真空去除水分。以基本相同的方法可以制備胃腸外懸浮液，但是所述活性化合物是懸浮于溶媒中而不是溶解于溶媒中，并且除菌不能通過過濾進行。可以將所述化合物通過暴露于環(huán)氧乙烷中滅菌，然后將其懸浮于無菌溶媒中。最好該組合物中含有表面活性劑或潤濕劑以有助于該化合物的均勻分布。
除特別指明外，根據(jù)給藥的方法不同，本發(fā)明的組合物可以含有0.1％至99％(重量)、優(yōu)選10％至60％(重量)的活性物質(zhì)。
如果需要，所述組合物可以為帶有使用說明的包裝形式。
根據(jù)常規(guī)方法，如在標準參考書像英國和美國藥典、Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(倫敦，The Pharmaceutical Press)和Harry’sCosmeticology(Leonard Hill Books)中描述的那些方法，制備和配制本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明也提供作為活性治療劑的含有2-12mg化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
具體地講，本發(fā)明提供用于治療糖尿病(特別是II型糖尿病)以及與糖尿病相關(guān)的疾病的含有2-12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的藥用組合物。
本發(fā)明的組合物可以每日給藥1-6次，但最優(yōu)選每日1或2次。
因此，另一方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物(如人)糖尿病(特別是II型糖尿病)以及與糖尿病相關(guān)的疾病的方法，該方法包括每日給予需要的哺乳動物2-12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
具體地講，該方法包括給予2-4、4-8或8-12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
具體的劑量為2mg/日、4mg/日(包括每日2次，每次2mg)和8mg/日(包括每日2次，每次4mg)。
具體地講，該方法包括給予2-4mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
具體地講，該方法包括給予4-8mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
具體地講，該方法包括給予8-12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
優(yōu)選，該方法包括給予2mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
優(yōu)選，該方法包括給予4mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
優(yōu)選，該方法包括給予8mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)。
范圍2-4mg包括2.1-4、2.2-4、2.3-4、2.4-4、2.5-4、2.6-4、2.7-4、2.8-4、2.9-4或3-4mg。
范圍4-8mg包括4.1-8、4.2-8、4.3-8、4.4-8、4.5-8、4.6-8、4.7-8、4.8-8、4.9-8、5-8、6-8或7-8mg。
范圍8-12mg包括8.1-12、8.2-12、8.3-12、8.4-12、8.5-12、8.6-12、8.7-12、8.8-12、8.9-12、9-12、10-12或11-12mg。
當(dāng)以上述劑量范圍使用本發(fā)明的組合物或方法時，無不良毒性作用。
下列實施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1濃縮制劑將約三分之二的乳糖一水合物通過適當(dāng)?shù)暮Y子并與研磨的化合物(I)的馬來酸鹽混合。使羥乙酸淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和其余的乳糖通過適當(dāng)?shù)暮Y子，并加至上述混合物中。然后繼續(xù)混合。隨后用純凈水將產(chǎn)生的混合物制成濕顆粒。然后對該濕顆粒進行過篩、在流化床干燥器中干燥，使干燥的顆粒通過另一種篩，最后勻化。
粒狀濃縮物的組成％組分 用量(％)研磨的化合物(I)馬來酸鹽 13.25(純馬來酸鹽)羥乙酸淀粉鈉 5.00羥丙基甲基纖維素2910 5.00微晶纖維素20.0乳糖一水合物，通用級 至100純水 **在加工中去除實施例2將所述濃縮物配制為片劑將得自實施例1的顆粒置于轉(zhuǎn)動混合器中。將約三分之二的乳糖過篩并加至混合器中。將微晶纖維素、羥乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂和其余的乳糖過篩，并加至混合器中，將該混合物混合在一起。然后將產(chǎn)生的混合物在旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓制成目標片劑，對于含1、2和4mg活性組分的片劑片重為150mg，對于含8mg活性組分的片劑片重300mg。
然后將所述片芯轉(zhuǎn)移至片劑包衣機中，用熱空氣(約65℃)預(yù)熱，并進行膜包衣至片重增加2.0％至3.5％。
用量(每片mg數(shù))片劑強度 1.0mg2.0mg4.0mg8.0mg活性組分化合物(I)馬來酸鹽濃縮物顆粒10.0020.0040.0080.00其它組分羥乙酸淀粉鈉 6.96 6.46 5.46 10.92微晶纖維素 27.8525.8521.8543.70乳糖一水合物 104.44 96.9481.94163.88硬脂酸鎂 0.75 0.75 0.75 1.50片芯總重 150.0150.0150.0300.0
膜包衣物水溶液 4.5 4.5 4.5 9.0膜包衣片總重 154.5154.5154.5309.0
權(quán)利要求
1.含有5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))的藥用組合物，其特征在于該組合物含有1mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)和任選的藥學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的組合物，它含有化合物(I)的馬來酸鹽。
3.制備含有1mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括將1mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)與藥學(xué)上可接受的載體混合。
4.權(quán)利要求3的方法，其中制備的組合物為單位劑型。
5.權(quán)利要求3的方法，其中制備的組合物為片劑。
6.一種含有5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))的藥用組合物在制備用于治療糖尿病及與糖尿病相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述組合物的特征在于含有1mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)和任選的其藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述組合物含有化合物(I)的馬來酸鹽。
8.一種包含2-8mg5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))的組合物，其特征在于，該組合物包含1mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)的單位劑型。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中該組合物包含化合物(I)的馬來酸鹽。
10.權(quán)利要求8的組合物，其中的單位劑型為片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有化合物(I)的藥用組合物，其特征在于該組合物含有1－12mg藥學(xué)上可接受形式的化合物(I)和任選的藥學(xué)上可接受的載體，涉及此組合物在醫(yī)藥中的用途、制備此組合物的方法和該方法中使用的中間體組合物。
文檔編號A61K47/36GK1526391SQ200310119909
公開日2004年9月8日 申請日期1998年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月5日
發(fā)明者J·帕特爾, H·洛斯, R·普里斯, J·R·格拉尼特, P·N·雷, J 帕特爾, 格拉尼特, 鎪, 雷 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司, 史密絲克萊恩比徹姆公司